1、1肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids2目的要求n掌握肾上腺糖皮质激素的生理效用及药理作用、作用特点、分类、临床用药原则及指征，用法与用量，不良反应与滥用药危害。n了解皮质激素的构效关系和作用原理。3重点n糖皮质激素的生理效应及构效关系。n糖皮质激素的药理作用及特点、体内过程、临床应用、主要不良反应及其防治措施、重要禁忌症、滥用药危害。n常用糖皮质激素类药物：可的松、氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、氟轻松的临床应用、特点。4难点n糖皮质激素的作用机制。n糖皮质激素抗炎、抗免疫、抗休克的药理作用。n糖皮质激素对其他功能系统的药理作用及临床应用。n糖皮质激素的不
2、良反应与滥用药的关系。5肾上腺皮质激素n激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小的特点，具有广泛的生理调节作用。p调节机体的主要物质代谢；p调控机体器官的发育和功能；p参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；n皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。n一般临床上主要是指糖皮质激素。6肾上腺皮质结构及功能n球状带盐皮质素n束状带糖皮质素n网状带性激素图片引自图片引自www.mcg.edu7CRH：促肾上腺素皮质激素释放激素：促肾上腺素皮质激素释放激素ACTH：促肾上腺素：促肾上腺素Cortisol：可的松：可的松长反馈长反馈短反馈短
3、反馈8糖皮质激素Glucocorticosteroids9来源于胆固醇10n肾上腺皮质激素基本结构：p基本结构为甾核；pC3和的酮基；pC4-5的双键；pC20的羰基。11盐皮质激素化学结构盐皮质激素化学结构C17上无上无-OH，C11上无上无O或有或有O与与C18相联相联糖皮质激素化学结构与构效关系C17上有-OH，C11上有=O或-OH，C11有酮基者为前体药，经肝转化后才有效应；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。1213C9引入引入-F，C6引入引入-CH3或或-F，C16引入引入-CH3或或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱作用更弱14分类：n
4、天然类：氢化可的松 hydrocotisone可 的 松 cortisonn人工合成类：氧化可的松衍生物。15作用机制n糖皮质激素受体是由约800个氨基酸构成的多肽组成，存在于细胞浆中，和几种其它蛋白质结合组成复合体而处于非激活状态。n这些蛋白质包括热休克蛋白90(heat shock protein90，HSP90)和热休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP 70)，还有亲免疫蛋白(immunophilin)。n这些蛋白质所起的作用是帮助糖皮质激素受体维持一定的构型和处于未被激活状态。16n与配体结合才可进入胞核与DNA结合。可分为3个主要功能区：p配体结合区(GC
5、S-binding site)：与糖皮质激素受体的C端结合；pDNA结合的结合区(DNA-binding site)：受体的中央有两个锌指(zinc finger)与DNA结合的结合点(DNA-binding domain)p受体的N端是功能区，分为功能区1和2，n功能区2是人糖皮质激素受体所特有。n功能区1涉及基因的转录活化以及与其他转录因子的结合。Conserved DNA-Binding Region:60-70 aa(42-94%)Conserved Ligand-Binding Region(1557%)Activiating function -2Variable“Hinge”Re
6、gionVariable C-terminal RegionVariable N-terminal RegionCOO-NH2 A/B C D E FConstitutive Activating function -1Responsible for specificity 1718The glucocorticoid receptorFrom:Clinical Science(1998)94,(557572)19ECA/BDF细胞内受体的基本结构n根据氨基酸序列，人为地把受体从N端到C端，分为6个片段（AF）nA/B片段氨基酸组成与长短变异最大p其功能是通过转录因子或其他激动因子，启动靶基因
7、的转录，故又称为激动功能区1（-1）p与受体的特异性有关nC片段（DNA binding domain,DBD)p含有2个“Zinc Fingers”结构p具有受体与DNA结合的功能20nD片段（hinge region）p与受体的折叠变形有关p与受体进入细胞核和启动转录有关nE片段（Ligand binding domain,LBD）p与激素结合密切相关p与“热休克结合”蛋白结合、受体聚合、受体进入细胞核内、受体的激动和抑制功能以及受体间的相互作用有关p该区的激动功能区称为第二激动功能区（-2）nF片段pC-端变异区，功能不清21nGCS和GR结合及核移位：pGCS与GR结合GR构型改变与热
8、休克蛋白或免疫亲和素解离复合物进入胞核n调节基因转录：pGR在核内以二聚体形式存在与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合诱导或抑制基因转录影响mRNA及功能蛋白的合成。221.进入细胞内进入细胞内2.置换置换HSP90，形成激素受形成激素受体复合物体复合物3.进入细胞核进入细胞核4.与靶基因上的与靶基因上的特异特异DNA激素激素片段结合片段结合5.在其他转录因在其他转录因子的参与下，子的参与下，启动或增加转启动或增加转录过程录过程6.进而影响细胞进而影响细胞功能功能12345623From:Clinical Science(1998)94,(557572)皮质激素进入细胞内与胞浆受体结合，并
9、与休克蛋白90解聚。以二聚体的形式进入核内，与DNA上的激素反应组分（GRE）结合。GRE增加mRNA转录，并合成相应的蛋白质。而负性GRE（nGRE）则可阻遏mRNA转录，而减少相应蛋白质的合成。n甾体类激素是脂溶性物质，在血液中与载体蛋白结合而转运n当甾体激素抵达其靶细胞时，从载体蛋白上解离，并通过细胞膜n有的甾体激素如糖皮质激素，可与胞浆中的特异性受体蛋白结合，然后这激素受体复合物移至细胞核内。而有的则先进入核内，才与受体结合。n被激素激活的激素受体就可与DNA的特异区域结合。这部分DNA的区域称之为激素反应组分（HRE）n激素受体复合物对该部位的转录具有直接的作用。mRNA由此产生，并
10、编码合成特异的蛋白质。2425调节作用方式n直接调节功能蛋白表达：p促进抑制炎症有关的基因表达，如脂皮素-1。同时阻遏炎症相关基因的表达，如细胞因子，NO、COX-2n允许作用：p这种作用不是直接地引起代谢改变，而是对代谢改变所必备的作用p除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，AT、高血糖素。n快速作用：p如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。生理作用加速加速糖原异生，降糖原异生，降低外周组织对低外周组织对Glu的的摄取和利用摄取和利用促进皮肤、肌肉、骨促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成。影响生解抑制合成。
11、影响生长发育、伤口愈合长发育、伤口愈合促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪胆固醇含量增加脂肪重新分布重新分布糖代谢蛋白质代谢脂肪代谢水盐代谢长期大量可致水钠潴长期大量可致水钠潴留，钙吸收留，钙吸收，排泄，排泄导致低钙、低磷、导致低钙、低磷、脱钙，骨质疏松。脱钙，骨质疏松。糖皮质激素2627糖元储备糖元储备糖元异生：酶活糖元异生：酶活性性；酶量；酶量肝脏肝脏甘油甘油葡萄糖葡萄糖氨基酸氨基酸脂肪脂肪肌肉肌肉葡萄糖利用葡萄糖利用胰岛素敏感性胰岛素敏感性脂肪分解脂肪分解蛋白质分解蛋白质分解蛋白质合成蛋白质合成糖的利用糖的利用胰岛素敏感性胰岛素敏
12、感性28药理作用n抗炎作用n抗免疫作用n抗休克作用n对血液造血系统的作用p增加红细胞、升高白细胞、增加血小板、降低淋巴细胞n其他作用：对心血管、CNS、消化、骨骼系统及生长发育的影响三抗三抗三多一少三多一少29抗炎作用n非特异性，作用强。p早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。p后期：抑制毛细管和成纤维细胞增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。n注意：p抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。3031n作用机理：1.抑制炎症细胞功能：抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走抑制炎症相关细胞因子(TNE)表达及生物效应；抑制粘附分子及某些趋化因子的表达抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；促进炎症细胞的
13、凋亡。322.抑制炎症介质合成和释放：抑制PG、白三烯类炎性介质合成。同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达相关介质的产生。3.抑制炎症效应：稳定溶酶体膜释放；血管对儿茶酚的敏感性张力，通透性；抑制NOS活性，NO生成 33抗免疫作用n作用于免疫过程中多个环节p小剂量抑制细胞免疫；p大剂量干扰体液免疫n特点抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞；破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LCCell-mediated immune response Antibody-mediated immune resp.From:
14、www.uic.edu 343536n3.抗休克作用：为炎症的一种全身性表现。机理：心血管对儿茶酚的敏感性；心肌收缩力血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。机体对细菌内毒素的耐受力，但不能中和毒素；内毒素对机体的损害。细菌病毒真菌寄生虫内毒素宿主细胞细胞因子释放肿瘤坏死因子白介素1,6,8,10蛋白酶，白三烯前列腺素，缓激肽血小板激活因子炎症反应发热缺氧恶液质NO释放内皮损伤血栓反应溶纤反应纤维蛋白转录促进因子血小板激活因子微循环血栓形成纤维蛋白栓塞抑制纤维蛋白溶解凝血障碍D-二聚体凝血酶组织因子凝血因子a凝血因子a血栓调节蛋白弹性蛋白酶抑制活化蛋白C减少
15、抗凝血酶3738n其他功能系统的作用p心血管系统：对儿茶酚、AT敏感性、ASp神经系统：CNS兴奋性；产生焦虑、抑郁躁狂等不同表现的精神。诱导癫痫发作。p消化系统：诱发或加重溃疡p骨骼、肌肉系统：抑制儿童骨生长，成人骨质疏松。n生长发育：生长迟缓，多方面因素。39药代动力学特点n口服或注射均有效，80%与皮质激素转运球蛋白结合，10%与白蛋白结合。n口服作用可维持8-12小时。肝、肾功能时、游离，易致不良反应。n经肝代谢、经肾排泄n可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用。n与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。n根据半衰期长短不同可以分四类：严重肝病时如何选药？严重肝病时如
16、何选药？4041临床应用n替代疗法：p垂体功能减退，肾上腺次全术后、慢性肾上腺皮质功能不全等。n严重急性感染p严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症、急性粟粒性肺结核等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。一般病毒感染不用，如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、重症麻疹等，为了缓解症状，可考虑应用。42n防止某些炎症的后遗症p结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。n免疫性疾病p自身免疫性疾病：风湿热、风湿性或类风湿性关节炎，肾病综合征。系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，结节性动脉周围炎等，只缓解
17、症状，采取综合疗法。p器官移植排斥反应p过敏性疾病：一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。如血清病、严重或顽固性哮喘、过敏性休克。43n血液病p主要用于儿童急性淋巴性白血病。其他用药可缓解，但易复发。n休克：早、短、大量突击应用p中毒性：足量有效抗菌药合用；p过敏性：首选肾上腺素；p低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时；p心源性：针对病因治疗。n局部应用p接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等。肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部应用。44用法和用量n大剂量冲击疗法n长期疗法：自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持p顿服法：一日量
18、一次清晨服用。对内源性分泌功能的抑制作用弱p隔日疗法：将两日量清晨一次服用。p小剂量替代疗法：早晨给每日总量的2/3，下午给1/3p应激状况时应增加剂量。45不良反应n长期用药p医源性皮质功能亢进症(库欣综合征)p诱发或加重感染：诱发感染，体内潜在病灶扩散，如TB、肾病综合征时。p诱发或加重溃疡：严重时可致出血或穿孔；诱发胰腺炎或脂肪肝。此外还有，骨质疏松，血糖升高，负此外还有，骨质疏松，血糖升高，负氮平衡，食欲增加，易受感染及肥胖氮平衡，食欲增加，易受感染及肥胖1欣快症欣快症（尽管有时有忧郁症或精神症状，及（尽管有时有忧郁症或精神症状，及情绪不稳定）情绪不稳定）2良性颅内压升高良性颅内压升高
19、3卡他症状卡他症状4满月脸，颊部潮满月脸，颊部潮红，痤疮，多毛红，痤疮，多毛5中心性肥胖（腹中心性肥胖（腹部脂肪增加），部脂肪增加），皮下紫纹皮下紫纹67水牛水牛背背血压升高血压升高8皮肤变薄皮肤变薄9非血管性股骨头坏死非血管性股骨头坏死1011伤口难愈合伤口难愈合易受损伤（碰伤、擦易受损伤（碰伤、擦伤）伤）12四肢肌肉四肢肌肉萎缩萎缩46n长期用药（续）p心血管系统：高血压或AS。p骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓，自发性骨折。p延缓生长发育、致畸p其他：精神失常、诱发癫痫。n停药反应p医源性肾上腺皮质功能不全n反跳现象p不可突然停药。47药物相互作用n酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。n与
20、水杨酸盐合用时：诱发消化性溃疡的发生率。n低钾：与利尿药合用时应注意补钾。n降糖药的疗效降低。n抗疑血药的疗效降低：宜加大剂量。48促皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone,ACTH)n临床应用p预防皮质功能不全p诊断腺垂体一皮质功能水平49皮质激素抑制药n米托坦（Mitotane）p能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死p主要用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗50思考题n糖皮质激素的抗炎作用机理和阿司匹林的抗炎作用机理有何区别？n糖皮质激素的主要作用机理是什么？药理作用有哪些？有何联系？n糖皮质激素有哪些不良反应？如何防治？滥用药对机体有何危害？n糖皮质激素的主要用法及指征有哪些？
