1、国人国人BehcetBehcet病和病和VKHVKH综合征遗传学研究综合征遗传学研究杨培增杨培增重庆市眼科研究所重庆市眼科研究所眼科学重庆市重点实验室眼科学重庆市重点实验室重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第一医院研究背景研究背景 葡萄膜炎是一类重要的致盲眼病葡萄膜炎是一类重要的致盲眼病美国：美国：200-300万万中国：中国：300-500万万u中国最常见的两类葡萄膜炎中国最常见的两类葡萄膜炎17521752例葡萄膜炎患者例葡萄膜炎患者BDBD患者占患者占 16.5%16.5%；VKH VKH综合征患者占综合征患者占15.9%15.9%Yang P,et al.Curr Eye Res
2、 2005;30:943-948.u两类最常见的致盲性葡萄膜炎两类最常见的致盲性葡萄膜炎12141214例葡萄膜炎患者例葡萄膜炎患者(1892(1892只眼），只眼），355355只盲眼只盲眼BDBD致盲眼致盲眼128128；VKH VKH综合征致盲眼综合征致盲眼73 73 双眼致盲双眼致盲56.6%56.6%杨培增等杨培增等.中华眼底病杂志中华眼底病杂志 2002;18:253-255.Behcetss disease(BD)Vogt-Koyanagi-Harada(VKH)综合征综合征 研究背景研究背景 BD和和VKH综合征的发病机制综合征的发病机制 u截至目前，发现的截至目前，发现的BD
3、和和VKH综合征遗传变异仅能综合征遗传变异仅能解释小部解释小部分分的遗传基础的遗传基础 I.Behcet病的遗传机制研究病的遗传机制研究II.VKH综合征的遗传机制研究综合征的遗传机制研究III.建立起国际上单一机构葡萄膜炎最大样本库建立起国际上单一机构葡萄膜炎最大样本库 研究领域研究领域.Behcet病（病（BD）的遗传学研究）的遗传学研究研究对象研究对象:BD患者患者:1100 正常对照正常对照:5600 研究方法研究方法:GWAS、Sequnome Massarray、TaqMan Probe、PCR-RFLP assay结结 果果：对：对55个免疫相关的基因与个免疫相关的基因与BD进行
4、了研究进行了研究 发现发现26个基因与疾病相关个基因与疾病相关STAT3:rs2293152 GGIL-23R:rs17375018 GG STAT4:rs897200 A SUMO4:+438 C/T CCUBAC2:rs9513584 G CD40:rs4810485 TTJAK1:rs3790532 AADHCR7:rs12785878 TT TLR-2:rs2289318 CCTRAF5:rs12569232 GGmiRNA-196a2:rs11614913 TT 16/26 基因的基因型基因的基因型/等位基因频率在等位基因频率在BD患者中显著患者中显著升高升高IL-12B:rs321
5、2227 CCTLR7:CNV1IL17F:CNV2 IL23A:CNV2C4:CNV2MCP-1:-2518A/G AA TGFRB3:rs1805110 CCFCRL3:-110 A/G AAPDGFRL:rs17633132 TMIF:rs755622 GGCCR1/CCR3:rs13075270 CTNFAIP3:rs9494885 TTmiR-146a:rs2910164 CCTRAF3IP2:rs13210247 AAmiR-182:rs76481776 CC10/26基因的基因型基因的基因型/等位基因频率在等位基因频率在BD患者中显著患者中显著降低降低 全世界共发现与全世界共发现
6、与BDBD病相关基因病相关基因77个个GWAS 研究发现研究发现 STAT4基因基因上的多个上的多个SNP与国人与国人BD显著相关显著相关 STAT4位点位点rs897200与与BD显著相关显著相关 P=6.210-9;OR=1.45 AA 型个体型个体STAT4表达升高表达升高 AA型个体型个体IL17 的的mRNA表达升高表达升高 AA型个体型个体IL-17表达显著升高表达显著升高Hou S,Yang P.Arthritis Rheum-us 2012,12:4104-4113.(IF=7.477)我们研究发现我们研究发现miR-146a的的rs2910164 位点与位点与BD具有强相关性
7、具有强相关性 miR-146a位点位点rs2910164 与与BD强相关强相关 P=1.2 10-5;OR=0.61 GG 型型miR-146a表达升高表达升高 IL17和和TNF-表达表达 CC 型显著低于型显著低于GG型型Zhou Q,Yang P.Ann Rheum Dis 2014;73:170-176.(IF=9.111)发表发表SCI论文论文Ann Rheum Dis 2014;73:170-176;2010;69:1325-1328Arthritis Rheum 2013;65:2963-70;2012;12:4104-4113.Ophthalmology 2015;122(3)
8、:518-23;2012;119:2514-2518.Hum Mutat 2013;34:7478.Invest Ophthalmol Vis Sci.2015;56(3):1517-23.Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:538-541Hum Genet.2012 2012;131:18411850.J Mol Med(Berl).2014 Sep;92(9):961-7.Rheumatology 2012;51:47-51Arthritis Res Ther 2012:14;R70 Curr Eye Res 2012;37:312-7 Mol Vis 20
9、08;14:2136-2142 Clin Immunol Invest 2008;129:170-175Hum Immunol 2010;71:79-82/2010;71:723-726.VKH综合征的遗传学研究综合征的遗传学研究研究对象研究对象:VKH患者患者:1600 正常对照正常对照:5600 研究方法研究方法:GWAS、Sequnome Massarray、TaqMan Probe、PCR-RFLP assay结结 果果：对：对39个免疫相关的基因与个免疫相关的基因与VKH综合征综合征 进行了研究，发现进行了研究，发现17个基因与个基因与 疾病相关疾病相关CTLA-4:+49A/G A
10、CGGTNFAIP3:rs9494885C FGFR10P：rs2301436OPN:rs4754 TT STAT4:rs7574865 TTTRAF5:rs12569232 G TNIP1:rs17728338 GGPTPN22:rs2488457 CCIL23R-C1orf141:rs117633859 GADO-ZNF365-EGR2:rs442309 T10/17基因的基因型基因的基因型/等位基因频率显著升高等位基因频率显著升高IL-17F:rs763780 CJAK1:rs310230 G rs310241 TMIF:rs755662 GG G PDCD1:CCLEC16A:AA m
11、iR-182:rs76481776 CCC4A:CNV 2 7 7/17/17 基因在的基因型基因在的基因型/等位基因频率显著降低等位基因频率显著降低全世界共发现与全世界共发现与VKHVKH综合征相关基因综合征相关基因1919个个HLA-DRB5/DQA1,IL23R/C1orf141,ADO/ZNF365/EGR2 三个基因区与三个基因区与VKH综合征显著相关综合征显著相关（P 10-8）Hou S,Yang P.Nat Genet.2014;46(9):1007-11.(IF=29.648)IL23R基因区基因区SNP rs117633859 影响影响IL23R基因转录基因转录 uIL23
12、R 表达于人虹膜和睫状体表达于人虹膜和睫状体uEGR2均表达于人虹膜、睫状体和脉络膜均表达于人虹膜、睫状体和脉络膜uC1orf141、ZNF365 和和 ADO 只在虹膜表达只在虹膜表达u IL23R SNP rs117633859影响影响IL23R转录活性转录活性 Hou S,Yang P.Nat Genet.2014;46(9):1007-11.(IF=29.648)多种自身免疫疾病共享疾病相关基因多种自身免疫疾病共享疾病相关基因 uIL23R等等11个位点与个位点与VKH综合征、综合征、CD、AS等疾病相关等疾病相关IL23R SNPs以不同作用方式参与自身免疫疾病以不同作用方式参与自身
13、免疫疾病u疾病相关疾病相关IL23R SNPs 位于不同位于不同LD block -VKH综合征：综合征：5 UTR -AS、CD等：等：基因编码区基因编码区uIL23R SNPs 通过不同方式参与自身免疫疾病通过不同方式参与自身免疫疾病 -VKH综合征（影响基因转录）综合征（影响基因转录）-AS、CD等（调节蛋白活性和结构）等（调节蛋白活性和结构）发表发表SCI论文论文Nat Genet.2014;46(9):1007-11.Ann Rheum Dis 2014;73:170-176Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:7084-9 Invest Ophthal
14、mol Vis Sci 2012;53:538-541.Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:2260-3365.Exp Eye Res 2015;132:225-30.Br J Ophthalmol 2014;98(12):1733-7.PLoS One 2014;9(5):e96943;2014;9(5):e95573.PloS ONE 2013;8(3):e59515;2013;8(7):e69358.J Mol Med(Berl).2014;92(9):961-7.Mol Vis 2009;15:386-392.Hum Immunol 2010;71:98
15、8-991.u BD患者样本患者样本:1400u VKH患者样本患者样本:1700u 其他葡萄膜炎患者样本其他葡萄膜炎患者样本:2900u 正常人样本正常人样本:3300u细胞、房水、脑脊液等：细胞、房水、脑脊液等：2600u葡萄膜炎患者及对照各类标本葡萄膜炎患者及对照各类标本 1.2万万份份III.建立起国际上单一机构葡萄膜炎最大样本库建立起国际上单一机构葡萄膜炎最大样本库是目前国际上最大的葡萄膜炎患者标本库是目前国际上最大的葡萄膜炎患者标本库小结小结3)3)建立起国际上单一机构葡萄膜炎最大样本库建立起国际上单一机构葡萄膜炎最大样本库2)2)发现发现1717个与个与VKHVKH综合征相关的基因综合征相关的基因1)1)发现发现2626个与个与BDBD相关的基因相关的基因4)4)发表发表SCISCI论文论文 143 143 篇；篇；总总IFIF值值 479.274479.274；平均；平均IFIF值值 3.353.35感谢我的同事和学生们感谢我的同事和学生们Aize Kijlstra,侯胜平，杜利平，胡柯，张琪，周庆侯胜平，杜利平，胡柯，张琪，周庆芸，于红松，漆剑芸，于红松，漆剑谢谢！谢谢！
