1、噬血细胞综合征典型病例 赵某某，女，71岁，因牙龈炎和药物性肝损在常州三院住院治疗，期间查血常规：WBC 1.74*109/L，Hb 113g/L，PLT 52*109/L。简要病史 发热伴下腹部疼痛，体温最高39.6，尿频，尿急，尿痛等尿路刺激症。门诊尿常规：沉渣白细胞 5469/ul，白细胞3+，尿蛋白2+，在门诊抗感染治疗后效果不佳，进一步住院治疗。查体和实验室检查 体格检查：精神萎，浅表淋巴结未及肿大，心肺听诊无特殊，肝脾肋下未及。住院检查：血常规：白细胞 1.08*109/L，Hb 103g/L，血小板 57*109/L.肝肾功能：谷丙 327U/L，谷草 248U/L，谷氨酰转肽酶
2、 850U/L，碱性磷酸酶 654U/L，乳酸脱氢酶 576U/L，白蛋白 29.3g/L，CRP 14.3mg/l，甘油三酯 3.36mmol/L。铁蛋白1500ng/ml。诊断与治疗思路 入院考虑尿路感染合并全血细胞减少、药物性肝损。住院期间予头孢联合喹诺酮类，天册联合万迅，更昔洛韦抗病毒，保肝治疗。多次尿培养，血培养阴性，感染相关指标（CRP，降钙素原）均未见异常升高。骨穿涂片提示巨核细胞成熟障碍，考虑继发性免疫性血小板减少。骨髓活检：ALIP阳性，倾向于骨髓增生异常综合征。染色体正常核型。03.06开始激素治疗；03.10加用利巴韦林联合达菲抗病毒治疗。会诊意见 上海瑞金医院会诊考虑M
3、DS依据不足，噬血细胞综合征不能排除，建议再次骨穿+活检。03.26开始环孢素治疗。同时建议完善细胞因子、EBV等相关检查进一步检查结果 细胞因子检查：白介素-2受体 4984U/ml；白介素-6 11.2pg/ml；白介素-10 188pg/ml；TNF 28.7pg/ml。CT：两肺间质性肺炎。EB-DNA阴性。进一步治疗 患者最终诊断噬血细胞综合症，激素+CsA+VP-16联合治疗，治疗后白细胞、血红蛋白偏低，血小板正常。最后脑出血死亡，本病所致凝血功能异常所致。噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是可由多种病因引起的淋巴、单核巨噬细胞系统失控性激活、
4、增生且伴有噬血现象，并分泌大量炎性因子导致机体处于炎症状态的一组临床综合征，因此又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)病因 原发性噬血细胞综合征通常与遗传性因素相关，又称家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(FHL)，是常染色体或性染色体相关的隐性遗传性疾病 继发性噬血细胞综合征主要与感染、恶性肿瘤等疾病相关。原发性噬血细胞综合征 有或无家族史，常发生于2 岁以下婴幼儿，发病时平均2 9 月，且发病年龄越小，病死率越高。研究者早已认识到FHL 是染色体相关的隐性遗传病继发性噬血细胞综合征 在各个年龄段均可发病，其主要病因包
5、括 感染因素:如病毒、细菌、真菌、支原体、衣原体及寄生虫等。风湿性疾病:如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化病、干燥综合征等。风湿性疾病相关的HPS 亦命名为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)。肿瘤性疾病:如淋巴瘤、白血病等。在各种相关疾病中，以病毒、细菌感染和淋巴瘤较多见，其中病毒以EBV 最为常见。流行病学 原发性噬血细胞综合症，年发病率1.2/1000000。继发性HLH，73%为LAHS 在52例儿童HLH研究中发现，在所有MAHS中，60%为NHL，其中T细胞淋巴瘤多见。在成人HLH，55%为LAHS，其中NK/T细胞淋
6、巴瘤38%，外周T细胞淋巴瘤28%，DLBCL 18%，结外NK/T细胞淋巴瘤10%，ALCL 7%。Henter JI,Elinder G,Soder O,Ost A.Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.Acta Paediatr Scand.1991;80:42835.Chang CS,Wang CH,Su IJ,Chen YC,Shen MC.Hematophagic histiocytosis:a clinicopathologic analys
7、is of 23 cases with special reference to the association with peripheral T-cell lymphoma.J Formos Med Assoc.1994;93:4218.Veerakul G,Sanpakit K,Tanphaichitr VS,Mahasandana C,Jirarattanasopa N.Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children:an analysis of etiology and outcome.J Med Assoc Thai
8、.2002;85(Suppl 2):S53041.Han AR,Lee HR,Park BB,Hwang IG,Park S,Lee SC,et al.Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome:clinical featuresand treatment outcome.Ann Hematol.2007;86:4938.发病机制 而HLH 和相关疾病的病理生理研究均提示淋巴细胞和巨噬细胞的过度激活从而产生大量细胞因子，包括干扰素IFN-、肿瘤坏死因子TNF-、白细胞介素IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18 等。发病机制 穿孔素的表
9、达、活性及稳定性下降，NK 细胞、T 细胞、巨噬细胞等持续活化，活化的T 细胞刺激巨噬细胞而分泌过量的细胞因子，使Th1/Th2 细胞比例失衡。Th1 过度活化，分泌大量的细胞因子，如干扰素-、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子和趋化因子导致严重的“细胞因子风暴”巨噬细胞吞噬功能增强，在骨髓及其他器官中出现吞噬白细胞、红细胞、血小板、细胞碎片等现象，导致HLH 疾病的发生临床表现的内在机制 高浓度的TNF-、IFN-、噬血现象造成血细胞减少症 TNF-、IL-1、IL-6 引起持续性发热 活化的巨噬细胞表达大量的纤维蛋白溶解酶原活化因子导致低纤维蛋白血症 T
10、NF-的增加引起脂蛋白活性下降并最终导致高甘油三酯血症 sCD25 的增高为大量活化的淋巴细胞所分泌 肝功能异常、肝脾肿大、中枢神经系统症状是由于淋巴细胞和组织细胞浸润所致。病理 HPS的组织病理学特征是多系统的良性组织细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多，常见于骨髓、淋巴结、肝、脾、肺以及中枢神经系统。噬血细胞图片 噬血细胞图片鉴别诊断 HPS 与恶性组织细胞增生症(MH)在临床表现上极为相似，如有高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少、肝功能受损，由于缺乏特异性鉴别的诊断标记，故HPS 与MH 两者之间难以鉴别。HPS 骨髓中以良性的噬血细胞为主，有明显的吞噬功能亢进，不见多核组织细胞，而MH 骨
11、髓中以多种异常组织细胞为主且常伴有多核巨组织细胞及分裂象 HPS 中性粒细胞碱性磷酸酶染色(NAP)阳性率和积分正常或增高，而MH 常明显低于正常，NAP 的检测对于鉴别HPS 与MH 有重要意义。治疗 HLH 2004 初始治疗(1-8 周)地塞米松10 mg/(m2 d),用2 周;5mg/(m2 d),2 周;2.5 mg/(m2 d),2 周;1.25mg/(m2 d),1周;减停1周。依托泊苷(etopside,VP-16)每次150 mg/m2,每周2次,共用2周;VP-16每次150 mg/m2,每周1次,共用6周。环孢菌素A:6 mg/(kg d),口服,使血药浓度维持在200 g/L左右。有神经症状者或脑脊液异常者,用甲氨蝶呤与Dex二联鞘注,第3周开始,每周1 次,共4 次。HLH 2004 维持治疗(9-40周)Dex 10mg/(m2 d),每2周用3天;VP-16 每次150 mg/m2,每2周1次;CsA用法同初始治疗。其他治疗策略 化疗（CHOP，ESHAP，DHAP）抗CD52单抗（Alemtuzumab）免疫治疗：甲强龙、ATG、CsA 其他：抗TNF抗体（infliximab）、IL-1受体拮抗剂 HSCT
