1、直击肝脏炎症 促进快速康复 -肝切除术后抗炎护肝治疗正大天晴药业集团股份有限公司正大天晴药业集团股份有限公司 湖南区(甘美、甘平产品经理）王 飞TEL:17707314853E-mail:wangfei_炎症影响肝切除术后快速康复肝脏外科围手术期肝脏炎症发生的机制及表现术后抗炎护肝的重要性及护肝药物的合理选择使用目录肝脏手术后导致大量细胞因子释放，炎症活动剧烈肝切除术后造成肝组织量锐减，即刻反应产生大量的细胞因子，细胞因子导致炎症反应g/ml2006年进行的一项随机对照动物实验，对25只健康大白兔进行分组，分为肝切除组和对照组进行试验研究Yang J.Journal of Clinical R
2、ehabilitative Tissue Engineering Research.2008-12(18):3482-3484.IL-6IL-8TNFP0.01P0.01P0.05肝脏手术后炎症反应导致严重并发症爆发性肝衰竭肝切除或损伤后的肝细胞相表现为凋亡、坏死和炎症反应1，过度的炎症反应易导致出现严重并发症爆发性肝衰竭21.Luedde T,et al.Eur Cytokine Netw.2002;13(4):377-383.2.Yu Z,et al.Chinese Journal of Practical Surgery.2004;24(2):124-125.肝切除严重的并发症暴发性肝衰
3、竭，甚至导致病人死亡炎症反应凋亡坏死5爆发性肝衰竭与炎症密切相关杨宝山,等.中华传染病杂志.2005;23(1):19-23.ng/mlpg/mlN=110对110只小鼠随机分成3组，对照组、模型组和治疗组，用D-氨基半乳糖和脂多糖腹腔注射构建肝功能衰竭的小鼠模型，同时用SNMC对治疗组小鼠进行保护，观察各组小鼠存活率、肝功能、各种炎症因子及肝脏病理变化P0.05爆发性肝衰竭时，炎症因子的水平显著升高炎症影响肝切除术后快速康复肝脏外科围手术期肝脏炎症发生的机制及表现术后抗炎护肝的重要性及护肝药物的合理选择使用目录肝脏外科导致肝损伤的作用机制外科手术围手术期缺血再灌注、肝脏切除及围手术期用药是导
4、致肝损伤的核心因素，炎症是一切肝损伤的病理基础肝脏肝脏切除切除炎症炎症围手术期围手术期用药用药缺血再缺血再灌注灌注正常肝细胞肝细胞损伤肝细胞纤维化肝细胞坏死王宇明.中华肝脏病杂志.2011;19(1):76-77.炎症贯穿缺血再灌注损伤的始终肝脏缺血再灌注损伤的病理生理与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡与自噬、细胞信号转导等有关11.麻勇等.中华实验外科杂志.2012;29(10):1880-1882.2.Mendes-Braz M,et al.J Biomed Biotechnol.2012;2012:298657.肝脏缺血再灌注损伤机制2ATP内皮细胞和肝细胞激活补体C5a激活枯否细胞激活血管
5、收缩血管收缩枯否细胞和内皮细胞增大细胞动态平衡细胞动态平衡失常失常失衡N0 ET血管壁变窄流速CD4+T细胞补充激活中性粒细胞激活及堆积ROS，蛋白酶ROSTNF-IL-1细胞色素 c半胱天冬细胞损伤凋亡坏疽线粒体损伤UPR/ER应激坏死ICAMVCAM趋附因子炎症炎症导致损伤路径导致损伤路径9炎症贯穿肝脏切除肝损伤的始终行肝部分切除的患者术后常出现一定程度的肝功能损害,尤其伴有肝硬化时,肝功能损害更为明显1内毒素血症肝细胞损伤氧化应激ROSNF-B大量细胞因子及炎性介质释放机制1-31.Zhang XX er al.World Chinese Journal of Digestology.2
6、010;18(2):189-194.2.Yu Z,et al.Chinese Journal of Practical Surgery.2004;24(2):124-125.3.Tang B,et al.Brazilian Journal of Medical and Biological Research.2007;40:1637-1646.肝切除术IL-6Caspase级联反应细胞凋亡Fas-LCaspase-6Caspase-7Caspase-3INF-肝组织丢失10炎症贯穿术中药物性肝损伤的始终一般认为包括：Antineoplastic炎症级联反应细胞凋亡坏死1.直接细胞应激2.直接线
7、粒体损伤3.特异免疫反应Dahab AA,et al.Anal Methods.2012;4:1887-1902.11与肝脏炎症密切相关的生化指标肝脏炎症的明确诊断依赖于血清生化和组织学检查的组合，实验室检查常被用于临床预测肝炎活动研究显示与肝脏炎症有较好相关性的血清生化标志物主要包括：Chenong JY,et al.Liver Int.2011;31(9):1352-1358.生化指标ALT谷丙转氨酶AST谷草转氨酶GGT谷氨酰转肽酶HA肝脏存在炎症时ALT、AST等生化指标升高肝脏炎症的活动水平及程度与ALT、AST、GGT的血清水平变化密切相关。肝脏有炎症时，生化指标显著升高Cho H
8、J,et al.Clin Biochem.2012 Dec;45(18):1564-7.IU/LP0.0012005-2009年对384名慢性乙肝患者进行研究，研究目的是确定在慢性乙肝患者中能预测显著炎症的血清标记物ALT、AST、GGT升高与Child分级的关系随着Child-Pugh评分增加，ASTALT比值升高11.Qi XD,et al.CHINA MEDICAL HERALD.2010;7(11):13-17.2.Zhang LJ,et al.CHINA TROPICAL MEDICINE.2010;10(10):1192-1193.ASTALT比值P0.011:选取临床诊断为肝炎后
9、肝硬化患者76例，按ChildPugh评分进行分级(A、B、C级)；对照组48例为健康体检者，并检测血清TBA、CHO、AST/ALT比值GGT与Child分级增加的关系2GGT(U/L)P0.01*：C级低于A、B级的原因可能是肝功能处于C级时，肝损伤严重，剩余肝细胞数量较少，所以合成GGT 的量下降明显；2:126例不同Child-pugh分级的肝硬化患者测定血清指标含量，另选取健康体检者80 例作为对照同时检测以上相同指标*炎症影响肝切除术后快速康复肝脏外科围手术期肝脏炎症发生的机制及表现术后抗炎护肝的重要性及护肝药物的合理选择使用目录围术期应尽早阻断过度炎症反应，防止严重并发症的产生是
10、一切肝损伤的病理基础对肝脏、胆道、介入手术后康复不利，导致严重并发症，甚至肝衰竭、死亡炎症如何在围术期保护肝脏功能，减少手术并发症的发生，促进患者尽早康复是肝脏手术围术期的重要内容肝胆外科围手术期，如不尽早阻断过度炎症反应而任其发展，到了后期将出现各种严重并发症Yang J.Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research.2008;12(18):3482-3484.肝切术后使用抗炎药物提高生存率1630毛一雷,等.中华普通外科杂志,2004;19(05):301-303.研究显示，90%小鼠极限肝切除后使用抗炎药，2
11、5%小鼠存活生存时间（h）在标准90%肝切除后,大鼠随机分为3组,对照组不用任何药物;Ato组术前1d至术后3d胃管内注入阿托伐他汀，AG490组术中至术后36h内每隔12h腹腔内注射AG490,观察术后生存及肝再生情况肝切除后各组小鼠的存活时间P0.052022-7-2717原发性肝癌诊治规范推荐肝切除术后护肝 在肝癌的治疗全程中都应该统筹考虑，加强支持对症治疗，包括镇痛、护肝、利胆、纠正贫血、改善营养状况等卫生部.2011年版原发性肝癌诊治规范.护肝药分类（按作用机制）分类作用机制抗炎类（1）抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子（2）免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强NK细胞
12、活性；（3）可抗过敏、抑制钙离子内流甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物异甘草酸镁注射液（天晴甘美）非抗炎类修复肝细胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱，复方二氯醋酸二异丙胺等解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为水飞蓟素类利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸1.
13、中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-104.2.王宇明.中华肝脏病杂志.2011,19(1):76-77.3.Li XF,et al.China Practical Medicine.2012;7(26):236-238.19外科常用几个护肝药的作用靶点19NADPH IINADPH IINOROS启动 Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂脂质质神神经经酰酰胺胺NF-kBTNFTNF/Fas/Fas正反馈SOD异甘草酸镁异甘草酸镁多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱谷胱甘肽谷胱甘肽天晴甘美新一代纯体甘草酸制剂，全球首个护肝领域中的单一手性药物
14、天晴甘美的诞生历程天晴甘美有效降低炎症因子，抑制炎症反应天晴甘美可以有效抑制血栓素、白三烯等炎症因子，抗炎作用显著Ru RP,et al.China Pharmaceuticals.2001;10(9):29.*P0.01 异甘草酸镁vs对照组pg/ml TXA2 LTB4 LTC4TXA2：血栓素A2；LTB4：白三烯B4；LTC4：白三烯C4；对30只小鼠随机分组，研究甘草酸对慢性肝损伤小鼠肝组织花生四烯酸代谢的影响N=30天晴甘美有效抑制缺血再灌注时，磷脂酶A2的表达磷脂酶A2浓度 g/LP=0.007磷脂酶A2的释放会加重脂质的过氧化反应，引起一些炎症介质的释放，从而加重组织的损伤1研
15、究显示，肝脏缺血再灌注损伤时，天晴甘美能有效抑制磷脂酶A2的表达2将24只大鼠随机分为对照组、缺血再灌注组、异甘草酸镁组，对照组仅麻醉，缺血再灌注组于再灌注前颈外静脉注入生理盐水1ml，异甘草酸镁组于再灌注前同法给异甘草酸镁30mg/kg。研究异甘草酸镁对大鼠缺血再灌注肝损伤时磷脂酶A2的影响1.Koike K,et al.Ann Surg.2000;232:90-97.2.张金池,等.中华肝脏病杂志.2012;20(7):537-541.甘草酸有效改善肝功能指标，提升存活率Tang H,et al.Brazilian Journal of Medical and Biological Res
16、earch.2007;40:637-1646.存活率%甘草酸有效降低ALT、AST水平，改善肝功能，提升存活率脂多糖注射后天数甘草酸PBS假手术组*：P0.01（假手术组与PB组相比）；*：P0.01（PBS组于甘草酸组相比）；PBS：磷酸盐缓冲生理盐水对24只大鼠随机分为假手术组、甘草酸组和生理盐水组，研究甘草酸能否改善部分肝切除术后内毒素诱导的急性肝损伤脂多糖注射后时间(h)假手术组PBS组甘草酸组血清AST水平 U/L血清ALT水平 U/L脂多糖注射后时间(h)天晴甘美治疗肝胆术后患者肝损伤优于解毒类护肝药P0.05ALT降低值 U/LAST降低值 U/L治疗两周后，天晴甘美显著降低AL
17、T、ASTShen HQ.China Pharmaceuticals.2013;22(5):42-43.研究纳入2011年5月到2012年5月64例肝胆术后肝功能异常患者，随机分为两组，每组32 例。观察组给予异甘草酸镁治疗，对照组给予硫普罗宁治疗，两组均连续治疗2周，比较两组患者治疗后的肝功能情况；旨在比较观察异甘草酸镁与硫普罗宁对肝胆术后肝功能异常的临床疗效P0.05天晴甘美治疗药物性肝损伤优于还原型谷胱甘肽研究显示：药物性肝损伤患者经治疗1周、2周后异甘草酸镁组肝功能改善情况明显优于GSH组Xia J.Modern Journal of Integrated Traditional Ch
18、inese and Western Medicine.2012;21(9):958-959.治疗后1周肝细胞损害指标降低值治疗后2周肝细胞损害指标降低值对80例癌症患者化疗过程中分别采用异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽进行保肝治疗,比较2组患者化疗结束时肝功能情况。异甘草酸镁组：10%GS 250ml+异甘草酸镁100mg qd ivgtt，可根据病情需要增至200mg 2w，还原型谷胱甘肽组：400mg tid po2w单位P0.05P0.05天晴甘美缩短平均住院天数研究显示，肝切除术后使用天晴甘美，可缩短患者住院天数，减少患者经济负担平均住院时间(天)研究通过测定异甘草酸镁在肝切除患者门静脉血和
19、外周静脉血浓度，并观察对肝切除术后血清转氨酶水平的影响，以进一步验证其肝脏保护作用Wu LX,et al.Thirteenth National Conference of General Surgery.2009;75-78.N=33N=31天晴甘美全新构型，安全性高天晴甘美的尿液氢化可的松/可的松比值(F/E)低（F/E值是甘草酸不良反应指标，F/E越大，不良反应越强）*P0.05F/EXu R,et al.Drug Res(Stuttg).2013;63(12):620-624.慢性乙型肝炎防治指南2005年、2010年版酒精性肝病诊疗指南2010年修订版非酒精性脂肪性肝病诊疗指南201
20、0年版急性药物性肝损伤诊治建议(草案)2007年版肝纤维化中西医结合诊疗指南2004年版肝衰竭诊疗指南，2006年版丙型肝炎防治指南2004年版日本由丙型肝炎病毒感染导致的慢性肝炎和肝硬化的治疗指南1，2008年版*甘草酸制剂机制明确、获多个指南推荐1.Hiromitsu Kumada,Hepatology Research 2010;40:813中华医学会相关肝病学会分会*注：其他日文指南尚未见英文版29小结炎症影响肝切除术后快速康复，易导致术后出现炎症并发症和肝衰竭肝胆外科围手术期因缺血再灌注、肝脏切除、围手术期用药导致肝损伤，炎症是一切肝损伤的病例基础在肝切除术后采用抗炎护肝治疗，可有效
21、控制肝脏炎症，有助于患者术后康复。甘草酸制剂是唯一的抗炎保肝药物，天晴甘美最为新一代纯体甘草酸，安全性高，有效降低炎症因子、恢复术后肝功能2022-7-27简要处方资料通用名：异甘草酸镁注射液适应症：慢性病毒性肝炎的治疗，急性药物性肝损伤。改善各种原因引起的肝功能异常。用法用量：慢性病毒性肝炎2-4支/次/日,急性药物性肝损伤4支/次/日，10%GS250ml稀释之后静脉滴注。（肝胆外科建议使用4支/次）规格：10mg、50ml/支，2支/盒禁忌症：严重的低钾，高钠血症，未能控制的严重的高血压，心衰，肾衰患者禁用。不良反应：少数病人有心悸、眼睑水肿、头晕、皮疹、呕吐，未出现血压升高和电解质改变。天晴甘美已经进入了湖南省医保，农保谢 谢！
