1、糖尿病脂质异常特点：混合性脂质异常糖尿病脂质异常特点：混合性脂质异常sdLDLApoBTGVLDLHDLApo AI慢性炎症，慢性炎症，早发动粥早发动粥和和CHD继继LDL后，后，寻找新的血脂干预靶点探索不止寻找新的血脂干预靶点探索不止 HDL-C TG Non-HDL-C Non-HDL-C/HDL-C Apo B Apo A-Apo B/Apo A-Lp(a)临床意义？临床意义？HDL与与CVD流行病学研究证实：流行病学研究证实：HDL-C与与CHD负相关负相关The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000大量
2、流行病学研究大量流行病学研究证实：证实：HDL-C每升高每升高1mg/dL，心血管病，心血管病风险降低风险降低2-3%n 68项长期前瞻性研究，项长期前瞻性研究，N=302,430HDL影响动脉粥样硬化进程的可能机制影响动脉粥样硬化进程的可能机制Cell Metabolism 2008;7:365-3751.1.与富含蛋白多糖的基质竞争结合于与富含蛋白多糖的基质竞争结合于LDLLDL颗粒颗粒2.2.抑制抑制LDLLDL颗粒氧化和聚集颗粒氧化和聚集3.4.5.3.4.5.通过下调化学趋化因子通过下调化学趋化因子MCP-1MCP-1，细胞粘附分子，细胞粘附分子VCAM-1VCAM-1和和ICAM-
3、1ICAM-1表达，上调内皮细胞释放表达，上调内皮细胞释放NONO，抑制，抑制单核细胞与内皮结合单核细胞与内皮结合6.6.通过通过ABCA1ABCA1和和ABCG1ABCG1促进巨噬细胞胆固醇外流促进巨噬细胞胆固醇外流7.7.降低巨噬细胞表达炎症因子降低巨噬细胞表达炎症因子8.8.降低巨噬细胞凋亡降低巨噬细胞凋亡9.9.在消化富含胆固醇的凋亡细胞后通过促进胆固醇外流在消化富含胆固醇的凋亡细胞后通过促进胆固醇外流有助于使有吞噬功能的巨噬细胞得以存活有助于使有吞噬功能的巨噬细胞得以存活Meta回归分析回归分析(2009)：评估升高评估升高HDL-C水平与水平与CVD风险的关系风险的关系 108项随
4、机对照研究项随机对照研究(其中他汀研究其中他汀研究62项项)，包括，包括299,310名有名有心血管事件风险的受试者；心血管事件风险的受试者；在调整在调整LDL-C水平和药物种类的前提下，评估水平和药物种类的前提下，评估HDL-C改变与改变与总死亡、冠心病死亡和冠心病事件总死亡、冠心病死亡和冠心病事件(冠心病死亡和非致死性心梗冠心病死亡和非致死性心梗)的关系的关系BMJ 2009;338:b92调整调整LDL-C水平后，水平后，HDL-C水平与水平与CVD风险无显著相关性风险无显著相关性调整调整LDL-C水平后，水平后，HDL-C水平与水平与CVD风险风险无无显著相关性显著相关性调整调整HDL
5、-C水平后，水平后，LDL-C水平与水平与CVD风险风险仍仍有有显著相关性显著相关性vs.正常的、有抗炎症作用的正常的、有抗炎症作用的HDL 促进胆固醇逆转运促进胆固醇逆转运 控制控制MCP-1水平水平 apoA-1协助协助HDL进行胆固醇逆进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化转运、抗炎、抗氧化 减少氧化性脂质的产生减少氧化性脂质的产生受损的、有促炎作用的受损的、有促炎作用的HDL 胆固醇逆转运能力减弱胆固醇逆转运能力减弱 apoA-1含量减少，影响含量减少，影响HDL的的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用作用 促进促进MCP-1和粘附分子生成和粘附分子生成“好好”HDL“坏坏
6、”HDLCleveland Clinic Journal of Medicine 2007;74:697-705HDL具有两面性具有两面性“好好”“坏坏”HDL扮演角色截然不同扮演角色截然不同对对HDL探索的启示探索的启示HDL:More complex than we have thought!目前的研究证据提示，单纯目前的研究证据提示，单纯升高循环中升高循环中HDL-C的数量，的数量，不能降低冠心病事件、冠心不能降低冠心病事件、冠心病死亡和总死亡的风险病死亡和总死亡的风险 或许或许HDL的的“质质”比比“量量”更重要更重要通过升高通过升高HDL影响动粥进程尚需进一步探索！影响动粥进程尚需进
7、一步探索！BMJ 2009;338:b92TG与与CVDTG与与CVD：其他危险因素的标志物？其他危险因素的标志物？or 独立危险因素？独立危险因素？Circulation.2004;110:2678-2686.大量流行病学研究显示：大量流行病学研究显示：甘油三酯水平与心血管病，甘油三酯水平与心血管病，特别是冠心病风险密切相关特别是冠心病风险密切相关但调整其他主要心血管危险但调整其他主要心血管危险因素，特别是因素，特别是HDL-C水平后，水平后，这种相关性减弱，通常变为这种相关性减弱，通常变为无显著性意义无显著性意义 目前的证据尚不足以支持目前的证据尚不足以支持甘油三酯水平升高是甘油三酯水平升
8、高是CVD的独立危险因素，它更可的独立危险因素，它更可能是其他心血管危险因素能是其他心血管危险因素的标志物。的标志物。美国国家胆固醇教育计划美国国家胆固醇教育计划(NCEP ATP III,2001)调整多种危险因素，调整多种危险因素，TG与与CHD风险无相关性风险无相关性(68项长期前瞻性研究项长期前瞻性研究,N=302,430)JAMA.2009;302(18):1993-2000.进一步调整的危险因素包括：年龄、收缩压、吸烟、糖尿病病史、进一步调整的危险因素包括：年龄、收缩压、吸烟、糖尿病病史、BMIBMI、及其他血脂水平（如评估、及其他血脂水平（如评估TGTG与与CHDCHD的关系时，
9、调整的关系时，调整HDL-CHDL-C和和Non-HDL-CNon-HDL-C）Non-HDL-CHDL-CTG020406080100事件比例事件比例(%)012345678年年0.92(95%CI 0.79-1.08)p=0.32安慰剂安慰剂非诺贝特非诺贝特 主要主要CV事件包括：事件包括：CV死亡、非致死性死亡、非致死性MI或非致死性卒中或非致死性卒中ACCORD：辛伐他汀：辛伐他汀+非诺贝特非诺贝特显著降低显著降低TG，但未显著降低，但未显著降低主要主要CV事件事件ACCORD Study Group.N Engl J Med.2010.Epub.-8.7%-22%P0.001TG水平
10、降低水平降低辛伐他汀辛伐他汀+非诺贝特伴有伴有TG升高与升高与HDL-C降低的患者：降低的患者：主要心血管事件显著降低主要心血管事件显著降低31%TG 204 mg/dL 和和 HDL-C 34 mg/dL患者的亚组分析患者的亚组分析(n=941)5年年NNT=2031%RRRHR 0.69,ARR 4.95%RRR:相对危险降低相对危险降低ARR:绝对危险降低绝对危险降低HR:危险比例危险比例17.32%12.37%ACCORD Study Group.N Engl J Med.2010.Epub.辛伐他汀辛伐他汀+非诺贝特非诺贝特（n485）辛伐他汀辛伐他汀（n456）对对TG探索的启示探
11、索的启示 TGTG与与CVDCVD风险：其他危险因素的标志物？风险：其他危险因素的标志物？or or 独立危险因素？独立危险因素？-尚待进一步研究尚待进一步研究 单用非诺贝特或他汀联合非诺贝特虽然显单用非诺贝特或他汀联合非诺贝特虽然显著降低著降低TGTG水平，但未能降低主要糖尿病患水平，但未能降低主要糖尿病患者大血管事件风险者大血管事件风险 不支持在不支持在2 2型糖尿病患者常规使用非诺贝特型糖尿病患者常规使用非诺贝特，或使用他汀时常规联合非诺贝特降低，或使用他汀时常规联合非诺贝特降低TGTG对对HDL和和TG干预探索的失败干预探索的失败再次彰显再次彰显LDL和他汀干预的价值和他汀干预的价值L
12、DL、sdLDL与与CVD管腔管腔单核细单核细胞胞内膜内膜中膜中膜内弹力膜内弹力膜修饰修饰LDL泡沫细胞泡沫细胞细胞外基质细胞外基质氧化应激氧化应激髓过氧物酶髓过氧物酶分泌型分泌型PLA2神经磷脂酶神经磷脂酶内吞作用内吞作用噬菌作用噬菌作用巨噬细胞巨噬细胞脂蛋白代谢脂蛋白代谢ApoE脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶炎症炎症血管紧张素血管紧张素II蛋白质水解蛋白质水解MMPs自溶酵素自溶酵素内皮内皮LDL：AS发生必备因素发生必备因素AS发生必备因素：发生必备因素：LDL和单核和单核/巨噬细胞巨噬细胞(Nature 2008)sdLDL致动粥风险更高致动粥风险更高在在LDL-C水平相同的情况下，小而密的水平
13、相同的情况下，小而密的LDL粒子数增加，粒子数增加，ApoB浓度也相应增加。浓度也相应增加。Mayo Clin Proc.May 2010;85(5):440-445LDL粒子更少粒子更少LDL粒子更多粒子更多心血管风险更小心血管风险更小心血管风险更大心血管风险更大LDL=130mg/dlsdLDL 通过通过多种途径影响多种途径影响AS进程进程sdLDL生成增加生成增加与与LDL-R的亲和力下降的亲和力下降血浆中停留时间延长血浆中停留时间延长更容易通过动脉壁更容易通过动脉壁与氨基葡聚糖的结合更多与氨基葡聚糖的结合更多更容易被氧化更容易被氧化内皮细胞受损增加内皮细胞受损增加TXA2PAI-1JA
14、CC 2007;50:1735-17412011最新综述：管理糖尿病心血管风险最新综述：管理糖尿病心血管风险谈到降脂，他汀必不可少谈到降脂，他汀必不可少DIABETES CARE 2011；34(S2):S380-S382他汀必不可少原因一：他汀必不可少原因一：全面改善糖尿病血脂谱全面改善糖尿病血脂谱阿托伐他汀显著降低阿托伐他汀显著降低sdLDL水平水平S.Baldassarre et al.International Journal of Cardiology 104(2005)338345n 前瞻性开放研究，高胆固醇血症患者，前瞻性开放研究，高胆固醇血症患者，n=54n 随机给予阿托伐他汀
15、随机给予阿托伐他汀10mg或或20-40mg，治疗，治疗3个月个月sdLDL自基线降低百分比%阿托伐他汀对糖尿病患者阿托伐他汀对糖尿病患者LDL粒子亚型影响粒子亚型影响小而密小而密LDL 大而轻大而轻LDLMetabolism,Vol 51,No 3(March),2002:pp 334-342n 随机双盲研究，随机双盲研究，2型糖尿病或空腹血糖受损的患者，型糖尿病或空腹血糖受损的患者，n=20n 随机给予阿托伐他汀随机给予阿托伐他汀80mg或安慰剂治疗，随访或安慰剂治疗，随访60天天LDL粒子直径（粒子直径（nm）基线基线 阿托伐他汀阿托伐他汀基线基线 阿托伐他汀阿托伐他汀 安慰剂安慰剂患者
16、数患者数治疗前后治疗前后LDL平均直径变化平均直径变化治疗前后不同直径治疗前后不同直径LDL粒子分布情况粒子分布情况与其他他汀相比，与其他他汀相比，阿托伐他汀改变阿托伐他汀改变LDL粒子亚型疗效更确切粒子亚型疗效更确切他汀他汀改变改变LDL粒子亚型的粒子亚型的研究数量（研究数量（+）未改变未改变LDL粒子亚型粒子亚型的研究数量（）的研究数量（）阿托伐他汀阿托伐他汀30辛伐他汀辛伐他汀713普伐他汀普伐他汀311氟伐他汀氟伐他汀61Cardiovasc Drugs Ther(2006)20:205217他汀在降低他汀在降低LDL-C水平同时能降低水平同时能降低TG水平水平TG自基线降低百分比自基
17、线降低百分比CURVES：多中心、随机、开放平行组研究，入选：多中心、随机、开放平行组研究，入选534例高胆固醇血症患者，随例高胆固醇血症患者，随机给予不同他汀治疗，随访机给予不同他汀治疗，随访8周，评估不同他汀的降脂疗效周，评估不同他汀的降脂疗效Am J Cardiol 1998;81:582587与其他他汀相比，阿托伐他汀更显著降低与其他他汀相比，阿托伐他汀更显著降低TG水平水平除改善糖尿病血脂紊乱外，除改善糖尿病血脂紊乱外，他汀还通过抑制炎症和改善内皮功能获益他汀还通过抑制炎症和改善内皮功能获益primary care diabetes 4(2 0 1 0)915血脂紊乱血脂紊乱炎症炎症
18、内皮功能异常内皮功能异常其他其他胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血糖高血糖他他汀汀微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症他汀必不可少原因二：他汀必不可少原因二：充分的循证证据充分的循证证据STENO-2：预防糖尿病大血管风险，降脂治疗最重要预防糖尿病大血管风险，降脂治疗最重要Diabetes 53(Suppl.3):S39S47,2004基于基于steno-2研究数据计算不同危险因素强化治疗对研究数据计算不同危险因素强化治疗对CVD事件降低的影响。事件降低的影响。STENO-2是一项针对糖尿病患者综合强化控制多种危险因素的研究。是一项针对糖尿病患者综合强化控制多种危险因素的研究。一级预防一级预
19、防研究：研究：他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险研究研究糖尿病患者糖尿病患者,*（n）研究对象总数研究对象总数他汀他汀（mg/天）天）事件发生率变化事件发生率变化 vs 安慰剂安慰剂%CARDS 2,8382,838阿托伐他汀阿托伐他汀1037(p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐他汀阿托伐他汀 10 23(P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐他汀洛伐他汀 2040 44 (NS)HPS 2,9127,150辛伐他汀辛伐他汀 40 33(p=.0003)PROSPER6235,804普伐他汀普伐他汀 4027(NS)*有既往史
20、糖尿病前瞻性研究;其余为亚群分析 平均 30 mg/天 1 or 2 型糖尿病 主要终点的事件发生率在各试验中均有不同主要终点的事件发生率在各试验中均有不同研究研究糖尿病患者糖尿病患者,*（n）研究对象总数研究对象总数 他汀他汀（mg/天）天）事件发生率变化事件发生率变化 vs 安慰剂安慰剂%二级预防二级预防研究同样显示：研究同样显示：他汀显著降低合并他汀显著降低合并CHD的的DM患者的心血管事件患者的心血管事件研究研究糖尿病患者糖尿病患者,*（n）研究对象总数研究对象总数他汀他汀（mg/天）天）事件发生率变化事件发生率变化 vs 安慰剂安慰剂%4S4S再分析再分析2024834,444 4,
21、444辛伐他汀辛伐他汀 2040辛伐他汀辛伐他汀 2040 55(p=.002)42(p=.001)CARE5864,159普伐他汀普伐他汀 40 25(p=.05)LIPID1,0779,014普伐他汀普伐他汀 40 19(NS)LIPS 2021,677氟伐他汀氟伐他汀 80 47(p=.04)TNT1,50010,001阿托伐他汀阿托伐他汀80 vs 10 25(P=0.026)GREACE313 1,600阿托伐他汀阿托伐他汀 24 58(P40岁岁+CVD危险因素危险因素无论基线无论基线LDL-C水平水平DM无无CVD，40岁岁LDL-C 100 mg/dl或或合并多个危险因素合并多
22、个危险因素70mg/dl他汀治他汀治疗人群疗人群LDL-C目标值目标值100mg/dlDIABETES CARE,2010;33(S1):S11-S61（高血压、低（高血压、低HDL-C、吸烟、吸烟、CHD家族史）家族史）中国大陆中国大陆2006德国德国2003加拿大加拿大2004糖尿病患者他汀治疗比例糖尿病患者他汀治疗比例意大利意大利2005美国美国2006丹麦丹麦20061.The Open Cardiovascular Medicine Journal,2009,3,152-159 2.Cardiovascular Diabetology 2009,8:263.Diabetes Care
23、 31:5762,2008 4.Chronic Diseases in Canada Vol 30,No 3,June 2010 5.Cardiovascular Diabetology 2009,8:25 6.Rose ZW Ting,et al.Cardiovascular Diabetology 2010,9:77 7.潘长玉，潘长玉，PACE 2009反观临床，反观临床，中国糖尿病患者他汀治疗中国糖尿病患者他汀治疗GAP巨大巨大中国香港中国香港2005提高他汀治疗率，首先关注两类人群提高他汀治疗率，首先关注两类人群DM+CVDDM+脂质异常脂质异常极高危！强化降脂极高危！强化降脂LDL
24、70mg/dl高危！高危！LDL100mg/dlDIABETES CARE,2010;33(S1):S11-S61提高他汀治疗率要提高治疗依从性提高他汀治疗率要提高治疗依从性糖尿病患者更好坚持他汀治疗获益更多糖尿病患者更好坚持他汀治疗获益更多从芬兰国家健康数据库中入选从芬兰国家健康数据库中入选60,677例处方他汀的糖尿病患者，使用巢式病例处方他汀的糖尿病患者，使用巢式病例对照分析，评估他汀治疗坚持情况对糖尿病患者冠心病发生和再发的影响例对照分析，评估他汀治疗坚持情况对糖尿病患者冠心病发生和再发的影响HR(95%CI)HR(95%CI)0.60.6 0.80.81 11.21.20.40.43
25、30.91(0.79-1.05)P=0.21 0.84(0.69-1.02)P=0.07 随访时间（年）随访时间（年）3-53-5550.79(0.66-0.94)P=0.01 之前无之前无CHD者发生者发生CHD风险风险HR(95%CI)HR(95%CI)0.60.6 0.80.81 11.21.20.40.4340%：阿托伐：阿托伐20-80mg，瑞舒伐，瑞舒伐10、2010 20 40 8010 20 40 8010 20 40 8010 20 40 8010 20 40 80mg辛伐他汀辛伐他汀80mg的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用BMJ 20
26、03:326;17中国批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过中国批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过20mg不同剂量他汀不同剂量他汀LDL-C降低幅度降低幅度立普妥用药经验丰富，安全性值得信赖立普妥用药经验丰富，安全性值得信赖110+400+80,000+200,000,000+在中国，每在中国，每3个使用他汀的患者就有个使用他汀的患者就有1使用立普妥使用立普妥10余年的临床用药经验余年的临床用药经验(中国已有中国已有10年的用药经验年的用药经验)超过超过400项已经完成和正在进行的临床研究项已经完成和正在进行的临床研究80,000多名患者参与这些研究多名患者参与这些研究超过超过2亿病人年的用药经验亿病人年的用药经验
