1、遗传学课件第七章 多基因遗传与常见复杂疾病23本章重点提示本章重点提示 概念：概念：多基因遗传、多基因病、易感性、易患性、阈值、多基因遗传、多基因病、易感性、易患性、阈值、遗传度遗传度 质量性状与数量性状的特点质量性状与数量性状的特点 多基因遗传的规律及特点多基因遗传的规律及特点 常见的多基因病有哪些常见的多基因病有哪些 多基因遗传病的特点多基因遗传病的特点 多基因遗传病再发风险的预测多基因遗传病再发风险的预测4 多基因遗传多基因遗传(polygenic inheritance)人类许多遗传性状或疾病不是由一对主基因，而是由人类许多遗传性状或疾病不是由一对主基因，而是由多对基因协同决定，这些基
2、因对表型的影响小，故称多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称微效基微效基因因(minor gene)，多对微效基因累加起来可以形成明显的表，多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为型效应，称为加性效应加性效应，这些基因称为，这些基因称为加性基因加性基因(additive gene)。多基因遗传除受微效基因作用外，还受环境因素的影响，多基因遗传除受微效基因作用外，还受环境因素的影响，因 此，这 种 遗 传 方 式 又 称因 此，这 种 遗 传 方 式 又 称 多 基 因 遗 传多 基 因 遗 传 或或 多 因 子 遗 传多 因 子 遗 传(multifactorial inher
3、itance)。5第一节第一节 多基因遗传的特点多基因遗传的特点 一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状1 1、质量性状、质量性状n 质量性状质量性状:属于属于单基因性状单基因性状，受控于一对主基因，相对性，受控于一对主基因，相对性状之间的变异是不连续的，差异显著。状之间的变异是不连续的，差异显著。n 变异的个体可明显区分为变异的个体可明显区分为2 23 3个群个群，这种变异在群体呈，这种变异在群体呈不不连续分布连续分布（图）。（图）。n 例如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲例如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲等。等。6质量性状变异分布图质量性状变异分布图完全
4、显性完全显性不完全显性不完全显性 单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。72 2、数量性状、数量性状n 数量性状：属于数量性状：属于多基因性状多基因性状，受控于两对或两对以上等位，受控于两对或两对以上等位基因，相对性状之间变异是连续的，差异不显著。基因，相对性状之间变异是连续的，差异不显著。n 性状的变异性状的变异是连续的是连续的,以以正态分布曲线正态分布曲线表示，人的身高、表示，人的身高、体重、肤色、血压和智力都是多基因性状。体重、肤色、血压和智力都是多基因性状。n 例如：人身高由矮到高是逐渐过渡，很矮和很高的两种极例如：人身高由矮到高是逐渐
5、过渡，很矮和很高的两种极端的人只是极少数，大多数人身高接近平均值，这种变异端的人只是极少数，大多数人身高接近平均值，这种变异的曲线的曲线呈正态分布呈正态分布（图）。（图）。8假设假设两个等位基因两个等位基因（Aa和和Bb）频率相等（群体处于）频率相等（群体处于HW平平衡），其中，衡），其中，A和和B可使收缩压在可使收缩压在100mmHg的基础上增加的基础上增加10mmHg，a和和b对血压无影响（图）。对血压无影响（图）。基因型频率分布基因型频率分布 收缩压性状分布收缩压性状分布9决定性状的基因座越多或等位基因越多，那么该性状的分布决定性状的基因座越多或等位基因越多，那么该性状的分布曲线越平滑（
6、接近正态分布）。曲线越平滑（接近正态分布）。10二、多基因遗传规律二、多基因遗传规律1、多基因遗传规律多基因遗传规律n 多基因遗传的数量性状变异既受多基因遗传的数量性状变异既受多个基因多个基因控制，又受控制，又受环境因素环境因素的影响。的影响。n 每对等位基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是每对等位基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是共显性共显性。n 其遗传规律其遗传规律不同于孟德尔遗传方式不同于孟德尔遗传方式（AD、AR或或X连连锁）。锁）。112 2、多基因遗传特点、多基因遗传特点n 两个极端变异（纯合子）的个体杂交后，子两个极端变异（纯合子）的个体杂交后，子1 1代大部分为代大部分为
7、中间型中间型，在环境的影响下，具有一定变异范围。，在环境的影响下，具有一定变异范围。n 两个中间型子两个中间型子1 1代杂交后，子代杂交后，子2 2代大部分为中间型，但其代大部分为中间型，但其变异范围要比子变异范围要比子1 1代广泛代广泛，也可出现极端变异的个体（纯，也可出现极端变异的个体（纯合子）；除环境因素影响外，基因的分离和自由组合对合子）；除环境因素影响外，基因的分离和自由组合对变异也有作用。变异也有作用。n 在随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体在随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体接近中间型，极端个体很少，环境与遗传因素都起作用。接近中间型，极端个体很少，环境与
8、遗传因素都起作用。12例如：人体身高例如：人体身高 基因型（极高）基因型（极高）基因型（极矮）基因型（极矮）P:AABB X aabbF1:中间型中间型 AaBb X AaBbF2:AABB AaBB AaBb aaBb aabb 高高 矮矮13第二节第二节 多基因遗传病的易患性与阈值模型多基因遗传病的易患性与阈值模型 一些一些常见的先天畸形和常见的先天畸形和病因复杂的疾病，其发病都病因复杂的疾病，其发病都具有一定的遗传基础，并常表现出具有一定的遗传基础，并常表现出家族倾向家族倾向，但不符合，但不符合单基因遗传方式，即患者同胞的发病率单基因遗传方式，即患者同胞的发病率不遵循不遵循1/21/2或
9、或1/41/4的规律，大约在的规律，大约在1%-10%，表明这些疾病具有多基因遗，表明这些疾病具有多基因遗传基础，故称为多基因病传基础，故称为多基因病（polygenic disease），），因为它因为它们的遗传基础很复杂，属于们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病复杂遗传病（complex genetic disease）。14常见的多基因遗传病常见的多基因遗传病n 原发性高血压原发性高血压n 糖尿病糖尿病n 冠状动脉病冠状动脉病 n 精神分裂症精神分裂症n 哮喘哮喘n 某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）15一、常见病和先天畸形的遗传因素一、常见病和先天畸
10、形的遗传因素1 1、家系研究、家系研究n 患者亲属发病率明显增高，表现为患者亲属发病率明显增高，表现为“家族倾向家族倾向”，且与亲属级别成正比。且与亲属级别成正比。n 患者同胞、双亲、子女具有患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险相同发病风险。n 随亲属级别降低，发病风险迅速降低。随亲属级别降低，发病风险迅速降低。16唇裂唇裂腭裂患者腭裂患者17唇裂（唇裂（腭裂）发病率的家系研究腭裂）发病率的家系研究亲属亲属受累亲属百分数受累亲属百分数同群体相比亲属的发病率同群体相比亲属的发病率一级一级 4.1 40二级二级0.78三级三级0.33唇裂（唇裂（腭裂）群体发病率约为腭裂）群体发病率约为0.0010
11、.001182、双生子研究、双生子研究n 若疾病若疾病完全遗传完全遗传，则单卵双生子的性状应该，则单卵双生子的性状应该100%一致，一致，异卵双生子的性状异卵双生子的性状50%一致。一致。n 若疾病若疾病完全不遗传完全不遗传，则单卵双生子和异卵双生子的性状一，则单卵双生子和异卵双生子的性状一致程度大约相同，明显致程度大约相同，明显 100%。n 若疾病是若疾病是多基因多基因的并有明显的遗传因素时，则单卵双生子的并有明显的遗传因素时，则单卵双生子性状的一致程度性状的一致程度 群体患病率。群体患病率。n 随着亲属级别降低，亲属再发风险迅速降低。随着亲属级别降低，亲属再发风险迅速降低。畸畸 形形群体
12、发病率群体发病率同一般群体相比亲属发病率的增加倍数同一般群体相比亲属发病率的增加倍数同卵双生子同卵双生子一级亲属一级亲属二级亲属二级亲属 三级亲属三级亲属唇裂唇裂腭裂腭裂0.0014004073畸形足畸形足0.0013002552神经管缺陷神经管缺陷0.00282先天性髋脱位先天性髋脱位0.0022002532先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.005801051.5343 3、患病风险随受累亲属数目的增加而增高、患病风险随受累亲属数目的增加而增高n 患儿数越多患儿数越多双亲携带致病基因越多。双亲携带致病基因越多。n 易患性分布曲线右移。易患性分布曲线右移。n 例如：一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次
13、生育的再发风险例如：一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为为4%，若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有，若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性接近较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性接近阈值，这就是基因效应所致，再次生育的再发风险将增加阈值，这就是基因效应所致，再次生育的再发风险将增加2-3倍，即近于倍，即近于10%。354 4、多基因病患者的病情越重，其亲属患病风险越高、多基因病患者的病情越重，其亲属患病风险越高n 患病同胞病情越重患病同胞病情越重潜在遗传易患性越大。潜在遗传易患性越大。n 位于易患性分布曲线偏右侧。位
14、于易患性分布曲线偏右侧。n 例如：患者为单侧唇裂不伴有腭裂，其同胞的发病风险约例如：患者为单侧唇裂不伴有腭裂，其同胞的发病风险约为为2.46%；若患者为单侧唇裂伴有腭裂，其同胞的发病风；若患者为单侧唇裂伴有腭裂，其同胞的发病风险约为险约为4.0%；若患者为双侧唇裂伴有腭裂，其同胞的发；若患者为双侧唇裂伴有腭裂，其同胞的发病风险约为病风险约为5.6%。365 5、某种疾病随着群体发病率的降低，患者亲属、某种疾病随着群体发病率的降低，患者亲属的患病风险增加的患病风险增加n 当某种疾病在一般群体中的患病率越低，则遗传阈值当某种疾病在一般群体中的患病率越低，则遗传阈值越高，导致群体和患者的平均易患性差
15、异增加，因此，越高，导致群体和患者的平均易患性差异增加，因此，患者亲属与一般群体的平均易患性差异较大。患者亲属与一般群体的平均易患性差异较大。376 6、某种多基因病的发病率有性别差异时，发病率、某种多基因病的发病率有性别差异时，发病率低的性别，其后代发病的风险相对较高低的性别，其后代发病的风险相对较高n 例如：先天性幽门狭窄，男性发病率是女性的例如：先天性幽门狭窄，男性发病率是女性的5 5倍（男倍（男0.5%，女，女0.1%）。）。如为男性患者，儿子发病风险为如为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险为，女儿发病风险为1.4%；相反，如为女性患者，儿子的发病风险为相反，如为女性患者，
16、儿子的发病风险为20%，女儿的发，女儿的发病风险为病风险为7%（图）（图）。38先证者及其亲属幽门狭窄患病率的性别差异先证者及其亲属幽门狭窄患病率的性别差异39二、复杂疾病的二、复杂疾病的研究方法：研究方法：n相对风险相对风险 (Relative Risk)家庭聚集倾向程度；家庭聚集倾向程度；n双生子法双生子法 (Twin method)MZ&DZ；n领养研究领养研究 (Adoption study)区分区分 遗传因素遗传因素 家庭环境家庭环境n连锁分析连锁分析 (Linkage analysis)利用家系，定位与遗利用家系，定位与遗传标记邻近的致病基因；传标记邻近的致病基因；n相关研究相关研究 (Association study)利用候选基因，寻找利用候选基因，寻找人群中与疾病发生相关的特定等位基因。人群中与疾病发生相关的特定等位基因。
