1、第十三章物质代谢调节与细胞信号转导物质代谢调节与细胞信号转导生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材第一节第一节 物质代谢调节物质代谢调节 生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 物质代谢是生命现象的基本特征，是生命活动的物质基础。体内物质代谢是在严密的调控下进行。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材一、物质代谢调节的层次u细胞水平代谢调节u激素水平代谢调节u整体水平代谢调节生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 这三级水平代谢调节中，激素和整体的代谢调节都是通过细胞水平的代谢调节实现，因此细胞水平代谢调节是物质代谢调节的基础。生物化学生
2、物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材（一）细胞水平的调节 通过细胞内代谢物浓度的变化，来影响代谢途径中相关酶的活性和含量，从而调节物质代谢的速度及方向，这种调节方式称为细胞水平的代谢调节，生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材细胞水平代谢调节主要通过三方面实现:u细胞内酶差异分布u关键酶活性调控u关键酶含量调控 关键酶活性及其含量的调控后面专门论述，首先看细胞内酶差异分布对物质代谢反应的调节作用。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 从前面物质代谢反应的学习中可知，酶在细胞内是隔离分布的。特定代谢反应中的有关酶，常常组成一个酶体系，分布在细胞的某一区域或亚细
3、胞结构中。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材主要代谢途径酶系在细胞内的隔离分布代谢酶系分布区域代谢酶系分布区域糖酵解胞浆呼吸链线粒体糖异生胞浆、线粒体蛋白质合成核糖体糖原合成、分解胞浆尿素合成胞浆、线粒体磷酸戊糖途径胞浆三羧酸循环线粒体脂肪酸合成胞浆氧化磷酸化线粒体胆固醇合成胞浆、内质网血红素合成胞浆、线粒体磷脂合成内质网蛋白质降解溶酶体、蛋白酶体脂肪酸-氧化线粒体核酸合成细胞核生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 酶的隔离分布为代谢调节创造了有利条件，使某些调节因素较为专一地影响某一细胞组分中酶的活性，而不影响其他组分中酶的活性，使各种代谢途径互不干扰，又利
4、于相互协调，从而保证了整体反应的有序性。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 酶的隔离分布使得代谢物也相应的存在于细胞不同区域或亚细胞结构中，直接影响相关代谢的速率。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 高等动物通过专门的内分泌细胞、器官分泌激素，对其他细胞发挥代谢调节作用，改变某些酶的催化活性或含量，从而改变细胞内代谢物的浓度，影响代谢反应的速度及方向。（二）激素水平的调节生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 激素作用的一个重要特点是，不同激素作用于不同的组织产生不同的生物效应，表现较高的组织特异性和效应特异性。生物化学生物化学护理学专业本科教
5、材护理学专业本科教材 激素作用的特定组织或细胞有能特异识别结合相应激素的受体。当激素与靶细胞受体结合后，能将激素的调节信号传入细胞，并触发细胞内一系列信号转导，最终表现出激素的生物学功能。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 按激素受体在细胞的定位不同，可将激素分为两大类：膜受体激素和胞内受体激素。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 膜受体即定位于细胞膜上的受体，多数是跨膜糖蛋白。能与膜受体特异结合的激素称为膜受体激素。1膜受体激素生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 这类激素包括胰岛素、生长激素、促性腺激素、促甲状腺激素和甲状旁腺激素等蛋白质
6、类激素，生长因子等肽类及肾上腺素等儿茶酚类激素。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 这些亲水性激素分子不能直接透过细胞膜传递信号，而是作为第一信使分子与相应的靶细胞膜受体结合后，由受体将激素的调节信号跨膜传递到细胞内。再通过第二信使及信号蛋白的级联放大，产生细胞代谢效应。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 胞内受体即定位于细胞内的受体。能够透过脂质双层细胞膜进入细胞与胞内受体结合的激素称为胞内受体激素。2胞内受体激素生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 这类激素包括类固醇激素、甲状腺素、维生素D及视黄酸等脂溶性激素。大部分该类激素与位于细胞核
7、内的受体结合，有的激素与细胞液中受体结合后再进入核内。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 激素与受体结合后引起受体构象改变，然后激素-受体复合物再与DNA上的激素反应元件(hormone response element,HRE)结合，促进或抑制靶基因转录，进而影响蛋白质的合成，进一步对细胞代谢进行调节。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 是指在中枢神经系统的主导下，通过神经递质对效应器直接发生影响，或通过改变某些激素的分泌来调节细胞功能，并通过激素对机体组织器官中物质代谢途径进行协调和整合，以适应环境变化，维持自身稳定。（三）整体水平的调节生物化学生物化学
8、护理学专业本科教材护理学专业本科教材 各组织代谢不是孤立地进行，在神经系统的主导下协调物质代谢，联系各组织器官形成统一的整体，使机体更好的适应环境。现以饥饿及应激为实例说明整体物质代谢的调节。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材肌肉蛋白质分解加强。糖异生作用增强。脂肪动员加强，酮体生成增多。组织对葡萄糖的利用降低。1短期饥饿生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材脂肪动员进一步加强，脑组织利用酮体增加。肌肉以脂酸为主要能源，保证酮体供应脑组织。肌肉蛋白分解减少，乳酸和丙酮酸为糖异生主来源。肾糖异生作用明显增强。因肌肉蛋白分解减少，负氮平衡有所改善。2长期饥饿生物化学
9、生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 应激是人体受到一些强烈的刺激，如创伤、剧痛、缺氧、中毒、感染以及剧烈情绪激动时，机体所作出的一系列反应。3应激(stress)生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 应激状态时，交感神经兴奋，肾上腺髓质及皮质激素分泌增多，血浆胰高血糖素及生长激素水平增加，而胰岛素分泌减少，引起一系列代谢改变。血糖升高；脂肪动员增强；蛋白质分解加强。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 关键酶催化的反应通常是整条途径中反应最慢的，因此又称限速酶，它的活性决定了反应的总速度。同时关键酶催化的反应往往是单向反应，所以其活性还决定着代谢反应的
10、方向。二、关键酶活性的调节 生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 重要代谢途径的关键酶代谢途径关键酶糖酵解己糖激酶、6-磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶三羧酸循环柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶、-酮戊二酸脱氢酶复合体糖异生丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖双磷酸酶-1、葡萄糖-6-磷酸酶糖原合成糖原合酶糖原分解糖原磷酸化酶脂酸合成乙酰辅酶A羧化酶胆固醇合成羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 变构调节在生物界普遍存在，它是体内快速调节酶活性的一种重要方式。变构酶及变构调节的概念见第三章酶。（一）变构调节生物化学生物化学护理学专业本科教
11、材护理学专业本科教材 变构酶动力学不符合米曼氏方程式，酶促反应速度和作用物浓度的关系不呈矩形双曲线而常常呈S形。1变构调节机制生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材变构酶的S形曲线生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 当底物与变构酶一个亚基上的活性中心结合后，通过构象的改变，可增强其他亚基的活性中心与底物的结合，出现正协同效应。即底物浓度低时，酶活性的增加较慢，底物浓度高到一定程度后，酶活性显著加强。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 有时底物与一个亚基的活性中心结合后，可降低其他亚基的活性中心与底物的结合，表现负协同效应，底物浓度较低时，酶表现
12、出较大活性，但底物浓度明显增加时，其反应速度无明显变化。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 变构效应在酶的快速调节中占有特别重要的地位。变构酶的活性可以极灵敏地受到代谢产物浓度的调节，这对机体的自身代谢调控具有重要的意义。2变构调节的生理意义生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 在变构酶的S形曲线中段，底物浓度稍有降低，酶的活性明显下降，多酶体系催化的代谢通路可因此而被关闭；反之，底物浓度稍有升高，则酶活性迅速上升，代谢通路又被打开，可以快速调节细胞内底物浓度和代谢速度。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 另外变构抑制剂常是代谢终产物，变构酶
13、常处于代谢通路的开端，通过反馈抑制，可以及早地调节整个代谢通路，减少不必要的底物消耗。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 酶的共价修饰调节和变构调节一样，也是机体物质代谢中快速调节的一种重要方式。（二）共价修饰调节生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 酶分子肽链上的某些氨基酸残基可在另一种酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而引起酶活性的改变，这个过程称为酶的共价修饰调节。1共价修饰的机制生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 如磷酸化和脱磷酸，乙酰化和去乙酰化，腺苷化和去腺苷化，甲基化和去甲基化以及-SH基和-S-S-基互变等，其中磷酸化和脱磷酸作
14、用在物质代谢调节中最为常见。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞内存在着多种蛋白激酶它们可以将ATP分子中的磷酸基团转移至特定的蛋白分子底物上，使后者磷酸化。磷酸酶它们可将相应的磷酸基团移去。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 绝大多数共价修饰的酶都具有无活性(或低活性)与有活性(或高活性)两种形式。它们之间的互变反应，正、逆两向都有共价变化，由不同的酶进行催化，而催化这互变反应的酶又受机体调节物质(如激素)的控制。2共价修饰调节的生理意义生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 共价修饰调节存在级联放大效应，由于共价修饰是酶所催化的反应，少
15、量的调节因素就可通过加速这种酶促反应，使大量的另一种酶发生化学修饰。因此，这类反应的催化效率常较变构调节为高。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 化学修饰与变构调节是两种主要的调节方式。对某一种酶来说，它可以同时受这两种方式的调节。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材三、酶含量的调节（一）酶蛋白合成的诱导与阻遏（二）酶蛋白降解的调节生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材第二节第二节 细胞信号转导细胞信号转导 生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞通讯是体内信号细胞发出信号，靶细胞接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。靶细胞接
16、收信号后将其转变为细胞功能变化的过程称为细胞信号转导。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞通讯和细胞信号转导是高等生物生命活动的基本机制。细胞间通讯途径多样。细胞间通讯直接接触间隙连接：作用快，细胞同步性高膜结合蛋白介导：作用较快间接联系内分泌：血液，激素，作用持久，与受体亲和性高旁分泌：组织液，局部和神经突出，作用短，亲和力低细胞自身作用自分泌：细胞产生信号分子作用于细胞自身受体生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞信号转导过程涉及细胞外信号与受体作用、细胞内信号转导相关分子浓度、活性及位置变化，最终引起细胞应答反应。生物化学生物化学护理学专业本科教
17、材护理学专业本科教材 细胞内存在多种信号转导途径，彼此之间相互交叉构成错综复杂的网络。信号转导机制的阐明不仅加深对生命活动本质的认识，同时也有助于深入研究肿瘤、内分泌及代谢性疾病、心血管疾病及药物中毒等的发病机制。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材一、信号转导的相关概念 细胞信号转导过程包括了信号分子作用的多个环节，随着研究的不断深入产生了很多理论及概念，下面主要介绍胞内、外信号及受体。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材细胞外信号分子分为以下几类：1.内分泌激素 2.局部化学介质3.神经递质4.气体信号分子5.自分泌信号分子 6.细胞膜表面结合的信号分子（一
18、）细胞外信号分子生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 内分泌激素又称内分泌信号，是由特殊分化的内分泌细胞合成并释放的化学信号分子。1内分泌激素生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材u 水溶性激素：氨基酸衍生物类：如甲状腺激素、儿茶酚胺类激素；蛋白质和多肽类：如胰岛素、下丘脑激素、垂体激素等；它们都是很难直接通过细胞膜的脂质双层进入细胞，必须与靶细胞表面的受体结合而引发细胞的应答反应。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材u脂溶性信号分子：类固醇衍生物类：如肾上腺皮质激素、性激素等；脂肪酸衍生物类：如前列腺素。脂溶性化学分子信号的主要受体位于胞浆或细胞
19、核内。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 局部化学介质又称旁分泌信号。由某些细胞产生并分泌的生理活性物质，如组胺、前列腺素、绝大部分的生长因子和细胞因子等。2局部化学介质生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 神经递质是神经突触所释放的化学信号分子，它们只在突触间隙将信号传递给突触后的靶细胞，其作用时间较短。3神经递质生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 气体分子信号包括NO和CO。NO是由NO合酶通过氧化L-精氨酸的胍基产生，是一种结构简单、半衰期短、化学性质活泼的气体信号分子。CO是最近发现的另一种气体信息分子，它是在血红素加单氧酶氧化血红素
20、过程中产生的。4气体信号分子生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 自分泌信号分子多见于胚胎、新生儿组织和器官发育中以及成人的免疫和炎症应答系统中。一些肿瘤细胞存在着生长因子的自分泌作用以保证持续增殖。5自分泌信号分子生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞表面分子可以作为细胞的“触角”与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别作用，达到功能上的协调。这种通讯方式称为膜表面分子接触通讯，如相邻细胞间黏附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。6细胞膜表面结合的信号分子生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材细胞内信号转导相关分子主要包括u
21、无机离子：如Ca2+；u核苷酸：如cAMP、cGMP；u脂类衍生物：如甘油二酯、神经酰胺；u糖类衍生物：如三磷酸肌醇。（二）细胞内信号分子1第二信使生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 通常将Ca2+、cAMP、cGMP、DG、IP3等在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使（secondary messenger）。此外，近年发现一些气体如NO、CO、H2S也具有第二信使的作用。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 一些调控细胞生长增殖的信号转导到细胞内后，还需向细胞核传递。负责细胞核内外信息传递的物质有人也称为第三信使。第三信使是一类可与靶基因特异序列结合
22、并能调节基因转录的核蛋白，因此又称为DNA结合蛋白。2信使作用主要靶分子生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞内信息物质在传递信号时绝大部分通过酶促级联反应方式进行，最终通过改变细胞内酶的活性、开关细胞膜离子通道及细胞核内基因的转录等，达到调节细胞代谢和控制细胞生长、繁殖与分化的功能。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，它能识别和接受相应的化学信号，并准确无误地放大传递到细胞内部，进而触发靶细胞产生特异的生物学效应。二、信号转导受体生物化学生物化学护理学专业本科教材护理
23、学专业本科教材 特定的信号分子与其相应受体结合，是触发靶细胞产生特异生理效应的必要条件。能与受体呈特异性结合的信号分子称为配体，激素、生长因子、神经递质等是常见配体，此外，某些药物、维生素和毒物也可作为配体对细胞产生作用。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 受体在信号转导系统中的作用有两个方面，一是识别外源信号分子并与之结合；二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 根据受体在细胞中的位置可分为：细胞膜受体和细胞内受体。膜受体根据其分子结构和功能分为：离子通道型受体、G蛋白偶联受体和酶
24、偶联受体。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 1离子通道受体 该类本身就是位于细胞膜上的配体依赖性离子通道，当神经递质与受体结合后，可使离子通道打开或关闭，选择性地允许离子进出细胞，引起细胞内某种离子浓度的改变，进而触发各种生理效应。（一）膜受体生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 离子通道受体生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 2G蛋白偶联受体 又称七跨膜-螺旋受体，这类受体的特点是其胞内的结构域能与鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding protein，G蛋白）相偶联，并通过G蛋白传递信号。该类受体对多种激素和神经递质作出应答
25、。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材G蛋白偶联受体 生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 G蛋白是一类鸟苷酸结合蛋白，为由、和三个亚基组成。G蛋白的亚基上存在GTP和GDP结合位点，具有GTP酶活性，能促进与其结合的GTP分解为GDP。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 G蛋白有两种构象，一种以三聚体存在并与GDP结合，为非活化型；另一种构象是亚基与GTP结合并导致二聚体的脱落，此型为活化型。G蛋白有许多种，不同的G蛋白亚基不同，但、亚基却相同或相似。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 根据G蛋白其对效应蛋白的作用不同，主要
26、分为激动型G蛋白（Gs）、抑制性G蛋白（Gi）和磷脂酶C型G蛋白（Gp）。G蛋白偶联受体通过不同的G蛋白而影响腺苷酸环化酶（AC）或磷脂酶C等的活性，再引起细胞内产生第二信使。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 3酶偶联受体 酶偶联受体是指配体与该类型受体结合后，受体构象改变具有了酶的催化活性，或者受体构象改变后虽没有酶的催化功能，但可以通过蛋白-蛋白相互作用的介导与酶结合并激活其催化活性。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材酶偶联受体目前发现有5种主要类型：u酪氨酸蛋白激酶受体u结合酪氨酸蛋白激酶受体u鸟苷酸环化酶受体u酪氨酸磷酸酶受体u丝/苏氨酸蛋白激酶受
27、体生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材酶偶联受体生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材结合型酶偶联受体生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 胞内受体分布于胞浆或胞核，此型受体多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。可与该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素和维生素D等。（二）胞内受体生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 胞内受体通常为4001000个氨基酸残基组成的单体蛋白质，从N端到C端包括四个区域：高度可变区、DNA结合区、绞链区和激素结合区。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理
28、学专业本科教材 能够与激素-受体复合物结合的特异DNA序列称为激素反应元件（hormone response element，HRE），是一种顺式作用元件，通常具有回文顺序。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材1亲和性 2特异性3可逆性4饱和性5调节性（三）受体的作用特点生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材三、环核苷酸依赖的蛋白激酶信号通路 该类途径是细胞信号转导的重要方式，通路的特征是以小分子环核苷酸cAMP或cGMP作为第二信使，通过其在细胞内的浓度变化来进行信号转导。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材(一)cAMP-蛋白激酶信号转导途径
29、该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径之一。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材1.cAMP-蛋白激酶信号途径组成 Rs或Ri Gs或Gi AC PKA 磷酸二酯酶(PDE)2.信号转导途径 激素 G-蛋白偶联受体 G蛋白 AC cAMP PKA 效应蛋白生理效应。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 cGMP-蛋白激酶信号转导途径以鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）催化GTP生成第二信使cGMP
30、，并激活cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase,PKG）为主要特征。(二)cGMP-蛋白激酶信号转导途径生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 其信号转导的级联反应一般过程是：信号分子与膜结合鸟苷酸环化酶受体作用，或脂溶性信号分子入胞与可溶鸟苷酸环化酶受体作用，受体构象改变具有了催化活性，催化GTP生成cGMP，进一步激活PKG催化底物蛋白磷酸化产生生理效应。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 例如：当心钠素（ANP）或鸟苷蛋白与具有鸟苷酸环化酶活性的膜受体结合后，受体催化结构域二聚化，进而激活鸟苷酸环化酶。NO或CO
31、分子可透过质膜的脂双层，激活胞液内具有鸟苷酸环化酶活性的可溶性受体。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 cGMP的生理效应几乎都是通过激活PKG来实现的，该酶也是一种Ser/Thr蛋白激酶，可催化有关蛋白或有关酶类的Ser/Thr残基磷酸化修饰，产生各种生物学效应。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材四、肌醇磷酯信号分子介导的信号通路 该通路以生成二脂酰甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3)两个第二信使为特征，当外界信息分子作用于靶细胞膜上特异受体后，通过G蛋白介导激活磷脂酶C，后者水解膜组分磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成DG和IP3两种第二信使。生物
32、化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 DG生成后仍然嵌于质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的参与下激活蛋白激酶C；而水溶性的IP3则释放到胞浆中，通过扩散作用于内质网和肌浆网上的 IP3受体，促使钙储库内的Ca2+迅速释放，导致胞浆内的Ca2+浓度升高。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 蛋白激酶C是一种 Ser/Thr蛋白激酶，通过对靶蛋白的磷酸化修饰而改变功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传递，启动一系列生理、生化反应。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材五、酪氨酸蛋白激酶信号通路 酪氨酸蛋
33、白激酶信号转导途径是指信息分子与受体结合后，通过激活酪氨酸蛋白激酶引发的一系列细胞内信息传递的级联反应，从而产生各种生物学效应。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞中的酪氨酸蛋白激酶信号转导途径包括受体型酪氨酸蛋白激酶和非受体型酪氨酸蛋白激酶信号转导通路两大类，都能使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，但它们的信息传递途径有所不同。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材(一)受体型酪氨酸蛋白激酶信号转导通路生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材u接头蛋白Grb2含有SH2和SH3结构域；uSos 蛋白具有鸟甘酸交换因子活性；uRas蛋白为小G蛋白，具有
34、Ser/Thr激酶活性；uRaf蛋白具有Ser/Thr激酶活性，即MAPKKK；uMEK具有Ser/Thr激酶活性，即MAPKK；uERK即MAPK，MAPK为有丝分裂蛋白激酶。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 干扰素、生长激素、红细胞生成素和一些白细胞介素等细胞外信号分子受体，它们的胞内结构域中没有酪氨酸蛋白激酶活性区域，本身缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但在胞内近膜区存在Janus激酶(JAKs)的结合位点。(二)非受体型酪氨酸蛋白激酶信号转导通路生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 JAKs是非受体酪氨酸激酶，与结合了配体的受体相互作用而被激活，JAKs活化
35、后可催化STAT的酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的STAT分子形成二聚体进入细胞核，作为转录因子影响相关基因的表达，改变细胞的增殖与分化。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 通过胞内受体起调节作用的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、雌激素、孕激素、维生素D和甲状腺素等，除甲状腺素外其余均为类固醇化合物。六、细胞内受体信号传递途径生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 这些信号分子可直接透过靶细胞膜，与位于胞浆或胞核中的受体结合。不同的胞内受体在细胞中的分布不同，糖皮质激素和盐皮质激素的受体位于胞浆中，维生素D及维甲酸的受体存在于胞核内，而雄激素、雌激素、孕激素、甲
36、状腺素的受体则同时存在于胞浆及胞核中。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 类固醇激素与其受体结合后，可引起受体构象发生改变，暴露出DNA结合区。在胞浆中形成的激素-受体复合物以二聚体形式穿过核孔进入细胞核。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 激素-受体复合物在核内作为反式作用因子与DNA特异基因的激素反应元件结合，调控基因表达。甲状腺素与胞内的核受体结合，形成甲状腺素-受体复合物，与特定基因表达调控序列上的甲状腺素反应元件作用，调节基因表达。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞内信号转导的复杂性，主要体现在众多信号转导途径的相互联系，通
37、过特定的中间信息分子介导，形成错综复杂的网络信息交互结构。即各信号转导途径不是独立的，而是存在相互间的交联对话（cross talk）。七、信号转导途径间相互联系生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞信号转导过程中涉及到许多信号分子和作用环节，其中某个环节的信号分子结构或数量异常均可导致正常的信号转导紊乱，引起疾病的发生。八、信号转导与疾病生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 临床上依据信号转导的理论，通过对信号转导途径中的信息分子的结构、活性及含量的检查来诊断疾病。并研发针对性药物对导致疾病发生的异常信号转导分子的活性进行调节，达到治疗疾病的目的。生物化学
38、生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 物理、化学、病源微生物以及遗传等多种因素都可导致机体内细胞信号转导异常疾病发生。通常细胞信号转导异常的环节主要有：胞外信息分子、受体、G蛋白及细胞内信号分子异常，或多个信号转导环节异常。（一）信号转导异常与疾病的发生生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 胞外信息分子异常通常是细胞信息分子过量或不足。如胰岛素生成减少，体内产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等，均可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 受体分子异常指因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不足或不能与配体识别、结合从
39、而引发靶细胞应有的功能效应。由此所引起的疾病称为受体病(receptor disease)。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，任一环节异常均可通过级联反应引起疾病。并且在疾病的发生和发展过程中，可涉及多个信息分子影响多个信号转导途径，导致复杂的网络调节失衡。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 依据信号转导的理论，临床上通过对信号转导途径中的信息分子的结构、活性及含量的检查来诊断疾病。开发针对性药物，对导致疾病发生的异常信号转导分子的活性进行调节，达到治疗疾病的目的。（二）信号传导与疾病的诊断治疗生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 例如：一氧化氮-cGMP信号通路是临床上作为治疗心血管疾病的靶点，在血管平滑肌细胞中，可溶的鸟甘酸环化酶被临近的血管上皮细胞生成的NO激活，从而催化cGMP生成，它可诱导血管平滑肌松弛，进而血管舒张，某些药物可通过增加NO的含量来而增加cGMP的含量。生物化学生物化学护理学专业本科教材护理学专业本科教材 cGMP的水平还可被磷酸二酯酶调控，因此用于抑制血管磷酸二酯酶的药物也可用来增加特定组织血流量。
