1、运动神经元疾病（MND）（P210）林国华概念 运动神经元病是一组病因未明，选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质锥体细胞和锥体束的慢性进行性变性疾病。临床上兼有上和或下运动神经元受损的体征，表现为肌无力、肌萎缩和锥体束征的不同组合，感觉和括约肌功能一般不受影响。通常在30-60岁起病，男性多见。病因及发病机制 本组疾病的病因尚不明确，可能与下列因素有关：1遗传因素遗传因素 510ALS患者有遗传性，称为家族性肌萎缩性侧索硬化（FALS），家族性成年型 ALS属常染色体显性遗传，青年型则为常染色体显性或隐性遗传；目前已将FALS基因定位于21号染色体长臂CuZn SOD基因内，即 2
2、1q221222。但大多数MND是散发性的，未见与遗传有关。病因及发病机制2中毒因素中毒因素 由于神经元去极化时间延长或过度去极化导致兴奋性氨基酸谷氨酸的毒性作用，造成细胞溶解，被认为是诱发ALS的原因之一。植物毒素如木薯中毒，微量元素缺乏或堆积，摄人过多的铝、锰、铜、硅等元素可能与发病有关；神经营养因子减少也可能有致病作用。病因及发病机制 3免疫因素免疫因素 尽管从MND患者血清中曾检出多种抗体和免疫复合物，如IgG、IgM抗体、抗甲状腺原抗体、GM1抗体和L-型钙通道蛋白抗体等，但尚无证据表明这些抗体和免疫复合物能选择性以运动神经元为靶细胞，其为致病的原因，还是继发性改变还难以确定。目前认
3、为，MND不属于神经系统自身免疫性疾病。病因及发病机制 4病毒感染病毒感染 由于MND和急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元，且少数脊髓灰质炎患者后来出现MND，故有人推测MND与脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染有关。但ALS患者CSF、血清及神经组织均未发现病毒或相关抗原及抗体。有些MND患者并发恶性肿瘤，部分患者肿瘤治疗好转时 M ND症状亦有缓解，但机制不清。病理 可见大脑皮质运动区锥体细胞、脑干下部运动神经核（舌下、迷走、面、副和三叉神经核多见，眼外肌运动核很少受累）及脊髓前角细胞变性、数目减少。颈髓前角细胞变性最显著，是最常并早期受累的部位。病理受累运动神经元可见深染固缩
4、，胞浆内可见脂褐质沉积，并有星形胶质细胞增生。脊髓前根和脑干运动神经根轴突可发生变性和继发性脱髓鞘，可见轴突侧支芽生。皮质脊髓束和皮质延髓束弥漫性变性，锥体束变性最早发生在脊髓下部，并逐渐向上发展。病理显著特点：运动神经元选择性死亡，舌下、舌咽、迷走和副神经等最常受累；眼外肌运动和骶髓支配膀胱、直肠括约肌的副交感神经元一般不受累。临床表现分为四型肌萎缩性侧索硬化（ALS）脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束受累，表现为上、下运动神经元损害同时并存的特征。多在40岁以后发病，男性多于女性；首发症状常为手指运动不灵活和力弱，随之手部小肌肉如大鱼际肌和蚓状肌萎缩，渐向前臂、上臂、肩肿带肌群发展，萎缩
5、肌群出现粗大的肌束颤动；颈膨大前角细胞严重受损害时上肢键反射减低或消失，双上肢可同时出现或先后相隔数月；与此同时或以后出现下肢痉挛性瘫痪，剪刀样步态，肌张力增高，腱反射亢进和Babinski征等，少数病例从下肢起病，渐延及双上肢；可有主观感觉异常如麻木感、痛感等，无客观感觉异常；延髓麻痹通常晚期出现；病程持续进展，最终因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡；本病生存期短者数月，长者10余年，平均35年。临床表现（ALS）进行性脊肌萎缩症运动神经元变性仅限于脊髓前角细胞。发病年龄稍早于ALS，多在 30岁左右，男性多见；表现肌无力、肌萎缩和肌束颤动等下运动神经元受损症状体征；隐袭起病，首发症状常为一手
6、或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂及肩胛 带肌肉；也有从下肢萎缩开始者，但少见；远端萎缩明显，肌张力及腱反射减低，无感觉障碍，括约肌功能不受累；累及延髓出现延髓麻痹者存活时间短，常死于肺感染。进行性延髓麻痹病变侵及脑桥和延髓运动神经核。多中年以后起病，主要表现构音不清、饮水呛咳、吞咽困难和咀嚼无力，舌肌萎缩明显，伴肌束震颤，咽反射消失；皮质延髓束受损出现下颌反射亢进，后期伴有强哭强笑，呈真性与假性球麻痹并存表现；进展较快，预后不良，多在13年死于呼吸肌麻痹和肺感染。原发性侧索硬化选择性地损害锥体束。极少见，中年或更晚起病；首发症状为双下肢对称性强直性无力，痉挛步态，进展缓慢，渐及双上肢
7、，四肢肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性，下肢明显；无肌萎缩，感觉正常；皮质延髓束变性可出现假性球麻痹，伴情绪不稳、强哭强笑。辅助检查 生化检查、血清肌酸磷酸激酶（CK）活性、脑电图、CT、体感诱发电位(SEP）及脑干听觉诱发电位(BAEP)、CSF检查多无异常，MRI显示部分病例受累脊髓和脑干萎缩变小。肌电图呈典型神经原性改变，主动收缩时运动单位时限增加，有时可见束颤或纤颤电位，神经传导速度正常。肌肉活检有助诊断，但无特异性，早期为神经原性肌萎缩，晚期在光镜下与肌原性萎缩不易鉴别。诊断 根据中年以后隐袭起病，进行性加重，表现上下运动神经元受累，远端肌无力、肌萎缩、肌束震颤伴反射亢进（或减退）
8、、病理征等，无感觉障碍，典型神经原性肌电图改变，则可临床诊断。鉴别诊断非典型病例需与下列疾病鉴别：脊髓肌萎缩症脊髓肌萎缩症 是一种神经系统常染色体隐性遗传病，主要的致病基因已被克隆，命名为运动神经元生存基因。病变只累及下运动神经元，以脊髓前角细胞为主，易误诊进行性脊肌萎缩症。但SMA肌无力和肌萎缩从四肢近端开始，根据起病年龄又可分为婴儿型、青少年型和成年型，除婴儿型进展较快外，青少年型和成年型进展缓慢，可存活20年以上。鉴别诊断2颈椎病脊髓型 发病年龄与 MND相似，病程也呈慢性进行性，临床表现相近，两者的鉴别有时较为困难。但颈椎病肌萎缩局限于上肢，常伴有感觉减退，可有括约肌功能障碍，肌束震颤
9、少见，一般无脑干症状。ALS胸锁乳突肌肌电图阳性率可达94，而颈椎病几乎为零。诊断及鉴别诊断3脊髓空洞症 可有双手小肌肉萎缩、肌束震颤、锥体束征和延髓麻痹，但临床进展极慢，常合并其他畸形，有节段性分离性痛温觉缺失，M RI可见空洞形成。4良性肌束震颤 正常人有时可见广泛粗大的肌束震颤，无肌无力和肌萎缩，肌电图正常。鉴别诊断5、多灶性运动神经病(MMN)：慢性进行性区域性下运动神经元损害，肌无力呈不对称分布，上肢为主，不伴锥体束受损表现，感觉障碍罕见；多灶性运动传导阻滞，和纤颤波，血清单克隆或多克隆神经节苷酯抗体滴度升高。静脉注射免疫球蛋白治疗可有戏剧性疗效。鉴别诊断6、X-连锁脊髓球部肌萎缩X
10、-连锁的下运动神经元病中年男性起病，进行性肢体和球部肌肉无力萎缩，可伴男子女性型乳房和生育能力下降，锥体束通常不受累，部分患者有轻微感觉性神经受损。外周血的DNA检查：X染色体上雄性受体基因第一个外显子的三核苷酸(CAG)重复序列扩增。治 疗目前尚无有效治疗方法，一般以支持及对症疗法为主，保证足够营养，改善全身状况。近 年 来 经 F D A 批 准 的 新 药：力 鲁 唑力 鲁 唑（riluzzole）,通过干扰靶分子而阻断CNS内谷氨酸能神经传递，可推迟ALS患者发生呼吸功能障碍的时间及延长存活期，但未证明其可改善运动功能、肌力和震颤，可用于轻症、中症患者，但价格昂贵。成人每次50mg，每日2次。副作用有乏力、恶心、头痛和转氨酶增高等。维生素E可能对ALS患者有益。神经营养因子治疗本病尚在临床研究之中。干细胞治疗ALS实验和临床处于探索阶段。对症治疗：肌肉痉挛可给予：安定、氯苯氨丁酸、氯哩沙宗等治疗；流涎多可给予：东莨菪碱、阿托品、安坦等。支持疗法；预防肺部感染，呼吸困难时可行气管切开，吞咽困难时胃管鼻饲；可用针灸、按摩、理疗及被动运动等改善肢体状况，防止关节固定和肢体挛缩。
