1、第三节第三节 微型包囊技术微型包囊技术2022-7-24药剂学2一、概述一、概述v微型包囊技术微型包囊技术(Microencapsulation)(Microencapsulation)是利用天是利用天然的或合成的高分子材料然的或合成的高分子材料(称为囊材称为囊材)作为囊膜，作为囊膜，把固态或液态药物把固态或液态药物(称为囊心物称为囊心物)包裹成微小囊包裹成微小囊状物的技术，简称微囊化；所得到的产品称为状物的技术，简称微囊化；所得到的产品称为微型胶囊微型胶囊 (microcapsule)(microcapsule)，简称微囊，简称微囊。v若使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型的若使药物溶
2、解或分散在高分子材料中，形成骨架型的微小球状实体则称为微球微小球状实体则称为微球(Microsphere)(Microsphere)。微球和微。微球和微囊的粒径属微米级，而粒径小到纳米级的分别称纳米囊的粒径属微米级，而粒径小到纳米级的分别称纳米囊囊(nanocapsule(nanocapsule)和纳米球和纳米球(nanosphere(nanosphere)，它们都作，它们都作为药物的载体应用的新型给药系统为药物的载体应用的新型给药系统 (New drug(New drug delivery system)delivery system)。2022-7-24药剂学3v 药物微囊化的应用特点药物
3、微囊化的应用特点(1)(1)掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味 (2)(2)提高药物的稳定性提高药物的稳定性 (3)(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4)(4)使液态药物固态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存 (5)(5)减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化 (6)(6)控制药物释放速率控制药物释放速率 (7)(7)使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区 (8)(8)将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引 起活性损失或变性起活性损失或变性2022-7-24药剂学4二、囊心物与囊材二、囊
4、心物与囊材(一一)囊心物囊心物 微囊的囊心物微囊的囊心物(core material)(core material)即是被包即是被包囊的特定物质，它可以是固体，也可以囊的特定物质，它可以是固体，也可以是液体。除主药外，可以包括提高微囊是液体。除主药外，可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂等。化质量而加入的附加剂，如稳定剂等。应注意囊心物与囊材的比例要适当，如应注意囊心物与囊材的比例要适当，如果囊心物过少，将可能生成许多无囊心果囊心物过少，将可能生成许多无囊心物的空囊。物的空囊。2022-7-24药剂学5(二)囊材对囊材的一般要求是对囊材的一般要求是：性质稳定、无毒、无刺激性；性质稳定
5、、无毒、无刺激性；有适宜的释药速率；有适宜的释药速率；能与大多数药物配伍，不影响药理作用能与大多数药物配伍，不影响药理作用 及含量测定及含量测定 具有一定的强度和可塑性，能完全包封具有一定的强度和可塑性，能完全包封 囊心物；囊心物；具有一定的粘度、渗透性等；具有一定的粘度、渗透性等；常用的囊材可分为天然的、半合常用的囊材可分为天然的、半合成或合成的高分子材料。成或合成的高分子材料。2022-7-24药剂学61.1.天然高分子材料天然高分子材料(1)(1)明胶明胶明胶是蛋白质的水解产物，是由明胶是蛋白质的水解产物，是由1818种氨基酸交联而种氨基酸交联而形成的直链聚合物。形成的直链聚合物。因制备
6、时的水解方法不同，可分为因制备时的水解方法不同，可分为A A型和型和B B型（但两型（但两者的成囊性无明显差别，溶液粘度均在者的成囊性无明显差别，溶液粘度均在0.20.75 0.20.75 cPacPa s s之间）：之间）：o 酸法明胶酸法明胶(A型型):等电点为等电点为79，10g/L溶液溶液25的的 pH为为3.86.0o 碱法明胶碱法明胶(B型型):等电点为等电点为4.75,10g/L溶液溶液25的的 pH为为5.07.4，稳定而不易长菌。，稳定而不易长菌。作为微材时的用量为作为微材时的用量为20100g/L20100g/L。加入加入10201020甘油或丙二醇可改善明胶囊壁的弹性。甘
7、油或丙二醇可改善明胶囊壁的弹性。加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁的细孔加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁的细孔。2022-7-24药剂学7(2)(2)阿拉伯胶阿拉伯胶 系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成，一般常与明钙、镁盐所组成，一般常与明胶等量配合使用，也可与白蛋胶等量配合使用，也可与白蛋白配合作复合囊材。白配合作复合囊材。作 为 囊 材 时 的 用 量 为作 为 囊 材 时 的 用 量 为20100g/L20100g/L。2022-7-24药剂学8(3)(3)海藻酸盐海藻酸盐 系多糖类化合物，海藻酸钠可溶于系多糖类化合物，海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、
8、乙不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂；可与甲壳素或醚及其它有机溶剂；可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。聚赖氨酸合用作复合材料。因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用加入可用加入CaClCaCl2 2而固化成囊。而固化成囊。Sodium alginate(海藻酸钠海藻酸钠)2022-7-24药剂学9(4)(4)壳聚糖壳聚糖(chitosan(chitosan)壳聚糖是甲壳素壳聚糖是甲壳素(chitin)脱乙酰脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子化后制得的一种天然聚阳离子型多糖，可溶于酸性水溶液，型多糖，可溶于酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被无毒、无抗原性
9、，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可物降解性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。溶胀成水凝胶。2022-7-24药剂学102.2.半合成高分子材料半合成高分子材料 作囊材的半合成高分子材料多系纤维作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是成盐后溶解度增素衍生物，其特点是成盐后溶解度增大、毒性小、粘度大、。大、毒性小、粘度大、。(1)(1)羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(CMC-Na)常与明胶配常与明胶配合作复合囊材，在酸性下不溶。合作复合囊材，在酸性下不溶。CMC-CMC-NaNa遇水溶胀，体
10、积可增大遇水溶胀，体积可增大1010倍，水溶倍，水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性。定性。2022-7-24药剂学11(2)(2)醋酸纤维酞酸酯醋酸纤维酞酸酯 醋酸纤维酞酸酯（醋酸纤维酞酸酯（cellulose acetate cellulose acetate phrhalatephrhalate,CAP,CAP），肠溶材料，略有醋），肠溶材料，略有醋酸味；酸味；不溶于不溶于酸性水溶液酸性水溶液、乙醇中，但可溶于、乙醇中，但可溶于pHpH6 6的水溶液；的水溶液；用作囊材时可单独使用，用量一般在用作囊材时可单独使用，用量一般在30g/L30g/L左右，也
11、可与明胶配合使用。左右，也可与明胶配合使用。2022-7-24药剂学12(3)(3)乙基纤维素乙基纤维素o乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)的化学稳定性高，的化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇、水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇、易溶于乙醚；易溶于乙醚；o但但ECEC遇强酸易水解，故对强酸性药遇强酸易水解，故对强酸性药物不适用。物不适用。2022-7-24药剂学13(4)(4)甲基纤维素甲基纤维素 甲基纤维素甲基纤维素(MC)(MC)在水中溶胀成澄清在水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，在无水乙醇、或微浑浊的胶体溶液，在无水乙醇、氯
12、仿或乙醚中不溶。氯仿或乙醚中不溶。用作囊材的用量为用作囊材的用量为1030g/L1030g/L，亦可，亦可与明胶、与明胶、CMC-NaCMC-Na、聚维酮、聚维酮(PVP)(PVP)等等配合作复合囊材。配合作复合囊材。2022-7-24药剂学14(5)(5)羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)(HPMC)于冷水中能溶胀于冷水中能溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，成澄清或微浑浊的胶体溶液，pHpH值值4.08.04.08.0，在无水乙醇、乙醚或丙酮，在无水乙醇、乙醚或丙酮中几乎不溶。中几乎不溶。2022-7-24药剂学153.3.合成高分子材料合成高分子材料 作囊材用的合成
13、高分子材料，有生物不降解作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解和生物可降解的两大类。和生物可降解的两大类。生物不降解且不受生物不降解且不受pHpH影响的囊材有聚酰胺等。影响的囊材有聚酰胺等。生物不降解但可在一定生物不降解但可在一定pHpH条件下溶解的囊材条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂类等。有聚丙烯酸树脂类等。生物可降解的材料近年来得到广泛的应用，生物可降解的材料近年来得到广泛的应用，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、交酯共聚物、-己内酯与丙交酯共聚物、聚己内酯与丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯类等。氰基丙烯酸烷酯类等。2022-7-24药剂学
14、16聚酯类生物可降解材料聚酯类生物可降解材料 聚酯类是迄今研究最多、应用最广的的合成高分聚酯类是迄今研究最多、应用最广的的合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸常用的羟基酸是乳酸(1actic acid)(1actic acid)和羟基乙酸和羟基乙酸(glycolic acid)(glycolic acid)。由乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用由乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLAPLA表示；表示；由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用PGAPGA表示；表示；由乳酸与羟基乙酸缩合而成的聚
15、酯，用由乳酸与羟基乙酸缩合而成的聚酯，用PLGAPLGA表示，表示，亦可用亦可用PLGPLG表示表示。有的聚酯类（如有的聚酯类（如PLGAPLGA）已被）已被FDAFDA批准作为注射用批准作为注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。2022-7-24药剂学17三、微囊化的方法三、微囊化的方法物理化学法物理化学法物理机械法物理机械法化学法化学法2022-7-24药剂学18(一一)物理化学法物理化学法 本法是在液相中进行的，在一定条件下，本法是在液相中进行的，在一定条件下，囊材（包裹着囊心物）形成一个新相从液囊材（包裹着囊心物）形成一个新相从液相中析出，故又称
16、为：相中析出，故又称为：相分离法。相分离法。本法的微囊化步骤大体可分为四步本法的微囊化步骤大体可分为四步 ：囊心物的分散、囊材的加入、囊材的凝聚囊心物的分散、囊材的加入、囊材的凝聚沉积、囊材的固化。沉积、囊材的固化。2022-7-24药剂学19 相分离法中的微囊化步骤示意图相分离法中的微囊化步骤示意图 a a囊心物分散在液体介质中囊心物分散在液体介质中 b b加入囊材加入囊材 c c囊材的凝聚沉积囊材的凝聚沉积 d d囊材的固化囊材的固化 2022-7-24药剂学20 1.1.单凝聚法单凝聚法v它是在高分子囊材它是在高分子囊材(如明胶如明胶)的溶液中，的溶液中，加入强亲水性的凝聚剂，以降低囊材
17、加入强亲水性的凝聚剂，以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法，也是最的溶解度而凝聚成囊的方法，也是最早使用的一种微囊化方法。早使用的一种微囊化方法。物理化学法（即相分离法）又可再分为：物理化学法（即相分离法）又可再分为：单凝聚法、复凝聚法、溶剂单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改非溶剂法、改 变温度法和液中干燥法。变温度法和液中干燥法。2022-7-24药剂学21v 基本原理和工艺流程基本原理和工艺流程 ：明胶分子水合膜中的水被凝聚剂夺走，因而明胶明胶分子水合膜中的水被凝聚剂夺走，因而明胶在该体系中的溶解度急剧降低、分子间形成氢键在该体系中的溶解度急剧降低、分子间形成氢键而凝聚成微囊，最后从溶液
18、中析出。而凝聚成微囊，最后从溶液中析出。凝聚剂：强亲水性电解质硫酸钠凝聚剂：强亲水性电解质硫酸钠2022-7-24药剂学22影响成囊的因素影响成囊的因素 浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；温度高过不能胶凝，降低温度可加速胶凝。温度高过不能胶凝，降低温度可加速胶凝。v交联剂的影响：交联剂的影响：必须加入交联剂，才能得到不可逆的微囊。必须加入交联剂，才能得到不可逆的微囊。交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联起来；相交联起来；使用甲醛作交联剂的最佳使用甲醛作交联剂的最佳pHpH范围是范围是8989。交联剂
19、不足则微囊易粘连，交联过度，所得交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶微囊脆性太大。明胶微囊脆性太大。v明胶溶液浓度与温度的影响：明胶溶液浓度与温度的影响：2022-7-24药剂学23交联固化反应式（交联固化反应式（胺醛缩合反应）胺醛缩合反应）若药物不宜在碱性环境，可改用戊二醛若药物不宜在碱性环境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介质中使明胶交联：代替甲醛，在中性介质中使明胶交联：2022-7-24药剂学24v 其他影响成囊的因素其他影响成囊的因素 凝聚剂种类的影响凝聚剂种类的影响 用电解质作凝聚剂时，阴离子对用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为：胶凝起主要作用，强弱次序为：
20、枸橼酸酒石酸硫酸醋酸枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物氯化物硝酸溴化物碘化物2022-7-24药剂学25 药物吸附明胶的量药物吸附明胶的量 药物一般多带正电荷而具有一定药物一般多带正电荷而具有一定电位，电位，加入明胶后，因为药物又吸附了带正电加入明胶后，因为药物又吸附了带正电的明胶，使药物的的明胶，使药物的电位值增大。电位值增大。有关研究发现：凡有关研究发现：凡电位的增加值较大电位的增加值较大者者(990mV)(990mV)，均能制得明胶微囊；而，均能制得明胶微囊；而电位的增加值较小者电位的增加值较小者(08mV)(08mV)，往往就，往往就无法包裹成囊。无法包裹成囊。2022-7-2
21、4药剂学26 增塑剂的影响增塑剂的影响 在单凝聚法制备明胶微囊时在单凝聚法制备明胶微囊时加入山梨醇、聚乙二醇、丙二醇加入山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等增塑剂，可减少微囊聚或甘油等增塑剂，可减少微囊聚集与粘连、降低囊壁厚度，制得集与粘连、降低囊壁厚度，制得的微囊具有良好的可塑性，不粘的微囊具有良好的可塑性，不粘连、分散性好，且加入的增塑剂连、分散性好，且加入的增塑剂量同释药量同释药t tl/2l/2之间呈负相关之间呈负相关。2022-7-24药剂学272.复凝聚法复凝聚法 系指使用两种带相反电荷的高分子材料系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联包裹作为复合囊材，在一定
22、条件下交联包裹囊心物凝聚成囊的方法。基本原理是：囊心物凝聚成囊的方法。基本原理是：将溶液将溶液pHpH值调至明胶的等电点以值调至明胶的等电点以下下(如如pH 4.04.5)pH 4.04.5)使之带正电，而阿使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊度降低而凝聚成囊。2022-7-24药剂学28复凝聚法的工艺流程复凝聚法的工艺流程 2022-7-24药剂学293.溶剂溶剂 非溶剂法非溶剂法 是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂非溶
23、剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材的溶剂非溶剂的组合见的方法。常用囊材的溶剂非溶剂的组合见表表18-518-5。药物可以是固体或液体，但必须在溶剂和非药物可以是固体或液体，但必须在溶剂和非溶剂中均不溶解，也不起反应。溶剂中均不溶解，也不起反应。疏水囊材（如疏水囊材（如ECEC）应该用有机溶剂溶解之，）应该用有机溶剂溶解之，如药物是疏水的，则可与囊材共同溶解于该如药物是疏水的，则可与囊材共同溶解于该有机溶剂；如药物是亲水的，应将药物混悬有机溶剂；如药物是亲水的，应将药物混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的
24、非溶剂，使疏水囊材溶解度降低，从溶液的非溶剂，使疏水囊材溶解度降低，从溶液中分离出来，过滤，除去有机溶剂即得微囊。中分离出来，过滤，除去有机溶剂即得微囊。2022-7-24药剂学302022-7-24药剂学31 4.改变温度法改变温度法 无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)作囊材时，可先在高温溶解，作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。如需改善粘连，可使用聚异丁后降温成囊。如需改善粘连，可使用聚异丁烯烯(PIB)(PIB)作分散剂。用作分散剂。用PIB(PIB(平均分子量平均分子量M Mavav3.83.8l0l05 5)与与
25、ECEC、环己烷组成的三元系统，、环己烷组成的三元系统，在在8080溶解成均匀溶液，缓慢冷至溶解成均匀溶液，缓慢冷至4545，再，再迅速冷至迅速冷至2525，ECEC可凝聚成囊。可凝聚成囊。5.液中干燥法液中干燥法 从乳状液中除去分散相、挥发性溶剂以从乳状液中除去分散相、挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。溶剂挥发法。2022-7-24药剂学32（二）物理机械法1.喷雾干燥法喷雾干燥法(spray drying)该法是先将囊心物分散在囊材该法是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流中
26、使液滴收缩成球形，干燥，热气流中使液滴收缩成球形，干燥，即可得微囊，可用于固态或液态药即可得微囊，可用于固态或液态药物的微囊化。物的微囊化。2022-7-24药剂学332.喷雾冻凝法喷雾冻凝法(spray congealing)该法是将囊心物分散于熔融的囊材该法是将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们均是在室温为固和脂肪醇等，它们均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的囊材。体，而在较高温度能熔融的囊材。利用离心力使囊心物高速穿过囊材利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再
27、进入固化浴固化制备微的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法。囊的方法称为多孔离心法。3.多孔离心法多孔离心法2022-7-24药剂学343.空气悬浮法空气悬浮法(fluidized bed coating)亦称流化床包衣法，系利用亦称流化床包衣法，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，使囊心物悬浮的热囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。形成囊材薄膜而得微囊。2022-7-24药剂学35（三）化学法 利用在溶液中单体或高
28、分子通过聚利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊，这种微囊化的方法称为化成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。学法。本法的特点是不加凝聚剂，常先制本法的特点是不加凝聚剂，常先制成成W/OW/O型乳状液，再利用化学反应型乳状液，再利用化学反应或用射线辐照交联。或用射线辐照交联。化学法主要分为界面缩聚法和辐射化学法主要分为界面缩聚法和辐射化学法两种。化学法两种。2022-7-24药剂学36 1.界面缩聚法界面缩聚法(interface polycondensation)在分散相（水相）与连续相（有机在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发
29、生单体的缩聚反应而聚相）的界面上发生单体的缩聚反应而聚合形成合形成微囊微囊，故亦称为界面聚合法。，故亦称为界面聚合法。2022-7-24药剂学372.辐射化学法辐射化学法(chemical radiation)利用利用6060CoCo产生产生射线的能量，使聚合物（明胶或射线的能量，使聚合物（明胶或PVAPVA）发生交联固化，形成微囊。该法工艺简单，但一般发生交联固化，形成微囊。该法工艺简单，但一般仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。工艺流程：工艺流程：2022-7-24药剂学38四、影响微囊粒径大小的因素四、影响微囊粒径大小的因素 1.囊心物大小的影响囊心物
30、大小的影响 通常如果要求微囊的粒径约为通常如果要求微囊的粒径约为l0ml0m时，囊时，囊心物粒径应达到心物粒径应达到l2l2 m m；要求微囊的粒径约为；要求微囊的粒径约为5050 m m时，囊心物粒径应在时，囊心物粒径应在6 6 m m以下。以下。2.囊材用量的影响囊材用量的影响 囊心药物粒子愈小，其表面积愈大，要制囊心药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，则所需囊材愈多。故成囊壁厚度相同的微囊，则所需囊材愈多。故而，在囊心粒径相同的条件下，囊材用量愈多，而，在囊心粒径相同的条件下，囊材用量愈多，所制得的微囊粒径愈大。所制得的微囊粒径愈大。2022-7-24药剂学393.制备
31、方法的影响制备方法的影响 制备方法影响微囊的粒径，相分离法制成微制备方法影响微囊的粒径，相分离法制成微囊粒径可小到囊粒径可小到2 2 m m，而用空气悬浮法制成微，而用空气悬浮法制成微囊粒径一般大于囊粒径一般大于3535 m m。4.制备温度的影响制备温度的影响 温度不同时，制得微囊的收率、大小及其粒温度不同时，制得微囊的收率、大小及其粒度分布均有所不同。例如，在度分布均有所不同。例如，在4040、4545、5050、5555和和6060用单凝聚法制备明胶微囊用单凝聚法制备明胶微囊时，后二者粒径较小（小于时，后二者粒径较小（小于2.02.0 m m的占大多的占大多数），前三者粒径较大，（大于数
32、），前三者粒径较大，（大于5.55.5 m m的微的微囊分别占囊分别占34.734.7、33.033.0和和65.065.0）2022-7-24药剂学405.制备时搅拌速率的影响制备时搅拌速率的影响 一般来说，在一定的范围内高速搅一般来说，在一定的范围内高速搅拌，微囊粒径小，低速搅拌粒径大。拌，微囊粒径小，低速搅拌粒径大。但搅拌速率不宜太高，因为过高的但搅拌速率不宜太高，因为过高的搅拌速率，会使微囊碰撞、合并而搅拌速率，会使微囊碰撞、合并而粒径变大，并产生大量气泡、降低粒径变大，并产生大量气泡、降低微囊的产量和质量（如造成微囊的微囊的产量和质量（如造成微囊的变形等）。变形等）。2022-7-2
33、4药剂学416.附加剂浓度的影响附加剂浓度的影响 例如，采用界面缩聚法（搅拌速率一例如，采用界面缩聚法（搅拌速率一致），分别加入浓度为低浓度（致），分别加入浓度为低浓度（0.5）或高浓度（或高浓度（5）的）的Span 85时，前者时，前者制得的微囊小于制得的微囊小于100 m，而后者制得，而后者制得的微囊小于的微囊小于20 m。2022-7-24药剂学42五、在灭菌和放置过程中影响微五、在灭菌和放置过程中影响微囊形态的因素囊形态的因素 1.温度的影响温度的影响 微囊经过高温灭菌处微囊经过高温灭菌处理，往往形态发生变化，如粘连、理，往往形态发生变化，如粘连、变形等，囊膜也可能因溶蚀而变薄变形等，
34、囊膜也可能因溶蚀而变薄或破裂。或破裂。2.附加剂的影响附加剂的影响 在微囊注射液中加在微囊注射液中加不同附加剂，可以改善囊膜的稳定不同附加剂，可以改善囊膜的稳定性。性。2022-7-24药剂学431.药物透过囊壁扩散而释放药物透过囊壁扩散而释放 当囊壁较厚时，药物的释放可分为当囊壁较厚时，药物的释放可分为4 4个阶段：个阶段：初期的突释初期的突释(burst effect)(burst effect)：来自微囊外表面药物；：来自微囊外表面药物；慢速释放：来自囊内的药物透过囊壁扩散；慢速释放：来自囊内的药物透过囊壁扩散；较快速的稳态扩散释放：来自囊内的药物饱和溶液，较快速的稳态扩散释放：来自囊内
35、的药物饱和溶液，维持时间最长：维持时间最长：较缓慢的后期释放，来自的残留不饱和的药物溶液。较缓慢的后期释放，来自的残留不饱和的药物溶液。六、六、微囊中药物的释放机制微囊中药物的释放机制 微囊中药物释放的机制主要有以下微囊中药物释放的机制主要有以下3种：种：2022-7-24药剂学44 2.药物随囊壁的溶解而释放药物随囊壁的溶解而释放 囊壁的溶解属于物理化学过程，其囊壁的溶解属于物理化学过程，其速率主要取决于囊材的性质、体液速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、的体积、组成、pHpH值以及温度等。值以及温度等。除囊壁溶解外，应注意囊壁因外力、除囊壁溶解外，应注意囊壁因外力、摩擦等而引起的裂
36、缝和破裂，也会摩擦等而引起的裂缝和破裂，也会加速药物释放。加速药物释放。2022-7-24药剂学45 3.药物随囊壁的消化降解而释放药物随囊壁的消化降解而释放 这是在酶作用下的生化过程。当微囊进这是在酶作用下的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化降解成为体内的代谢产物，其第的消化降解成为体内的代谢产物，其第一阶段可以仅表现为囊壁材料分子量变一阶段可以仅表现为囊壁材料分子量变小，而微囊的外形无变化，囊材仍保持小，而微囊的外形无变化，囊材仍保持不溶性，进一步的降解使囊材开始溶解，不溶性，进一步的降解使囊材开始溶解，微囊的外形也开始变化。这两个阶段都微囊的外形也开始变化。这两个阶段都可以提高药物释放的速率。可以提高药物释放的速率。2022-7-24药剂学46七、微囊质量的评定七、微囊质量的评定 1.微囊的形态与粒径微囊的形态与粒径 2.微囊的载药量与包封率微囊的载药量与包封率 3.微囊药物的释放速率微囊药物的释放速率 v微囊的包封率微囊的包封率(entrapment rate)2022-7-24药剂学47v微囊的载药量：微囊的载药量：微囊中所含药物的重量百分率微囊中所含药物的重量百分率称为载药量称为载药量(drug-loading rate)。
