1、胃肠病变胃肠病变在重症中暑中在重症中暑中作用机制的研究进展作用机制的研究进展广州军区广州总医院广州军区广州总医院重症医学科重症医学科苏苏 磊磊概念概念n中暑是一种严重威胁人民群众生命的疾病，也是我军在中暑是一种严重威胁人民群众生命的疾病，也是我军在高温高湿环境下训练和作战非战斗减员一个重要原因；高温高湿环境下训练和作战非战斗减员一个重要原因；n表现为中心体温升高（可超过表现为中心体温升高（可超过40）以及中枢神经系统）以及中枢神经系统功能障碍而引起谵妄，惊厥或者昏迷等症状；功能障碍而引起谵妄，惊厥或者昏迷等症状；n伴随有系统性炎症反应的一种高热，可导致多器官功能伴随有系统性炎症反应的一种高热，
2、可导致多器官功能障碍综合症。障碍综合症。分型分型按病因可分为按病因可分为n劳力型中暑（生产型）劳力型中暑（生产型）n非劳力型中暑（生活型）非劳力型中暑（生活型）分型分型 按临床症状的轻重分为：按临床症状的轻重分为：先兆中暑先兆中暑 轻症轻症 热射病热射病 重症中暑重症中暑 热痉挛热痉挛 热衰竭热衰竭流行病学流行病学n2019年欧洲的热浪袭击导致了超过年欧洲的热浪袭击导致了超过45 000人死亡，其中三分人死亡，其中三分之一是源于中暑；之一是源于中暑；n我国重症中暑的死亡率仍可高达我国重症中暑的死亡率仍可高达1015，并且一旦重症中，并且一旦重症中暑并发了多器官功能障碍综合征（暑并发了多器官功能
3、障碍综合征（MODS），死亡率则可达），死亡率则可达到到40%以上，即便存活的患者也有三分之一留有长期的中枢以上，即便存活的患者也有三分之一留有长期的中枢神经系统后遗症；神经系统后遗症；n随着现今全球变暖和全球范围热浪袭击强度和频率的增加，随着现今全球变暖和全球范围热浪袭击强度和频率的增加，这个死亡率还会继续升高。这个死亡率还会继续升高。研究对象1 1、气候炎热的沿海地区医院、气候炎热的沿海地区医院 军区总医院军区总医院 1 1家家 中心医院中心医院 3 3家家 驻军医院驻军医院 3 3家家 野战军师医院野战军师医院 1 1家家2 2、全部资料来自于住院病历、全部资料来自于住院病历 共共117
4、117例例3 3、1988.12019.31988.12019.34 4、诊断和治疗标准均按解放军、诊断和治疗标准均按解放军医疗护理技术操作常规医疗护理技术操作常规。南战区流调分析南战区流调分析 一般资料一般资料 1 1、病人的平均年龄为、病人的平均年龄为20.920.94.714.71岁岁 2 2、基层连队、基层连队 107107例，占例，占91.45%91.45%机关机关 1010例，例，占占8.55%8.55%3 3、以、以20192019年年1 1月（高强度军训）为期限将病人分为两月（高强度军训）为期限将病人分为两组进行前后统计组进行前后统计 组组 别别 时间（月）时间（月）总例数总例
5、数 治愈数（治愈数（%）死亡数（死亡数（%）1988.12019.12 132 23 21(91.30)2(8.70)1988.12019.12 132 23 21(91.30)2(8.70)2019.12019.03 51 94 87(92.55)7(7.44)2019.12019.03 51 94 87(92.55)7(7.44)1、110例属在军事训练过程中发生，占例属在军事训练过程中发生，占94.02%烈日下训练烈日下训练 36例（例（32.7%）5-10公里越野公里越野 74例（例（67.3%）2、110人中合并有轻微不适的有人中合并有轻微不适的有11人，人，占占10%，感冒感冒 6
6、人人 轻微外伤轻微外伤 3人人 胃肠不适胃肠不适 2人人 3、这些人均多次参加同等强度的军事训练、这些人均多次参加同等强度的军事训练发病特征发病特征发病类型发病类型 类类 型型 例例 数数 住院天数住院天数 治愈数（治愈数（%）死亡数（死亡数（%）先兆中暑先兆中暑 1 1 11 1 1（100100）0 0轻症中暑轻症中暑 22 5.222 5.2 4.9 22 4.9 22（100100）0 0 热射病热射病 41 23.141 23.117.90 3717.90 37（90.2490.24）4 4（9.769.76）重症中暑重症中暑 热痉挛热痉挛 40 15.140 15.113.98 3
7、813.98 38（9595）2 2（5 5）热衰竭热衰竭 13 10.713 10.7 8.83 8.83 1010（76.9276.92）3 3（2323）合并脏器功能衰竭情况合并脏器功能衰竭情况 类类 型型 例数例数 肝肝 中枢中枢 肾肾 循环循环 凝血凝血 MOF MOF 横纹肌横纹肌 （%）热痉挛热痉挛 40 8 6 1 1 0 8 340 8 6 1 1 0 8 3 （2020）（1515）（2.52.5）（2.52.5）（2020）（7.57.5）热衰竭热衰竭 13 7 2 1 1 2 5 313 7 2 1 1 2 5 3 （53.853.8）（）（15.4)15.4)（7.7
8、7.7）（7.77.7）（）（15.4)15.4)（38.538.5）（23.123.1）热射病热射病 41 15 6 2 2 1 7 241 15 6 2 2 1 7 2 （36.636.6）（）（14.6)14.6)（4.94.9）（4.9)4.9)（2.42.4）（17.117.1）（9.89.8）合合 计计 94 30 14 4 4 3 94 30 14 4 4 3 20 20 8 8 （31.931.9）（）（14.914.9）（）（4.34.3）（）（4.34.3）（）（3.23.2）（21.321.3）（8.58.5）注：MOF以1993年Baue提出的诊断标准来判定 死亡情况死
9、亡情况苏磊，郭振辉，钱洪津.解放军医学杂志,2019,31(9):909-910 类类 型型 例数（例数（%）死亡数（死亡数（%）不合并重要脏器功能衰竭不合并重要脏器功能衰竭 19（20.2）0 合并单个重要脏器功能衰竭合并单个重要脏器功能衰竭 55（58.5）2（3.6）合并多脏器功能衰竭合并多脏器功能衰竭(MOF)20（21.3）7（35）09年重症科收治情况年重症科收治情况n共收治重症中暑（劳累型）共收治重症中暑（劳累型）18例，死亡例，死亡7例（例（39%）传统救治的传统救治的“第一关键点第一关键点”n一般救治的首要目标或一般救治的首要目标或“第一关键点第一关键点”是是尽早降低尽早降低
10、中心体温中心体温，降温措施落实的好坏是决定预后的首要，降温措施落实的好坏是决定预后的首要因素。该措施对于先兆和轻症病人的治疗效果好，因素。该措施对于先兆和轻症病人的治疗效果好，无病人死亡。无病人死亡。是否存在第二关键点？是否存在第二关键点？n“第一关键点第一关键点”处理较好的仍有部分病人病情危重；部分处理较好的仍有部分病人病情危重；部分病人起病后即病情危重病人起病后即病情危重n首轮出现的重要器官功能损害可能是病情延续和加重的首轮出现的重要器官功能损害可能是病情延续和加重的重要原因：重要原因：循环衰竭、肝肾损害、循环衰竭、肝肾损害、Pre-DIC、横纹肌溶解症等、横纹肌溶解症等 推测重症中暑病人
11、的成功救治推测重症中暑病人的成功救治可能还存在可能还存在“第二关键点第二关键点”。发病机制新认识发病机制新认识n更多的研究倾向认为，重症中暑的病理生理学反应并不更多的研究倾向认为，重症中暑的病理生理学反应并不主要是由热暴露的直接损伤引起的，而是继发于热损伤主要是由热暴露的直接损伤引起的，而是继发于热损伤后后SIRS，进而引发，进而引发MODS；n高死亡率和神经系统后遗症的高发病率主要归因于对由高死亡率和神经系统后遗症的高发病率主要归因于对由热应激发展至热应激发展至MODS过程的机制认识不清，从而也没有过程的机制认识不清，从而也没有相应特异的治疗措施。相应特异的治疗措施。n肠道作为体内最大的肠道
12、作为体内最大的“储菌库储菌库”和和“内毒素库内毒素库”，以其在，以其在体内独特的生理环境参与体内独特的生理环境参与SIRS和和MODS的病理生理过程；的病理生理过程；n肠道屏障可因各种刺激而改变，使肠免疫功能受到抑制，肠道屏障可因各种刺激而改变，使肠免疫功能受到抑制，肠内细菌移位，内毒素、细菌、抗体介质不断进入血液和肠内细菌移位，内毒素、细菌、抗体介质不断进入血液和淋巴液，导致多种炎症介质释放，引发和加重失控性淋巴液，导致多种炎症介质释放，引发和加重失控性SIRS，而而SIRS的发生更加重了肠道损伤，形成恶性循环，最终导的发生更加重了肠道损伤，形成恶性循环，最终导致致MODS。肠道与重症疾病的
13、关系肠道与重症疾病的关系 当前认为，高热之后组织损伤在持续发展，胃肠道病当前认为，高热之后组织损伤在持续发展，胃肠道病理学改变同发热、降温和死亡的时间有关系，并且胃肠道理学改变同发热、降温和死亡的时间有关系，并且胃肠道改变同中暑患者复苏后期病情的加重甚至死亡有重要关系，改变同中暑患者复苏后期病情的加重甚至死亡有重要关系，这点同内毒素休克，多器官衰竭和肠道再灌注综合征之间这点同内毒素休克，多器官衰竭和肠道再灌注综合征之间也是惊人的相似。也是惊人的相似。Eshel GM,Safar P,Stezoski W.Am J Forensic Med Pathol,2019,22(1):100 肠道病变与
14、重症中暑的关系肠道病变与重症中暑的关系肠道病变的病理证据肠道病变的病理证据Inflammatory,hemostatic,and clinical changes in a baboon experimental model for heatstroke.J Appl Physiol 2019,98:697705NormalHeatstrokeSevere HeatstrokeLisa R.Leon,Michael D.Blaha,and David A.DuBose.Time course of cytokine,corticosterone,and tissue injury respon
15、ses in mice during heat strain recovery.J Appl Physiol 100:14001409,2019肠道病变的病理证据肠道病变的病理证据NormalHeatstrokenYang Ping-Chang,et al.J Gastro Hepato,2019,22,18231831肠道病变的机制研究肠道病变的机制研究n热打击诱导肠上皮细胞通透热打击诱导肠上皮细胞通透性增加引发内毒素血症的信性增加引发内毒素血症的信号转导机制号转导机制lPKC:蛋白激酶蛋白激酶ClMLCK：肌动蛋白轻链激酶：肌动蛋白轻链激酶lMLC：肌动蛋白轻链（细胞骨架关键蛋白）：肌动蛋
16、白轻链（细胞骨架关键蛋白）lHSP70：热休克蛋白：热休克蛋白70Microvascular Injury,Thrombosis,Inflammation,and Apoptosis in the Pathogenesis of Heatstroke,A Study in Baboon Model.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2019;28:1130-1136肠道病变的机制研究肠道病变的机制研究 中暑狒狒肠上皮凋亡细胞同中暑狒狒肠上皮凋亡细胞同Caspase 3Caspase 3存在共定位存在共定位 中暑可致肠上皮细胞发生凋亡，凋亡的机制同中暑可致肠上皮细胞发生
17、凋亡，凋亡的机制同Caspase3通路有关通路有关Oxygen supplementation during airway instrumentation improves intestinal barrier dysfunction.J Pediatr Surg,2019;41:1386-1391肠道病变的机制研究肠道病变的机制研究 供氧对中暑引发肠道细菌移位的保护作用供氧对中暑引发肠道细菌移位的保护作用肠道病变的机制研究肠道病变的机制研究Oxygen supplementation during airway instrumentation improves intestinal barr
18、ier dysfunction.J Pediatr Surg,2019;41:1386-1391供氧对中暑致肠道供氧对中暑致肠道粘膜的保护作用粘膜的保护作用A:正常小肠；正常小肠；B:中暑大鼠小肠：中暑大鼠小肠：粘膜下间隙增大，细胞发生空泡样粘膜下间隙增大，细胞发生空泡样变；变；C：开放气道供氧情况下的中暑大：开放气道供氧情况下的中暑大鼠小肠：粘膜病变明显改善；鼠小肠：粘膜病变明显改善；D：对应的的肠道损伤评分；：对应的的肠道损伤评分；n研究表明：口服谷氨酰胺在预防危险人群中暑的病死率上有研究表明：口服谷氨酰胺在预防危险人群中暑的病死率上有一定作用；一定作用；n该作用可能是通过组织表达该作用可
19、能是通过组织表达HSP-70HSP-70增加，降低肠道通透性和增加，降低肠道通透性和血浆中内毒素水平来改善致死性高热的预后。血浆中内毒素水平来改善致死性高热的预后。肠道病变的机制研究肠道病变的机制研究Oral glutamine enhances heat shock protein expression and improves survival following hyperthermia.Shock,2019;25(3):295-9.n重症中暑主要表现为肠道粘膜受损，肠上皮细胞凋亡、肠通重症中暑主要表现为肠道粘膜受损，肠上皮细胞凋亡、肠通透性增加，肠道细菌向周围淋巴结、肝、脾移位，对内毒
20、素透性增加，肠道细菌向周围淋巴结、肝、脾移位，对内毒素的渗漏率增加等；的渗漏率增加等；n在这些病变中，肠道的分子变化，以及随着中暑进一步发展在这些病变中，肠道的分子变化，以及随着中暑进一步发展引发引发SIRS，甚至，甚至MODS过程中小肠的分子变化，目前知之甚过程中小肠的分子变化，目前知之甚少。临床上期望对消化系统进行干预、阻止该途径导致的重少。临床上期望对消化系统进行干预、阻止该途径导致的重症中暑的发生发展，从而降低中枢病损率和病死率。然而缺症中暑的发生发展，从而降低中枢病损率和病死率。然而缺乏进一步的理论认识和有力的治疗措施。乏进一步的理论认识和有力的治疗措施。我科研究目的及意义我科研究目
21、的及意义我科研究目的及意义我科研究目的及意义n利用蛋白质组学以及组织病理、细胞和分子生物学的研究利用蛋白质组学以及组织病理、细胞和分子生物学的研究方法，研究肠道病变在重症中暑发生发展中的分子机制，方法，研究肠道病变在重症中暑发生发展中的分子机制，为防治重症中暑以及胃肠功能衰竭提供新的药物靶点和诊为防治重症中暑以及胃肠功能衰竭提供新的药物靶点和诊治依据治依据仿真气候室仿真气候室动物模型制备动物模型制备NormalHeatstroke中暑动物模型热应激反应中暑动物模型热应激反应AB中暑小鼠模型中心体温（中暑小鼠模型中心体温（Tc）热应激反应）热应激反应A，中暑小鼠模型Tc变化曲线B，不同程度热打击
22、条件下进行复温后小鼠的Tc变化曲线重症中暑合并肠道损伤重症中暑合并肠道损伤中暑不同分组小鼠小肠组织病理学检测（中暑不同分组小鼠小肠组织病理学检测（200）白色箭头指示为进行性增加的坏死的肠上皮细胞；黑色箭头指示为坏死脱落的小肠绒毛。病变描述：a和b正常，c可见肠粘膜灶状变性、坏死、溶解、脱落。d病变程度加重，表现为“部分”；e，表现为大面积的加重改变，可见肠腔中有坏死脱落的粘膜；f表现为弥漫性的粘膜溶解、脱落，肠腔内充满坏死脱落的粘膜上皮；g粘膜上皮基本完整，肠腔内仍存留有坏死脱落的粘膜上皮；h粘膜上皮结构完整，基本完成修复。整体趋势：病变发生较晚，病变进展快，程度重，高温降温复苏后病变进一步
23、加重，低温降温复苏后病变明显减轻；abcdefghnormal3940414242/6h41/12h41/24h0123456control3940414241/12h41/24h42/6hChiu scores01234567Cont4242/6hLPS Concentration(EU/ml)重症中暑合并内毒素移位重症中暑合并内毒素移位图图4 4、中暑小鼠血清内毒素浓度的检测、中暑小鼠血清内毒素浓度的检测ControlHeatstrokeABC5C6C7C3H3H4H5C1H1H7pH3pH10pH3pH10200kDa10kDa200kDa10kDaC2C4H2H6重症中暑小鼠小肠组织双
24、向电泳检测重症中暑小鼠小肠组织双向电泳检测中暑小鼠小肠组织总蛋白的双向电泳分离中暑小鼠小肠组织总蛋白的双向电泳分离双向电泳差异蛋白的质谱鉴定双向电泳差异蛋白的质谱鉴定中暑不同分组小鼠小肠组织差异蛋白中暑不同分组小鼠小肠组织差异蛋白I的适时荧光定量的适时荧光定量-PCR检测检测 在肠道天然免疫和获得性免疫中发挥重要功能的差异蛋白I在高程度的热打击中升高，而复温后明显下降，同肠道病理改变有一定相关性。差异蛋白差异蛋白I的验证的验证Expression of Cry-200.511.522.533.5control3940414239/6h40/6h41/6h42/6hRelative Intens
25、ity中暑不同分组小鼠小肠组织差异蛋白中暑不同分组小鼠小肠组织差异蛋白II的的RQ-PCR检测检测 该蛋白同氧化应激相关差异蛋白差异蛋白II的验证的验证差异蛋白差异蛋白III的质谱鉴定和的质谱鉴定和Western blot验证验证中暑时肠道III蛋白表达明显降低，并且同中心体温和复温过程有着明显相关差异蛋白差异蛋白III的验证的验证研究小结研究小结n检测了中暑动物对热打击发生热反应的详细过程；检测了中暑动物对热打击发生热反应的详细过程；n通过双向电泳检测发现在中暑时肠道的通过双向电泳检测发现在中暑时肠道的1414个蛋白表达水个蛋白表达水平发生了改变；平发生了改变；n通过深入验证发现了肠道病变可
26、能同肠道免疫、氧化应通过深入验证发现了肠道病变可能同肠道免疫、氧化应激和代谢机制有关；激和代谢机制有关；n我们还发现，在中暑的过程中我们还发现，在中暑的过程中IIIIII蛋白的表达水平同肠道蛋白的表达水平同肠道病变存在相关性，可能作为诊断肠道病变程度或衰竭的病变存在相关性，可能作为诊断肠道病变程度或衰竭的一个备选分子标记物；一个备选分子标记物；Further studies observed to be done.n谢谢 谢谢 谢！谢！1、先兆中暑和轻症中暑者，应迅速离开高温作业环、先兆中暑和轻症中暑者，应迅速离开高温作业环境，到通风良好的阴凉处安静休息。补充含盐清凉境，到通风良好的阴凉处安静休息。补充含盐清凉饮料，必要时给予仁丹、解暑片、霍香正气水。饮料，必要时给予仁丹、解暑片、霍香正气水。2、对热痉挛者，及时口服含盐清凉饮料，必要时给、对热痉挛者，及时口服含盐清凉饮料，必要时给予葡萄糖生理盐水静脉点滴。予葡萄糖生理盐水静脉点滴。3、对重症中暑者，应迅速送入医院进行抢救。迅速、对重症中暑者，应迅速送入医院进行抢救。迅速降低过高的体温，纠正水、电解质平衡紊乱及酸碱降低过高的体温，纠正水、电解质平衡紊乱及酸碱平衡失调平衡失调),补补VitC,VitB，积极脏器功能支持及防，积极脏器功能支持及防治休克和脑水肿治休克和脑水肿.中暑的治疗原则中暑的治疗原则
