1、2 )导学导学 1.1.熟悉药物熟悉药物跨膜转运的方式跨膜转运的方式；影响简单扩散影响简单扩散的因素的因素 2.2.掌握药物掌握药物吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素及其影响因素。3.3.熟悉一些药药动学的概念和参数熟悉一些药药动学的概念和参数（时效曲线、房室模型、生物利用度、表观分时效曲线、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、一级和零级动力学布容积、清除率、一级和零级动力学。4.4.掌握药物的掌握药物的血浆半衰期及坪值的含义与血浆半衰期及坪值的含义与意义意义。4 第二章 5 生物膜与药物转运方式生物膜与药物转运方式被动转运被动转运6 （1)1)简单扩散简
2、单扩散(脂溶扩散脂溶扩散)：(Simple diffusionSimple diffusion 、lipid diffusinlipid diffusin)被动转运被动转运 药物的脂溶性药物的脂溶性（油水分配系数）（油水分配系数）分配系数愈大，药物在脂质膜中溶入越多，扩分配系数愈大，药物在脂质膜中溶入越多，扩散就越快。散就越快。每一药物都有自己固有的油水分配系数，是每一药物都有自己固有的油水分配系数，是药物的基本理化性质。药物的基本理化性质。但是因为药物必须首先溶于体液才能抵达细胞但是因为药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低同样不利于药物通过细胞膜，膜，故水溶性太低同样不利于药物通
3、过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜。水溶性才能迅速通过脂质膜。影响简单扩散转运速度的主要因素影响简单扩散转运速度的主要因素：膜面积：膜面积：面积越大扩散越快。面积越大扩散越快。浓度差：浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快；到膜两侧浓度相同时，扩扩散速度越快；到膜两侧浓度相同时，扩散停止。散停止。药物在体液中的药物在体液中的解离度解离度：药物的解离度对简单扩散影响很大。药物的解离度对简单扩散影响很大。大多数药物都是弱酸性或弱碱性的，在溶大多数药物都是弱酸性或弱碱性的，在溶液
4、中，都以非离子型和离子型两种形式存液中，都以非离子型和离子型两种形式存在。在。10 通常只有非离子型的部分才能以脂溶扩散方式通常只有非离子型的部分才能以脂溶扩散方式通过脂质膜。通过脂质膜。反之，离子型部分一般较难通过脂质膜，称反之，离子型部分一般较难通过脂质膜，称离子障离子障。药物的药物的pKapKa及所在及所在机体环境机体环境的的PHPH值是影响值是影响药物解离度的关键因素药物解离度的关键因素 pKapKa为药物解离常数（为药物解离常数（kaka）的负对数，其）的负对数，其意义是药物一半解离或一半非解离时，所在意义是药物一半解离或一半非解离时，所在溶液的溶液的pHpH值。值。每个药物本身的每
5、个药物本身的pKapKa值是一个值是一个固定不变的常数。固定不变的常数。12 =H+A HA =pH-log A HA A HA 10pH-pKa=酸性药 碱性药pKa-pH体液体液pHpH与药物的与药物的pKapKa、解离度、跨膜转运速率之间关、解离度、跨膜转运速率之间关系（系（以阿司匹林为例，以阿司匹林为例，pKa=3pKa=3）溶液溶液PHPH值值 pH-pKapH-pKa 解离：非解离解离：非解离 解离度（解离度（%）跨膜速率跨膜速率 1 -2 1：100 1 快 2 -1 1：10 约9.09 3 0 13 0 1：1 501 50 4 1 10：1 90.9 5 2 100：1 9
6、9 6 3 1000：1 99.9 慢当体液pH=3 时，水杨酸解离度则为50，那么，在这种特定条件下的体液pH值即为水杨酸的pKa。由表可见，水杨酸随着溶液pH的不断升高，解离度不断提高，而跨膜速率也逐渐减慢；而弱碱性药物则相反，但普遍规律仍相同。药物药物 环境环境 解离解离 透过膜透过膜酸酸 酸酸 少少 易易 碱碱 多多 难难碱碱 碱碱 少少 易易 酸酸 多多 难难 当膜两侧的当膜两侧的pHpH不等时不等时 简单扩散的规律简单扩散的规律当扩散达动态平衡后当扩散达动态平衡后西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140机机体体方方面面药药物物方方面面1
7、6 过量服用安眠药（酸性药）中毒，有过量服用安眠药（酸性药）中毒，有何办法加速其从血脑屏障脑一侧转入血液何办法加速其从血脑屏障脑一侧转入血液中，以及加速其从尿内的排出？中，以及加速其从尿内的排出？17 （2 2）膜孔转运膜孔转运（Filtration Filtration 滤过滤过）：水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过细胞膜的膜孔（亲水通道）的方式。响，通过细胞膜的膜孔（亲水通道）的方式。仅有水、尿素等小分子水溶性物质仅有水、尿素等小分子水溶性物质(分子量分子量100)100)能通过膜孔，能通过膜孔，一般药物分子量一般药物分子量100100，不
8、能，不能通过。通过。所以口服药物一般都不是经滤过吸收。所以口服药物一般都不是经滤过吸收。19 .肌肉间隙肌肉间隙中的毛细血管管壁的内皮细胞联中的毛细血管管壁的内皮细胞联接疏松，其间孔直径较大接疏松，其间孔直径较大（达（达400nm400nm以上）以上）：肌注药物大肌注药物大多均可经滤过进入血管中，所以吸收迅速、完全。多均可经滤过进入血管中，所以吸收迅速、完全。.肾小球中的基底膜内皮细胞肾小球中的基底膜内皮细胞孔道也较大孔道也较大（达达400nm以上以上）：所以所以除与血桨蛋白结合的药物外，游离状态除与血桨蛋白结合的药物外，游离状态的药物均能被滤过，进入肾小管内。的药物均能被滤过，进入肾小管内。
9、（3）主动转运）主动转运（active transport）指药物不依赖浓度差的跨膜转运，可指药物不依赖浓度差的跨膜转运，可以逆浓度差转运，又称为逆流转运或以逆浓度差转运，又称为逆流转运或上山转运（上山转运（up hill）。）。特点：特点：需要特异性载体需要特异性载体 逆差转运，消耗能量逆差转运，消耗能量 有饱和现象有饱和现象 有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象 不常见不常见 （4 4）易化扩散）易化扩散（facilitated diffusionfacilitated diffusion）许多细胞膜上有跨膜蛋白许多细胞膜上有跨膜蛋白 trans-membrane proteintrans-m
10、embrane protein,控制内源性生理物质进出细胞。控制内源性生理物质进出细胞。糖，递质，离子糖，递质，离子跨膜蛋白在细胞膜一侧与药物结合，发生构型跨膜蛋白在细胞膜一侧与药物结合，发生构型变化，穿过细胞膜，在另一侧，将药物释放。变化，穿过细胞膜，在另一侧，将药物释放。特点：选择性，特点：选择性，竞争性竞争性胞吐胞吐（exocytosisexocytosis）-大分子物质通大分子物质通过胞裂从细胞内转运到细胞外过胞裂从细胞内转运到细胞外（5 5）胞饮）胞饮（pinocytosispinocytosis）-通过膜的通过膜的内陷形成小泡使大分子物质进入细胞内陷形成小泡使大分子物质进入细胞.其
11、吸收快慢依次为：其吸收快慢依次为：腹腔注射吸入舌下腹腔注射吸入舌下肌肉注射皮下注射口服直肠皮肌肉注射皮下注射口服直肠皮肤。肤。25 胃肠道各部位的吸收面大小：胃肠道各部位的吸收面大小：26 l l停留时间长，经绒毛吸收面积大，停留时间长，经绒毛吸收面积大，。l毛细血管壁孔道大，血流丰富。毛细血管壁孔道大，血流丰富。lpH5pH58 8，对所有药物均有最佳的吸收部位，对所有药物均有最佳的吸收部位。29 代谢代谢 肠壁肠壁 门静脉门静脉 体循环体循环30 33 34 36 脂溶扩散方式脂溶扩散方式37 概念：概念：38 39（一）（一）血浆蛋白结合血浆蛋白结合：大多数药物进入血循环后，可与血浆蛋白
12、大多数药物进入血循环后，可与血浆蛋白不同程发生结合不同程发生结合D P DPdrug1.1.只有游离型药物才能透出血管，发挥药理作用；结只有游离型药物才能透出血管，发挥药理作用；结合型药物合型药物暂时失去药理活性暂时失去药理活性，成为一，成为一暂时贮存暂时贮存 。2.2.结合是结合是可逆性，可逆性，两者始终处于一种两者始终处于一种动态平衡动态平衡的状态的状态（游离型降低时，结合型药又可解离，直到全部出血（游离型降低时，结合型药又可解离，直到全部出血管管)。3.3.具有具有差异性、饱和性、竞争性差异性、饱和性、竞争性。结合率高结合率高-消除较慢消除较慢-作用时间长作用时间长 4.4.血浆蛋白总量
13、和结合能力有限血浆蛋白总量和结合能力有限：饱和性：饱和性：竞争性：竞争性：当同时使用两种或两种以上的药当同时使用两种或两种以上的药物时，可相互竞争结合。物时，可相互竞争结合。如抗凝药双香豆素如抗凝药双香豆素(结合率为结合率为9999)与保泰松与保泰松(结合率为结合率为9898)同时使用时，将导致抗凝过度，同时使用时，将导致抗凝过度，发生出血倾向发生出血倾向。药物也可和内源性代谢物竞争药物也可和内源性代谢物竞争：如磺胺类药物置换胆红素与血浆蛋白结合，如磺胺类药物置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能会导致核黄疸症的发生。在新生儿可能会导致核黄疸症的发生。血管壁血管壁、神经胶质细胞、脉络膜丛形成的
14、神经胶质细胞、脉络膜丛形成的血浆血浆-脑细胞外液、脑脊液脑细胞外液、脑脊液间的屏障。间的屏障。它们对大多数药物的通过它们对大多数药物的通过具有真正具有真正重要屏障作用。重要屏障作用。42 由毛细血管壁和由毛细血管壁和N N胶质胶质细胞构成，间隙很小，细胞构成，间隙很小，一般药物很难通过膜孔一般药物很难通过膜孔转运转运43 义血脑屏障血脑屏障 特点特点 大多数药物都很难通过。大多数药物都很难通过。中枢作用好的药物，脂溶度一般较高。中枢作用好的药物，脂溶度一般较高。有可变性：有可变性：炎症时，通透性炎症时，通透性（如大剂（如大剂量青霉素治流脑）。量青霉素治流脑）。是指胎盘是指胎盘绒毛绒毛与与子宫血
15、窦子宫血窦间的屏障。它能间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。将母体与胎儿的血液分开。但对药物而言，通透性和一般毛细血管没有但对药物而言，通透性和一般毛细血管没有明显的区别，大多数药物都可自由通透。明显的区别，大多数药物都可自由通透。致畸、胎儿毒性。致畸、胎儿毒性。（三）体液的（三）体液的 pHpH值和药物的解离度：值和药物的解离度：药物在体内分布不均匀，体液药物在体内分布不均匀，体液PHPH值不相同值不相同是一个重要因素之一。是一个重要因素之一。在生理情况下，细胞内液在生理情况下，细胞内液pHpH约为约为7.07.0（偏（偏酸酸）胞外液胞外液pHpH值约为值约为 7.47.4（偏（偏碱碱），
16、所以，所以弱弱酸酸性药性药细胞内较细胞内较少少；弱；弱碱碱性药细胞内较性药细胞内较多多；反之亦然。；反之亦然。d.d.47 药物转化的药物转化的部位：部位：药物转化的过程药物转化的过程48 葡萄糖苷酸、硫酸葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸、醋酸等结合，生成极性更高等结合，生成极性更高、更更无活性的产物，更利于排无活性的产物，更利于排出出。通过氧化、还原、水解，引通过氧化、还原、水解，引入或脱去一些基团入或脱去一些基团(如如-OH-OH、-CH-CH3 3、-NH-NH2 2、-SH)-SH)，生成极性高、无活生成极性高、无活性或部分活性的产物。性或部分活性的产物。药物转化药物转化两步两步反应：反应：49
17、 药物转化的药物转化的I期期 II期期 灭活、减活灭活、减活活化活化极性极性重吸收重吸收排出排出50 专一性酶：专一性酶：非非专一性酶：专一性酶：（十分重要！）（十分重要！）药物转化的药物转化的的酶系统：的酶系统：1.1.选择性低选择性低 它能同时催化多种药物。它能同时催化多种药物。2.2.变异性较大变异性较大 常因遗传、年龄、营养常因遗传、年龄、营养 状态、状态、机体状态、疾病的影响，而产生明显的个体差异。机体状态、疾病的影响，而产生明显的个体差异。3.3.活性易受药物的影响，活性易受药物的影响，出现活性增强或减出现活性增强或减 弱现象。弱现象。肝药酶的特点：肝药酶的特点：52 3 3肝功能
18、状态肝功能状态 肝脏是药物消除的重要器官之一，肝脏是药物消除的重要器官之一，故在肝功能不全、肝脏疾病患者，药故在肝功能不全、肝脏疾病患者，药物转化代谢减弱减慢，临床用药时需物转化代谢减弱减慢，临床用药时需酌情减量。酌情减量。所以，根据临床用药和病人本身所以，根据临床用药和病人本身肝肾功能状态的实际情况，及时调整肝肾功能状态的实际情况，及时调整给药方案及用药剂量是十分必要的。给药方案及用药剂量是十分必要的。55 56 57 Liver GutFeces excretion Portal vein Bile duct排泄药物：排泄药物：C：乳汁排泄59 药峰浓度药峰浓度（CMAX）药峰时间药峰时间
19、（TmaxTmax）62 64 从数学的角度从数学的角度 为为数学的抽象概念，与生理学上的实际体液房数学的抽象概念，与生理学上的实际体液房室概念不同。室概念不同。分为一室开放模型和多室开放模型。分为一室开放模型和多室开放模型。根据不同模型类型，采用不同的计算式，来估根据不同模型类型，采用不同的计算式，来估算出特定的药代动力学参数，供临床用药算出特定的药代动力学参数，供临床用药参考。参考。65 药物在进入体内瞬时，血中浓度和全身药物在进入体内瞬时，血中浓度和全身各组织器官的浓度基本达到平衡各组织器官的浓度基本达到平衡 。药物在进入体后，药物在进入体后，某些部位某些部位的药物浓度的药物浓度和血液中
20、的浓度迅速达平衡，叫和血液中的浓度迅速达平衡，叫中央室中央室；而在而在另一些部位另一些部位的转运则有另一速率过程，的转运则有另一速率过程，叫叫外周室外周室。药物在进入药物在进入体内瞬时，体内瞬时，血中浓度和血中浓度和全身各组织全身各组织器官的浓度器官的浓度基本达到平基本达到平衡衡。药物在进入体后，药物在进入体后，某些部位的药物浓某些部位的药物浓度和血液中的浓度度和血液中的浓度迅速达平衡，叫中迅速达平衡，叫中央室；而在另一些央室；而在另一些部位的转运则有另部位的转运则有另一速率过程，叫外一速率过程，叫外周室。周室。68 F F=(=(受试制剂受试制剂 标准制剂标准制剂)100%100%血管外给药
21、，药物吸收进入全身血循环内的血管外给药，药物吸收进入全身血循环内的相相对量对量和和速度速度。它是一个反应了药物。它是一个反应了药物吸收的状况吸收的状况的重的重要参数。要参数。F=100%AUC血管外给药血管外给药AUC静注给药静注给药 F F 三种表述方式三种表述方式10069 T T AUCAUC Area under curveArea under curve 70 评价同一种药物不同给药途径的吸收程度F=100%AUC血管外给药血管外给药AUC静注给药静注给药 71 评价同一厂家不同批号或不同厂家同一制剂的吸收程度。F=100%AUC受试药受试药AUC标准药标准药 72 70kg 70k
22、g正常人：正常人：VdVd 5L5L 表示药物大部分分布于表示药物大部分分布于血浆血浆。VdVd 101020L 20L 则分布于则分布于全身体液全身体液。VdVd 45L 45L 则表示药物巳分布到了则表示药物巳分布到了组织组织器官中器官中（细胞内）（细胞内）。VdVd 100 100 则表示药物肯定集中分布至则表示药物肯定集中分布至某某个器官个器官内内（如碘集中于甲状腺（如碘集中于甲状腺）或）或大范围组织内分大范围组织内分布布（如（如 集中分布于骨髂、肌肉或脂肪等组织中）。集中分布于骨髂、肌肉或脂肪等组织中）。血浆血浆5L 细胞间液细胞间液10L 细胞内液细胞内液30L74 地高辛地高辛：
23、0.5mg0.5mg（A）0.78 ng0.78 ng/ml/ml（C C）VdVdA AC C =645645 L L （则则表示该药肯定在表示该药肯定在某个器官某个器官组织内集中分布组织内集中分布（心肌（心肌 中浓度为血浓中浓度为血浓3030倍，另外还集中分布于脂肪组织中倍，另外还集中分布于脂肪组织中)。75 (三三)半衰期半衰期（Half-life,THalf-life,T1/21/2）：）：反映药物消除速率的快慢 临床确定给药次数或者给药间隔时间主要依据 机体存在个体差异，T T 1 12 2不同，调不同，调整给药时间、次数。整给药时间、次数。77 （原（原）0.693.Vdt1278
24、 ：药物药物t t1/21/2是恒定不变的，且不受血药浓度变化的影响是恒定不变的，且不受血药浓度变化的影响。79 消除消除 5单位单位/h 2.5单位单位/h 1.25单位单位/h 消除消除2.5单位单位/h 2.5单位单位/h 一级消除动力学一级消除动力学（普通坐标图）（普通坐标图）一级消除动力学一级消除动力学（对数坐标）（对数坐标）零级消除动力学零级消除动力学（半对数坐标图）（半对数坐标图）零级消除动力学（普通坐标）零级消除动力学（普通坐标）消除消除2.5单位单位/h 2.5单位单位/h 2.5单位单位/h Css-maxCss-min87 Css-max MEC安全范围安全范围安全范围安
25、全范围3.3.给药总量相同，用药给药总量相同，用药次数愈多次数愈多，每次用，每次用量愈少，曲线的量愈少，曲线的波动幅度波动幅度也小，反之亦然。也小，反之亦然。（对于有效浓度接近中毒浓度的药物，采用更多次分服的对于有效浓度接近中毒浓度的药物，采用更多次分服的给药方案较妥当给药方案较妥当）。负荷量给药法负荷量给药法给药总量不变，给药给药总量不变，给药间隔大间隔大于于T T1 12 2，每次用，每次用药量加大药量加大的给药法的给药法。总总 结结94 95 药物方面的因素药物方面的因素 机体方面的因素机体方面的因素 96 一、剂量、剂型与给药途径：一、剂量、剂型与给药途径：二、给药时间与次数：二、给药
26、时间与次数：三、反复用药：三、反复用药：是指长期用药后是指长期用药后患者对药物产生患者对药物产生主观主观和和客观客观上需要继续用药的现上需要继续用药的现象。象。指有些药物用药后，可产生一种欣快满足的感指有些药物用药后，可产生一种欣快满足的感受，为了再次体验这种感受，病人往往对药品产受，为了再次体验这种感受，病人往往对药品产生长久、无法控制的强烈欲望，并不择手段地反生长久、无法控制的强烈欲望，并不择手段地反复用药（又称复用药（又称“强迫觅药行为强迫觅药行为”）四、药物的相互作用：四、药物的相互作用：105 如：解热镇痛药只能对发热病人有退热作用胰岛功能完全丧失的病人，口服降血糖口降糖作用扱差；有机磷酸酯类中毒时，使用超极量数十倍的阿托品。明确诊断 个体化用药 对症、对因治疗 受试药、阳性药、安慰剂受试药、阳性药、安慰剂 3.安慰剂安慰剂 (placebo)(placebo)：是指不具药理活性的是指不具药理活性的 119 药理学药理学 效应效应 安慰剂安慰剂 绝对效应绝对效应 非特异性药非特异性药物作用物作用 非特异性医非特异性医疗效应疗效应 自然恢复自然恢复 自然恢复自然恢复安慰剂安慰剂效应效应 120 谢谢！谢谢！
