1、双相障碍患者的代谢风险与防治双相障碍患者的代谢风险与防治双相障碍概述双相障碍死亡率的流行病学双相障碍代谢综合征的流行病学双相障碍代谢综合征相关发病机制双相障碍代谢综合征的防治概述概述双相障碍（Bipolar disorder，BPD）也称双相情感障碍，是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。躁狂发作：情感高涨、言语增多、活动增多；抑郁发作：情绪低落、思维缓慢、活动减少等。可出现幻觉、妄想或紧张性症状等精神病性症状。发作性病程，躁狂和抑郁常反复循环或交替出现，但也可以混合方式存在。与抑郁障碍相比，临床表现更复杂、治疗更困难、预防更差、自杀风险更大。概述概述躁狂躁狂轻躁狂轻躁狂抑郁抑
2、郁重度抑郁重度抑郁 正常正常 环性环性 环性心环性心 双相情感双相情感 双相情感双相情感情感变化情感变化 人格人格 境障碍境障碍 障碍障碍II II型型 障碍障碍I I型型正常正常Goodwin FK and Jamison KR.Manic-depressive illness.New York:Oxford University Press,1990 概述概述性别患病率：男女首发年龄高峰：1519岁共病：40%BPD患者合并酒或物质依赖，使心血管病患者率增加20%BP-II是最多的表现型（Simpson，2019）估计在诊断的DD中约有5070%实为BP-II（Akiskal，2019）单
3、项抑郁与双相抑郁：1：1双相障碍与过早死亡高度相关双相障碍患者的预期死亡率风险更高预期死亡率比普通人群高大约2倍 寿命比普通人群缩短20%平均死亡年龄提前女性提前 9.0年男性提前 8.5年Crump C etl,JAMA Psychiatry 2019 Sep;70(9):931-9Katon W.Psychiatr Serv.2009 Feb;60(2):147-56.6双相障碍患者死亡率显著高于普通人群Uy Hoang,et al.BMJ.2019;343:d5422.双相障碍患者死亡的主要原因多种原因导致双相障碍患者过早死亡，这些原因包括心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)
4、、流感或肺炎、意外伤害及自杀。卒中和癌症(尤其是结肠癌)还是女性患者过早死亡的原因。自杀是双相障碍患者的特殊危险因素，与无病者相比，女性和男性患者自杀风险分别增加9倍和7倍(AHR分别为10.37 和8.09)，但非自然死亡并不能完全解释预期寿命差异。Crump C etl,JAMA Psychiatry 2019 Sep;70(9):931-9双相障碍患者死亡的主要原因Ann Clin Psychiatry.2019 Feb;23(1):4047.双相障碍患者心血管死亡率显著高于及其他精神疾病Laursen TM,Nordentoft M.J Psychiatr Res.2019 May 2
5、1.Mortality role radio不同亚型之间的心血管疾病死亡率Jess G.Fiedorowicz,et al.Psychosom Med.;71(6):598-60657%Description of the contents57%20%-30%正常人群双相障碍患者40%-60%Mcintyre RS,Danilewitz M,Liauw SS,et al.J Affect Disord,2019,126(3):366-387双相障碍患者比正常人更易患代谢综合征 13发病率%发病率%双相障碍病程越长，代谢综合征发病率越高病程病程1.5y10y20y双相障碍患者代谢综合征的发病率是
6、正常人群的2-3倍双相障碍患者双相障碍代谢综合征发病率Davy Vancampfort，Am J Psychiatry 170:3,March 2019双相障碍患者代谢综合征的发病率Michael J.Bly etl,Bipolar Disord.2019 May;16(3):277288不同人种间发病率不同Davy Vancampfort，Am J Psychiatry 170:3,March 2019双相障碍VS精神分裂症双相障碍VS精神分裂症M.De Hert,European Psychiatry 24(2009)412424美国精神病学最新的一项meta分析显示双相障碍的代谢综合征发
7、病率高于精神分裂症,RR=1.01Davy Vancampfort，Am J Psychiatry 170:3,March 2019双相障碍VS精神分裂症代谢副反应长程影响的严重后果肥胖、糖、脂代谢紊乱与心血管疾病密切相关，约70-80%合并糖尿病的双相障碍患者死于心血管疾病1代谢紊乱使患者预后不良，且增加糖尿病、冠心病的相关治疗费用肥胖患者服药依从性差，增加了复发风险2糖代谢紊乱增加多种疾病的风险血脂异常增加多种疾病的风险心血管心血管疾病疾病肥胖增加多种疾病的风险1.Casey DE.Am J Med.2019;118(suppl 2):15S-22S.2.David B,et al.Am
8、J Psychiatry.2019;156:16861696.双相障碍患者罹患代谢异常的易感因素遗传因素遗传因素药物治疗药物治疗生活方式生活方式体重增加体重增加/高血压高血压/糖脂糖脂代谢紊乱代谢紊乱高能量饮食高能量饮食 吸烟吸烟 缺乏运动缺乏运动双相患者代双相患者代谢异常易感谢异常易感因素因素疾病本身疾病本身Gough SC,et al.J Psychopharmacol.2019;19:4755.Spelman LM,et al.Diabet Med 2019,24:481485.Newcomer JW.CNS Drugs 2019,:193.遗传因素：双相障碍患者血管疾病危险因子罹患率远
9、高于普通人群肥胖BMI27在双相障碍患者中为42%，普通人群则为27%脂代谢异常TC、LDL-C、TG糖尿病是普通人群的1.5-2倍高血压代谢综合征在双相障碍患者中超过50%，普通人群为25%Hennekens CH,et al.Am Heart J.2019:105;1115-1121未服药双相障碍患者存在代谢异常Prathama Guha.Ind J Clin Biochem(Jan-Mar 2019)29(1):5156免疫激活及相关基因可能是双相障碍患者存在代谢异常的机制HPA轴：皮质醇和地塞米松浓度升高，且与双相障碍的状态无关。细胞因子：TNF-、IL-1、IL-6 等基因：磷酸二酯
10、酶4B(PDE4B)、白介素1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)、TNF-诱导蛋白3(TNFAIP3)、前列腺素内过氧化物酶（PTGS2）等 Watson S，Gallagher P，Ritchie JC，et al Br J Psychiatry，2019，184:496-502Dickerson F，Stallings C，Origoni A，et al Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2019，31:952-955双相障碍与代谢综合征共病血小板反应性增高内皮功能障碍高皮质醇血症自主神经功能紊乱心室顺应性降低和异常免疫系统激活
11、躁狂和抑郁的交替发作可能促使了代谢综合征和随后的CVD的出现精神疾病与代谢综合征关系Elizabeth K.Nousen,Neuroendocrinology.2019;98(4):254266生活方式缺乏运动吸烟在双相障碍患者中为75%，普通人群为25%其他如不良饮食习惯、物质依赖、社会剥夺以及尤其缺乏医疗护理实现。药物治疗加重了双相障碍患者潜在的代谢风险 药物治疗所致的体重增加及代谢紊乱加重了双相障碍患者本身潜在的代谢风险这种叠加效应极其复杂，有多个神经化学体系及激素系统的参与，而且会随着处方药物的不同发生变化食欲增加所致的体重增加可以解释大多数药物治疗相关的代谢障碍Mehrul Hasn
12、ain&Sonja K.Curr Diab Rep(2019)10:209216Newcomer JW.CNS Drugs 2019,19(Suppl 1):193.Birkenaes AB.J Clin Psychopharmacol 2019,28:132137.急性期治疗推荐疾病分期双相躁狂急性期双相型抑郁急性期双相型抑郁急性期一线治疗建议锂盐、双丙戊酸、双丙戊酸盐ER、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、喹硫平XR、利培酮、齐拉西酮、帕利哌酮ER锂盐、拉莫三嗪、喹硫平、喹硫平XR锂盐/双丙戊酸+SSRI奥氮平+SSRI锂盐/双丙戊酸+安非他酮喹硫平、喹硫平XR二线治疗建议锂盐/双丙戊酸+阿立哌唑
13、/奥氮平/喹硫平/利培酮卡马西平、卡马西平ER、ECT、氟哌啶醇锂盐+双丙戊酸盐双丙戊酸喹硫平+SSRI锂盐/双丙戊酸+拉莫三嗪锂盐、拉莫三嗪、双丙戊酸，锂盐/双丙戊酸+抗抑郁剂，锂盐/双丙戊酸、AAP+抗抑郁剂三线治疗建议氯丙嗪、氯氮平、奥卡西平锂盐+双丙戊酸+氟哌啶醇锂盐+卡马西平卡马西平、奥氮平、ECT；锂盐+卡马西平/MAOI，锂盐/双丙戊酸+文拉法辛/TCA，锂盐/双丙戊酸/卡马西平+SSRI+拉莫三嗪，喹硫平+拉莫三嗪抗抑郁剂单药治疗喹硫平+拉莫三嗪，ECT辅助治疗、NAC辅助治疗、T3辅助治疗不推荐用于双相型抑郁治疗：齐拉西酮单独治疗或辅助治疗心境稳定剂所致体重增加 约30%60
14、%接受碳酸锂治疗的患者可出现体质量增加,肥胖发生率高于常人23倍。而丙戊酸钠对体质量的影响更为显著,长期使用者平均体质量增加高达21Kg,约60%患者出现肥胖，服丙戊酸钠的脂肪肝率比服卡马西平为高(61%：23%)。体重增加幅度依次是奥氮平锂=丙戊酸钠卡马西平拉莫三嗪=安慰剂。在丙戊酸钠治疗期间，双相障碍女性比男性摄入能量多，心理社会负担重，更倾向体重增加。Elmalie J L,Silverstone J T,Mann J I,et al.J Clin Psychiatry,2000,61(3):179-184 Blackbum G L.J Clin Psychiatry,2000,61(8
15、):36-41心境稳定剂所致体重增加可能机制抑制脂肪分解：在脂肪细胞上，NE激动3受体，进而激动腺苷酸环化酶，促进三磷酸腺苷转化为环-磷酸腺苷，引起脂肪分解。像锂一样，丙戊酸钠抑制腺苷酸环化酶，从而抑制环-磷酸腺苷形成，抑制脂肪分解，增加体重；抑制葡萄糖代谢：丙戊酸钠能降低葡萄糖代谢，从而增加体重；产能减少：通过作用于下丘脑神经元而降低交感神经的活性，引起产能减少。托吡酯引起体重降低托吡酯可提高下丘脑NPYmRNA的表达,抑制了NPY的Yl、YS受体的表达。下丘脑中的NPY受体6种亚型中Yl和YS受体在动物的摄食活动中发挥了重要的食欲促进作用,托吡酯通过减少Y1、YS受体而使引起食欲下降,摄量
16、减少；托吡酯可使瘦素、胰岛素、皮质醇下降,减少脂肪组织瘦素mRNA转录,增加白脂肪组织、褐色脂肪组织及肌肉解偶联蛋白-2、-3的mRNA,使机体储存的能量大量转变成热能释出,从而达到减轻体重作用。不同抗精神病药对双相障碍患者体重的影响Casey DE.Am J Med.2019;118(suppl 2):15S-22S.Leucht S et al.Psychopharmacology.2019;173:112-115.抗精神病药治疗一年后患者体重相对基线值的平均变化体重变化体重变化(lb)周数周数体重变化体重变化(kg)5248444036322824201612840 0051015202
17、53002468101214奥氮平(12.517.5 mg)奥氮平(all doses)喹硫平利培酮齐拉西酮阿立哌唑阿米舒必利FDA15年抗精神病药引发糖尿病不良反应报告（92-06）糖尿病不良反应报告例数Baker RA,et al.Psychopharmacol Bull.2009;42:11-31抗精神病药对患者体重/血糖水平的影响（mg/dl）Lieberman,JA.et al.N Engl J Med 2019;353:1209-1223.CATIE第一阶段抗精神病药治疗后患者体重及血糖的变化血糖相对于基线的变化体重增加7%的比例抗精神病药对患者血脂水平的影响奥氮平 喹硫平利培酮奋
18、乃静齐拉西酮Lieberman,JA.et al.N Engl J Med 2019;353:1209-1223.胆固醇相对于基线的变化（mg/dl）喹硫平利培酮奋乃静齐拉西酮奥氮平甘油三酯相对于基线的变化（mg/dl）CATIE第一阶段抗精神病药物治疗后患者胆固醇及甘油三酯的变化抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度Hasnain M et al.Curr Diab Rep.2019;10:209-216.抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度药物MS体重增加糖代谢异常脂代谢异常齐拉西酮低低低低奥氮平高高高高氯氮平高高高高喹硫平中中中高利培酮轻轻到中度轻轻氟哌
19、啶醇低低到中度低到中度低奋乃静低低到中度低到中度低阿立哌唑低低低低抗精神病药物与CHD的发生密切相关利培酮Daumit,GL,et al.Schizophr Res 2019;105(1-3):175-87.奥氮平喹硫平CHD发病相对危险度临床缺乏对风险因子的筛查与监护Barnes等对英国21个精神卫生服务中心的社区紧急治疗小组的病历进行了调查，共1966例患者治疗第一年的资料Barnes TR et al.Schizophr Bull 2019,33:13971403.面对风险，临床普遍缺乏针对性的干预治疗40M.Bernardo et al.European Psychiatry 2009
20、，24：431441代谢综合征的预防与处理“是否会发生代谢综合征是否会发生代谢综合征?”“如何预防代谢综合征的发生?”中国精神分裂中国精神分裂症防治指南症防治指南推推荐以预防为主荐以预防为主对于代谢综合征以预防为主，治疗前详细了解对于代谢综合征以预防为主，治疗前详细了解病史，治疗中密切监测，如果发生了代谢综合病史，治疗中密切监测，如果发生了代谢综合征，请内分泌专科医生诊治，共商治疗方案征，请内分泌专科医生诊治，共商治疗方案中华医学会.中国精神分裂症防治指南，201942不同精神疾病对糖尿病的影响不同，重性精神病等尤其需要重视监测和干预313,586 Veteran Health Authori
21、ty patients with diabetes76,799(25%)had mental health conditions(2019)HbA=血红蛋白血红蛋白 ALDL=低密度脂蛋白低密度脂蛋白Frayne et al.Arch Intern Med.2019;165:2631-2638抑郁抑郁焦虑焦虑重性精神病重性精神病躁狂躁狂精神分裂症精神分裂症人格障碍人格障碍0.8 1.0 1.2 1.4 1.6无无HbA测试测试0.8 1.0 1.2 1.4 1.6无无LDL测试测试0.8 1.0 1.2 1.4 1.6无眼部检查无眼部检查0.8 1.0 1.2 1.4 1.6无监测无监测0.8
22、 1.0 1.2 1.4 1.6对血糖的控对血糖的控制差制差0.8 1.0 1.2 1.4 1.6对血脂控制对血脂控制差差风险比风险比43起始起始治疗治疗4 周周8 周周12 周周每每3 月月每每12 月月每每5 年年个体个体/家族史家族史 体重体重(BMI)腰围腰围血压血压空腹血糖空腹血糖空腹血脂空腹血脂ADA/APA对于第二代抗精神病治疗的共识危险因子监测方案*临床特征是保证频繁评估的基础临床特征是保证频繁评估的基础*Adapted from Diabetes Care.2019;27:596-601 and J Clin Psychiatry.2019;65:267-272.44各国关于
23、管理服用抗精神病药物患者的指南共识Mount Sinai澳大利亚澳大利亚ADA-APA比利时比利时英国英国加拿大加拿大Groups to Monitor建立建立精神分裂症，任何精神分裂症，任何抗精神病药物抗精神病药物所有患者，任何抗所有患者，任何抗精神病药物精神病药物所有患者所有患者,SGA精神分裂症精神分裂症,SGA精神分裂症，任何精神分裂症，任何抗精神病药物抗精神病药物精神分裂症精神分裂症空腹血糖空腹血糖随机血糖随机血糖HbA1c如果空腹血糖不可如果空腹血糖不可行行No包括空腹血糖和随包括空腹血糖和随机血糖机血糖OGTT随访随访 IFG脂质脂质体重体重腰围腰围身高身高臀围臀围血压血压家族史
24、家族史既往史既往史种族种族吸烟吸烟饮食饮食-运动运动糖尿病症状和体征糖尿病症状和体征Cohn TA,Sernyak MJ.Can J Psychiatry.2019;51:492-501.SGA第二代抗精神分裂症药ADA/APA强调：长程治疗各阶段均应高度关注代谢风险起始治疗2治疗过程中2 处方SGA从起始就应考虑代谢风险 如果治疗期间患者的体重比治疗前增加 5%，则应该考虑换用另外一个SGA 如果患者治疗期间血糖、血脂水平升高或恶化，则应该考虑换用无体重增加或糖尿病、高血脂风险的SGASGA：第二代抗精神病药物选择药物1 首要考虑药物是否会引起代谢疾病:体重增加、新发型糖尿病及血脂异常隋忠国
25、，中国药房，2009，20(5):385-387.American diabetes association，American psychiatric association.Diabetes Care，2019，27(2):596-601.中国精神分裂症防治指南：针对代谢风险的干预建议中华医学会.中国精神分裂症防治指南，2019:105.精神分裂症患者使用某些抗精神病药物治疗中，当出现以下不良反应时（双相障碍可参照此）腹型肥胖腹型肥胖糖代谢异常糖代谢异常脂代谢异常脂代谢异常换用致代谢综合征换用致代谢综合征(包括包括体重增加、高血糖及高体重增加、高血糖及高血脂血脂)影响较小的药物影响较小的药物
26、指南建议：出现代谢异常应及时进行干预换用代谢风险较低的抗换用代谢风险较低的抗精神病药物是目前唯一精神病药物是目前唯一证实有效的药理学干预证实有效的药理学干预措施措施，这样才能保障患，这样才能保障患者最大受益者最大受益早期的研究发现二甲双胍在某些情况下可能是一个可行的选择Hasnain M,et al.Curr Diab Rep.2019;10:209-216.American Diabetes Association:Consensus development conference on Antipsychotic drugs and obesity and diabetes.Diabetes
27、 Care 2019,27:596601.ADA/APA指南：服药伊始就开始监测风险因子*Adapted from Diabetes Care.2019;27:596-601 and J Clin Psychiatry.2019;65:267-272.起始治疗起始治疗4 4 周周8 8 周周12 12 周周每季度每季度每年每年每每5 5 年年个体/家族史 体重(BMI)腰围血压空腹血糖空腹血脂指南指出可根据患者的临床情况适时加强监测的频度控制危险因素可降低心血管疾病风险血胆固醇水平血胆固醇水平 每每 10%=30%冠心病冠心病 控制高血压控制高血压 6mmHg=冠心病冠心病 16%；中风；中风
28、 42%戒烟戒烟 冠心病冠心病 50%保持理想体重保持理想体重(体重指数体重指数18.5-25)冠心病冠心病 35%-55%坚持坚持运动运动（步行（步行30分钟分钟/天）天）冠心病冠心病 35%-55%Hennekens CH.Circulation 2019;97:1095-1102.Rich-Edwards JW,et al.N Engl J Med 2019;332:1758-1766.Bassuk SS,Manson JE.J Appl Physiol 2019;99:1193-1204.非典型抗精神病药治疗前称体重并且在治疗全程中跟踪观察BMI获取患者个人和家人的糖尿病、肥胖、血脂异
29、常的病史测量腰围（脐处测量）、血压、快速血糖、快速血脂患者有无如下情况超重（BMI 25.0-29.9）肥胖（BMI30）处于糖尿病前期（快速血糖100-125 mg/dl）有糖尿病（快速血糖126 mg/dl）有高血压（BP140/90mmHg）有血脂异常（高胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯、低HDL胆固醇）治疗时，应进行合理营养和控制体重、体育活动的咨询、戒烟、医疗健康管理Stephan stahl.Enssential of Psychopharmacology.Prescribe Guide治疗中的监测前三月每月监测BMI（以后每季度一次）、血压、快速血糖、快速血脂，以后每年一次，但对伴
30、糖尿病或体重增加超过基线体重5%的患者应监测得更早和更频繁；高危人群，或者在开始或换用抗精神病药治疗时，考虑每月监测空腹甘油三酯，并持续几个月；在接受一种非典型抗精神病药治疗的患者出现超重、肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血压或血脂异常时要考虑换用其他的非典型抗精神病药即使在没有明确患有糖尿病的患者中，亦应警惕罕见但危及 生命的并需要快速处理的糖尿病性酮酸中毒的初期表现，应监测多尿、多饮、体重下降、恶心、呕吐、脱水、呼吸急促、乏力、感觉迟钝甚至昏迷的出现Stephan stahl.Enssential of Psychopharmacology.Prescribe Guide小结小结双相障碍代谢风险显著增高；不健康的生活方式以及治疗双相障碍的药物潜在的代谢副反应是双相障碍患者发生代谢紊乱的危险因子；所有服用抗精神病药物的患者在服药伊始都必须进行生活方式的干预，如果出现了代谢紊乱，干预力度需要进一步加强。换用代谢风险较低的抗精神病药物是目前唯一证实有效的药理学干预措施。谢谢！谢谢！
