1、质子泵抑制剂质子泵抑制剂（PPIPPI）PPI胃酸分泌的生理壁细胞的模型质子泵的循环再生过程质子泵的模型胃壁细胞上的质子泵类型质子泵（H+-K+-ATP酶）结构酶）结构PPI的药理及药效机制PPI的时代PPIPPI发展史发展史质子泵抑制剂质子泵模型PPI作用机理不同PPI对质子泵作用位点的比较与与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点是抑制质子泵的不可逆位点可逆可逆不可逆不可逆PPI的作用模式图PPI为何对胞浆内的“静止泵”无作用pH 7pH 1HCl壁细胞壁细胞PPIPPIpH7.4次
2、磺酰胺次磺酰胺（活化）（活化）小小管管泡泡系系分分泌泌膜膜PPI的作用过程的作用过程酸积聚和酸活化酸积聚和酸活化Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.不同PPI间的pKaSachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.PPI作用消
3、退的三种机制作用消退的三种机制半寿期54hCys 822难以解离 3天达最大效应PPI作用的靶位药效的产生口服制剂的胃不溶性是关键口服制剂的胃不溶性是关键代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异常见PPI药动学参数各种PPI在最大抑酸强度最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间维持时间有差异从药理学角度影响PPI临床疗效的决定因素抑
4、酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间抑酸持续时间不同治疗目的，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同 小时小时胃内胃内 pH 4持续时间持续时间2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率周后患者的治愈率%Bell NJ,et al.Gut 1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃内反流性食管炎愈合和胃内pH 4持续时间的关系持续时间的关系常用PPIs的临床评价临床选择PPICYP2C19遗传多态性的影响质子泵抑制剂(PPI)的代谢CYP3A4CYP2C19PPI无活性代谢物不同不同PPI代谢对代谢
5、对CYP2C19CYP2C19的依赖程度的依赖程度埃索美拉唑代谢的立体构象选择性(Stereoselective)代谢物砜5-羟基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP 2%埃索美拉唑细胞色素P450细胞色素P450bel,et al.2000.=14.6CL*int tot=42.5CL*int tot*(ml/min)/mg protein5种PPI对CYP2C19的Ki（M）数值a通常认为Ki越小，表示对该同工酶抑制效力越强。CYP2C19CYP2C19酶活性的基因量效关系酶活性的基因量效关系CYP2C19酶活性受一对等位基因调控突变纯合子突变纯
6、合子(mut/mut)杂合子杂合子(wt/mut)野生型纯合子野生型纯合子(wt/wt)4时时间间%OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wk相差相差25%P=0.01Hatlebak K,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.给药频度的影响给药频度的影响药效学角度药效学角度分次用药增加了分次用药增加了PPI“PPI“捕获捕获”活性质子泵的机率活性质子泵的机率影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间抑酸持续时间提示不同治疗目的，对胃内最适pH值所
7、需的维持时间也不同 2014中国GERD共识意见急性非静脉曲张性上消化道出血酸酸夜间突破（夜间突破（NAB）的临床意义和治疗措施夜间酸突破(NAB)的概念与胃食管反流病的关系和临床意义与胃食管反流病的关系和临床意义与胃食管反流病的关系和临床意义NAB与胃十二指肠酸相关性疾病的关系NAB的可能发生机制NAB的治疗措施调整传统的PPI给药剂量和给药方式PPI联合H2RA PPI H2RA作用方式作用方式决定因素决定因素效应依赖于效应依赖于壁细胞模式图H2RA产生快速耐受性的机理G细胞胃泌素ECL细胞合成与释放组胺 壁细胞H+H2受体迷走神经Ach胃酸分泌抑制胃酸分泌抑制H+高胃泌素血症质子泵 剂量越大耐受性产生越快如何才能更好得控制夜间酸突破？一、研发更好的一、研发更好的PPI二、研发比二、研发比PPI更好的药物更好的药物选择半衰期更长的PPI钾竞争性酸阻滞剂PPI应用的风险PPI应用的适应证PPI应用安全性药物本身不良反应PPI与噻吩吡啶类药物他汀类药物他汀类药物机体感染风险PPI与骨折PPI与低镁血症PPI与其他药物相互作用PPI与其他药物相互作用合理使用PPI小结PPI的作用模式图谢谢 谢谢！
