1、PK/PDPK/PD理论及临床应用理论及临床应用患者病原菌抗菌药物三者关系患者病原菌抗菌药物三者关系1.Nicolau DP.Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.2.Delacher S,Derendorf H,Hollenstein U,et al.J Antimicrob Chemother.2000;46:733-739.3.默克诊疗手册17版：1269药代动力药代动力学学抗菌药物抗菌药物敏感性敏感性(MIC/MBC)病原菌病原菌免疫防御力免疫防御力患患 者者治疗作用治疗作用/不良反应不良反应耐耐 药性药性感感 染染不恰当的抗菌药给药方案是
2、不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因导致耐药的重要原因野生型菌群敏感菌耐药突变菌无效Cantn R,et al.Inappropriate use of antibiotics in hospitals:the complex relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance.Enferm Infecc Microbiol Clin.2013;31 Suppl 4:3-11.一一药物代谢动力学（药物代谢动力学（PK）二二药效学（药效学（PD）三三PK/PD理论理论四四实例介绍实例介绍介绍内容介绍内容一一药物代
3、谢动力学（药物代谢动力学（PK）二二药效学（药效学（PD）三三PK/PD理论理论四四实例介绍实例介绍介绍内容介绍内容一一药物代谢动力学（药物代谢动力学（PK）介绍内容介绍内容组织储备组织储备游离游离 结合结合血液血液游离游离 结合结合肝肝药物代谢药物代谢肾肾药物原形、药物原形、代谢物代谢物作用部位作用部位游离游离 结合结合 受体受体药物药物口服口服 肌注肌注 静注静注药物的体内过程药物的体内过程药物在人体内吸收药物在人体内吸收(absorption)、分布、分布(distribution)、代谢、代谢(metabolism)、消除、消除(excretion)过程（过程（ADME）以数学图解和）
4、以数学图解和方程式计算来表示其规律方程式计算来表示其规律.临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学(Clinical Pharmacokinetics)不同剂量及途径给药后药不同剂量及途径给药后药-时曲线时曲线Time After Drug AdministrationTime After Drug AdministrationHoursHours0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 910100 02 23 34 45 56 67 78 89 91010drug Serum Concentrationdrug Serum Concentration(g/ml)(g/ml)Ti
5、me to PeakConcentrationMaximum Serum Drug ConcentrationPeak of Serum ConcentrationMIC中毒浓度中毒浓度主要药动学主要药动学参数参数l药时曲线、药时曲线下面积药时曲线、药时曲线下面积 (area under the concentration-time curve,AUC)药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间而变迁的情况，曲线下面积即药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间而变迁的情况，曲线下面积即称药时曲线下面积称药时曲线下面积l生物半衰期生物半衰期(biological half-life T1/2)药物自体
6、内消除半量所需时间药物自体内消除半量所需时间 吸收半衰期吸收半衰期(T1/2ka)分布半衰期分布半衰期(T1/2)消除半衰期消除半衰期(T1/2ke、T1/2、T1/2z)主要药动学参数主要药动学参数l分布容积分布容积(apparent volume of distribution,Vd)药物在体内分布房室的大小，表观分布容积药物在体内分布房室的大小，表观分布容积l清除率清除率(clearance,CL)药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清除药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清除的速率，总体清除率的速率，总体清除率(CLtotal)和肾清除率和肾清除率(CLrenal)血管外给药：血管
7、外给药：lCmax(peak concentration)：吸收过程中的最大浓度，：吸收过程中的最大浓度，反映制剂疗效和毒性水平。反映制剂疗效和毒性水平。lTmax：Cmax时的时间，反映药物的吸收速度时的时间，反映药物的吸收速度lAUC：评价药物的吸收程度；评价药物的吸收程度；l生物利用度：药物吸收进入血液循环的程度和速率，生物利用度：药物吸收进入血液循环的程度和速率，评价药物制剂质量的重要指标评价药物制剂质量的重要指标主要药动学参数主要药动学参数中国健康受试者口服利奈唑胺混悬剂和片剂后中国健康受试者口服利奈唑胺混悬剂和片剂后PKPK结果结果J Bioequiv Availab 2014,6
8、:5二、药效学（二、药效学（PD）介绍内容介绍内容体外药效学（体外药效学（PDPD）微量稀释法微量稀释法试管稀释法试管稀释法琼脂稀释法琼脂稀释法16若干常用指标若干常用指标lMIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度 minimal inhibitory concentration)在体外能够抑制细菌生长的最低药物浓度在体外能够抑制细菌生长的最低药物浓度 lMBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度 minimal bactericidal concentration)在在体外能够使细菌总数减少体外能够使细菌总数减少(杀灭杀灭)99.9%以上的最低以上的最低药物浓度药物浓度lMIC50、MIC90 在在一批实验中
9、能抑制一批实验中能抑制50%或或90%受试菌所受试菌所需的需的MIClMBC50 MBC90 在在一批实验中能使一批实验中能使50%或或90%受试菌的活受试菌的活菌数减少菌数减少99.9%所需的所需的MBC与稀释法有关体外药效学指标与稀释法有关体外药效学指标三、三、PK/PD理论理论介绍内容介绍内容以血浓度代表以血浓度代表临床疗效临床疗效细菌清除细菌清除耐药性耐药性药物药物感染部位感染部位浓度浓度病原菌病原菌结果结果药代动力学药代动力学（PK）药效学（药效学（PD）体外药效学体外药效学（MIC）PK/PD抗菌药物药代动力学抗菌药物药代动力学/药效学药效学(Pharmacokinetics/Ph
10、armacokinetics/PharmacodynamicsPharmacodynamics,PK/,PK/P PD)D)（W.A.Craig）Time（hours）（CFU/mL）96387542Log100246妥布霉素妥布霉素0246环环丙沙星丙沙星0246替卡西替卡西林林8Control1/4MIC1MIC4MIC16MIC64MIC不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC 27853ATCC 27853的体外杀菌曲线的体外杀菌曲线药代动力学药代动力学(PK)(PK)参数参数Cmax(血药峰浓度血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度血药谷浓度)AUC0-24h（药时
11、曲线下面积）（药时曲线下面积）T1/2（消除半衰期）（消除半衰期）V(分布容积分布容积)CL(清除率清除率)药效学药效学(PD)(PD)参数参数MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE（抗生素后效应）（抗生素后效应）抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类分类分分 类类PK/PD 参数参数 药药 物物浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAE）fAUC0-24h/MIC fCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素霉素B时间依赖性时间依赖性f%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳
12、青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）fAUC0-24h/MIC四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素如何建立优化治疗的如何建立优化治疗的PK/PDPK/PD目标？目标？1.Mouton JW,et al.Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminology for anti-infective drugs:an up
13、date.J Antimicrob Chemother 2005;55:601-7.2.Asn-Prieto E,et al.Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysis of antimicrobial agents.J Infect Chemother.2015;21(5):319-329.3.张波,等.蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用.中国药学杂志.2008;43(4):241-244.图.与抗菌药物疗效相关的PK/PD指数时间依赖性：杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间的长短有关浓度依赖
14、性：药物浓度愈高，杀菌作用愈强时间依赖性且抗生素后效应(PAE)较长13PK/PD 指数指数(如如,AUC/MIC)疗效疗效 2（W.A.Craig）（）（）100802060400Mortality12.5510255010024 Hr AUC/MIC氟喹诺酮氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染的染的AUC/MICAUC/MIC与生存率之关系与生存率之关系时间依赖性：时间依赖性：f%Tf%TMICMIC与与抗菌抗菌疗效密切疗效密切相关相关Schmidt S,et al.PK/PD:new insights for antibacterial and an
15、tiviral applications.Curr Opin Pharmacol.2008;8(5):549-56.图.肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素%TMIC与死亡率之间的相关性延长%TMIC的时间可达到最佳疗效抗菌药物抗菌药物PK/PD 指数指数目标值目标值-内酰胺内酰胺 青霉素青霉素f%TMIC50 60 头孢菌素头孢菌素f%TMIC60 70 碳青霉烯碳青霉烯f%TMIC40 50庆大霉素庆大霉素Cmax/MIC10喹诺酮喹诺酮AUC/MIC125四环素四环素AUC/MIC25多粘菌素多粘菌素f AUC/MIC27.6 45.9抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD指数选择指数选择
16、及其及其目标靶值（目标靶值（1 1）Asn-Prieto E,et al.Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysis of antimicrobial agents.J Infect Chemother.2015;21(5):319-329.抗菌药物抗菌药物PK/PD 指数指数目标值目标值糖肽类糖肽类 万古霉素万古霉素AUC/MIC400大环内酯类大环内酯类 克拉霉素克拉霉素f AUC/MIC25 阿奇霉素阿奇霉素f AUC/MIC25达托霉素达托霉素AUC/MIC666替加环素替加环素AUC/MIC17
17、.9利奈唑胺利奈唑胺AUC/MIC100抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD指数选择指数选择及其及其目标靶值（目标靶值（2 2）Asn-Prieto E,et al.Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysis of antimicrobial agents.J Infect Chemother.2015;21(5):319-329.l 根据根据PK/PD指数制定指数制定给药方案给药方案l 浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类 减减少给药次数或单次给药少给药次
18、数或单次给药 AUC0-24h/MIC和和Cmax/MIC值达较高水平值达较高水平 达到最大杀菌作用达到最大杀菌作用l 时间依赖性抗菌药物如时间依赖性抗菌药物如内酰胺类抗生素等半衰期短内酰胺类抗生素等半衰期短者者 多次给药多次给药 TMIC时间延长时间延长 达到最佳疗效达到最佳疗效如何将如何将PK/PDPK/PD应用于临床应用于临床?l初始的经验性治疗方案（病初未获得初始的经验性治疗方案（病初未获得病原菌前）病原菌前）患者发病情况、发病场所、原发患者发病情况、发病场所、原发病灶的可能性病灶的可能性当地、本医院细菌耐药状况当地、本医院细菌耐药状况l病原学治疗方案（细菌培养和药敏后）病原学治疗方案
19、（细菌培养和药敏后）疗效反应不佳者调整疗效反应不佳者调整抗菌治疗方案抗菌治疗方案选药治疗方案中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果左氧氟沙星给药量左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC0-24h/MIC9014.421.938.3肺炎链球菌：肺炎链球菌：Cmax/MIC905；AUC24h/MIC90 2563l 对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用杀菌作用)l 左氧氟沙星左氧氟沙星500mg，日，日1次是治疗次是治疗CAP的合理给
20、药方案的合理给药方案张菁等、中华医学杂志张菁等、中华医学杂志2005,85(27):1926-32左氧氟沙星左氧氟沙星PK/PDPK/PD研究及给药方案比较研究及给药方案比较左氧氟沙星左氧氟沙星500mg500mg片治疗下呼吸道临床试验和片治疗下呼吸道临床试验和PK/PDPK/PD研究研究参数参数肺炎链球菌肺炎链球菌(21株株)流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌(45株株)MIC90（mg/l）10.5Cmax（g/ml）5.15.1AUC0-24h（g h/ml）5959Cmax/MIC905.110.2AUC0-24h/MIC9059118Zhang Jing，J Infect Chemother.
21、2009,15(5):293-300.Lacy MK,et al.AAC 1999;43:672；Craig WA.Clin Infect Dis 2001;33:233；.Madaras-Kelly KJ,Microbial Infect Dis 2000;37:253AUC/MIC：革兰阳性菌：革兰阳性菌30，革兰阴性菌，革兰阴性菌100，提示能获得良好临床疗效，提示能获得良好临床疗效1，2。Cmax/MIC：肺炎链球菌：肺炎链球菌 5能有效防止耐药发生能有效防止耐药发生3。左左氧氟沙星氧氟沙星500mg qd，714天的给药方案，可取得良好的临床疗效天的给药方案，可取得良好的临床疗效，防
22、止耐药菌的产生，防止耐药菌的产生临床有效率临床有效率微生物学有效率微生物学有效率综合疗效有效率综合疗效有效率社区获得性肺炎社区获得性肺炎96.8%98.4%91.7%慢性支气管炎急性发作慢性支气管炎急性发作96.0%95.1%87.2%左氧氟沙星说明书的修订左氧氟沙星说明书的修订感染类型感染类型1每每24小时剂量小时剂量疗程（天）疗程（天）2医院内肺炎医院内肺炎750 mg714社区获得性肺炎社区获得性肺炎3500 mg714社区获得性肺炎社区获得性肺炎4750 mg5急性细菌性鼻窦炎急性细菌性鼻窦炎750 mg5500 mg1014慢性支气管炎的急性细菌性加重慢性支气管炎的急性细菌性加重50
23、0 mg7复杂性皮肤及皮肤软组织感染（复杂性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSI）750 mg714非复杂性皮肤及皮肤软组织感染（非复杂性皮肤及皮肤软组织感染（uSSSI）500 mg7-10慢性细菌性前列腺炎慢性细菌性前列腺炎500 mg28复杂性尿路感染（复杂性尿路感染（cUTI）或急性肾盂肾炎（）或急性肾盂肾炎（AP）5750 mg5复杂性尿路感染（复杂性尿路感染（cUTI）或急性肾盂肾炎（）或急性肾盂肾炎（AP）6250 mg10非复杂性尿路感染非复杂性尿路感染250 mg3吸入性炭疽（暴露后），成年和儿科患者吸入性炭疽（暴露后），成年和儿科患者50 kg和和6个月个月7、8儿科患者儿科患
24、者50 kg和和6个月个月7、8500 mg参见下表（表参见下表（表2）608608Cmax/MIC:8-10 PAE:0.757.5h 有效率有效率90%耐药突株耐药突株一日一次给药方案一日一次给药方案常规方案常规方案(一日一日3 3次次)Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162优化氨基糖苷类给药方案：一日一次给药优化氨基糖苷类给药方案：一日一次给药优化浓度依赖性抗菌药物给药方案的策略优化浓度依赖性抗菌药物给药方案的策略l不不增加剂量下，减少给药次数或单次给增加剂量下，减少给药次数或单次给药药l1日日1次给药的治疗方案并非适用于
25、所有感染患者，氨基糖次给药的治疗方案并非适用于所有感染患者，氨基糖苷类治疗感染性心内膜炎患者仍需苷类治疗感染性心内膜炎患者仍需1日多次给药日多次给药 动物感染模型：动物感染模型：1日多次给药使赘生物中活菌数的减少日多次给药使赘生物中活菌数的减少Time（hours）048121620242832（mg/L）4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.561g,q8h3g,q24htid q8h 内酰胺类内酰胺类3g q24h3g q24h及及1g q8h1g q8h给药后药时曲线给药后药时曲线Dandekar PK et al.Pharmacother
26、apy.2003;23:988-991.美罗培南美罗培南500 mg 500 mg 静脉输注静脉输注 0.5 h 0.5 h 或或 3 h3 hMIC024680.11.010.0浓度浓度(mg/L)快速点滴快速点滴(30 min)延长输注延长输注(3 h)%TMIC增加增加30%美罗培南对于重症菌血症患者的效果美罗培南对于重症菌血症患者的效果小林芳夫、谷川原 祐介 等：日本化学疗法学会协会2003有效有效率率020405060700.5g41g2（）（）录像内酰胺类不同温度下药物稳定性及输注时间内酰胺类不同温度下药物稳定性及输注时间在室温在室温25的环境下，亚胺培南的环境下，亚胺培南-西司他
27、丁西司他丁o 药物稳定性药物稳定性90%的时间可维持的时间可维持373744室温环境下室温环境下23252325延长输注时间延长输注时间头孢唑啉头孢唑啉7天天头孢曲松头孢曲松5天天头孢他啶头孢他啶8h24h24h0.5h24h头孢吡肟头孢吡肟8h24h24h0.5h24h哌拉西林哌拉西林/他他唑巴坦唑巴坦24h无无24h0.5h4h美罗培南美罗培南MIC与疗效的关系与疗效的关系头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1)(2:1)合剂在合剂在耐多药耐多药非发酵菌非发酵菌HAPHAP中头孢哌酮和舒巴坦药时曲线中头孢哌酮和舒巴坦药时曲线头孢哌酮：头孢哌酮：2glCmax_ss：12037mg/LlAU
28、C0-tau:533215mgh/LlT1/2：4.492.07 h舒巴坦：舒巴坦：1glCmax_ss：27 12 mg/LlAUC0-tau:8747 mgh/LlT1/2：1.820.79 h3 3种头孢哌酮种头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1)(2:1)合剂中头孢哌酮对合剂中头孢哌酮对耐多耐多药药非发酵菌非发酵菌%TMIC%TMIC值值给药方案给药方案MIC(mg/L)12481632643gq8h(1.5h)100100100999268353gq8h(2h)1001001001009371373gq6h(2h)1001001001009989573gq12h(2h)1009998917
29、24420l 3g q8h，q12h（MIC8mg/L）l 3g q8h，q6h(MIC8mg/L,16mg/L)l3g q6h(MIC32mg/L)头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1(2:1）3g,q8h,3g,q8h,疗程疗程1414天治疗鲍曼不动杆菌天治疗鲍曼不动杆菌HAPHAP患者患者PK/PDPK/PD参数与临床疗效关系的研究（参数与临床疗效关系的研究（n=12)n=12)患者号患者号MICs(g/mL)%TMIC临床临床疗效疗效细菌学细菌学疗效疗效综合综合疗效疗效哌酮哌酮舒巴坦舒巴坦哌酮哌酮舒巴坦舒巴坦101.50.75304 128 治愈治愈清除清除治愈治愈2642268 7
30、3 治愈治愈清除清除治愈治愈14168211 60 治愈治愈清除清除治愈治愈92412104 29 治愈治愈清除清除治愈治愈842123 60 治愈治愈菌交替菌交替治愈治愈1621100 100 治愈治愈菌交替菌交替治愈治愈1816868 0 治愈治愈菌交替菌交替治愈治愈5321663 14 失败失败未清除未清除失败失败13482444 10 失败失败未清除未清除失败失败2482435 0 失败失败未清除未清除失败失败7482430 0 失败失败未清除未清除失败失败23482452 10 失败失败未清除未清除失败失败头孢哌酮头孢哌酮%TMIC%TMIC=50.9%=50.9%(0.036%0.
31、34222.071)1(%)100%1M ICTBWClinicalefficacyPe 头孢哌酮对头孢哌酮对MDR-AB 引起引起HAP患者的临床疗效达到患者的临床疗效达到90%时，时，%TMIC=50.9%TMIC=50.9%时，时，3g q6h 给药方案对给药方案对MIC=16mg/L的的 MDR-AB菌株菌株PTA可达可达90%；2g，q8h给药方案的给药方案的PTA优于优于 3g，q12h 高剂量高剂量 缩短给药间期缩短给药间期头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦治疗舒巴坦治疗MDR-ABMDR-AB引起的引起的HAP HAP 给药给药方案优化策略方案优化策略头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:
32、1)(2:1)优化的给药方案对非优化的给药方案对非发酵菌的临床和微生物学疗效发酵菌的临床和微生物学疗效l 治愈率提高：文献报道治愈率提高：文献报道40%60%病原菌种病原菌种疗程疗程临床治愈率临床治愈率微生物学治愈率微生物学治愈率鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌11.24.6天天79.3%（23/29）69.0%（20/29）铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌11.74.5天天68.2%（15/22）19.0%（4/21）混合感染混合感染66.7%（2/3）33.3%（1/3）*其中其中2例铜绿未清除例铜绿未清除规范化治疗方案制定规范化治疗方案制定l经验治疗方案经验治疗方案l目标治疗方案目标治疗方案l个体化治疗
33、方案个体化治疗方案最佳给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程）最佳给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程）l PK/PD原理，杀菌模式：浓度依赖性、时间依赖性原理，杀菌模式：浓度依赖性、时间依赖性l 血及靶组织血及靶组织PK/PD特点、感染部位组织穿透性特点、感染部位组织穿透性l 不同的感染患者群体：肝不同的感染患者群体：肝肾功能肾功能减退减退者、老年人者、老年人等等l 通常需用较大剂量通常需用较大剂量、疗程常需较长疗程常需较长l常需结合临床给予支持治疗和良好的护理常需结合临床给予支持治疗和良好的护理达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效，避免耐药菌产生达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效，避免耐药菌产生总总 结结
