1、盐酸安罗替尼胶囊治疗盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期晚期NSCLCIII期临床研究总结期临床研究总结（ALTER0303 研究）研究）汇报内容ALTER 0303试验结果12亚组分析与疗效预测因素3总结1 ALTER 0303试验结果ALTER 0303试验结果在ASCO 2017 公布三线治疗：ALTER0303研究-随机双盲安慰剂对照的III期临床研究：安罗替尼治疗复发进展的NSCLC的疗效及安全性安罗替尼更优 安慰剂更优l 相比安慰剂 安罗替尼延长PFS达3.97个月，p0.05l ALTER0303 研究达到次要终点ALTER0303试验-次要终点（PFS）ALTER0303试验-主要终点（O
2、S）安罗替尼更优 安慰剂更优l 相比安慰剂 安罗替尼延长OS达3.33个月，p0.05l ALTER0303 研究达到主要终点ALTER0303试验-主要终点（OS）生存率比较指标安慰剂组(n=143)安罗替尼组(n=294)确切概率 P出组后治疗无50(34.97%)151(51.36%)P=0.0015有93(65.03%)143(48.64%)治疗类型化疗59(41.26%)66(22.45%)P60岁 vs60岁)-0.05 0.14 0.7113 0.96 0.75 1.22 ECOG评分(1 vs 0)0.52 9.26 0.0023 1.68 1.20 2.35 组织类型(腺癌
3、vs 其他)0.00 0.00 0.9741 1.01 0.76 1.34 驱动基因(阳性 vs 阴性)-0.20 2.07 0.1501 0.82 0.63 1.07 转移病灶数(3个 vs 3个)0.71 34.78 10%的不良反应安罗替尼8(2.72%)19(6.46%)128(43.54%)116(39.46%)20(6.80%)3(1.02%)安慰剂17(11.89%)44(30.77%)56(39.16%)21(14.69%)4(2.80%)1(0.70%)症状安罗替尼组（n=294）对照组(n=143)3级，例数（%）3级，例数（%）总不良事件123(41.84)29(20.2
4、8)一般状况乏力1(0.34)0(0)厌食症状2(0.68)1(0.70)胃肠道系统腹泻3(1.02)0(0)口咽疼痛1(0.34)0(0)口腔粘膜炎3(1.02)0(0)呕吐1(0.34)0(0)呼吸系统声音嘶哑2(0.68)1(0.70)心血管系统高血压39(13.27)0(0)心电图QT间期延长7(2.38)2(1.40)皮肤系统皮肤毒性11(3.74)0(0)泌尿系统蛋白尿7(2.38)1(0.70)内分泌系统血促甲状腺激素升高1(0.34)0(0)甲状腺功能减退1(0.34)0(0)实验室检查高甘油三酯血症7(2.38)0(0)高胆固醇血症0(0)0(0)血胆红素升高3(1.02)2
5、(1.40)发生率2%的III级以上不良反应ALTER0303试验 剂量调整情况药物号组别调整剂量调整原因药物号组别调整剂量调整原因1安慰剂10mg全身性3级皮疹伴瘙痒298安罗替尼10mg心律失常5安罗替尼10mg厌食3级与体重下降，患者要求降低剂量330安罗替尼10mg高血压III级8安罗替尼10mg血压升高伴有头晕，要求降低剂量387安罗替尼10mg高甘油三酯血症3级14安罗替尼10mg高血压(3级)392安罗替尼10mg腹泻3级17安罗替尼10mg不能耐受的手足皮肤反应与声音嘶哑396安罗替尼10mg蛋白尿 出现在第3周期，2015/10/15开始10mg，12月15日服8mg。患者1
6、5/09/21进展，申请再用药时。20安罗替尼10mg气喘症状加重8mg66安罗替尼10mg腹泻424安罗替尼10mg手足皮肤反应3级8mg腹泻426安罗替尼10mg窦性心动过速103安罗替尼10mg手足皮肤反应3级473安罗替尼10mg肝功能损伤，患者16/8/31进展，申请减少剂量继续用药105安罗替尼10mg厌食症3级8mg110安罗替尼10mg发生手足皮肤反应3级541安罗替尼10mg高甘油三酯血症3级145安罗替尼10mg手足皮肤反应不良反应明显318安罗替尼10mg口腔黏膜炎3级158安罗替尼10mg3级手足皮肤反应238安罗替尼10mg手足皮肤反应不能耐受175安罗替尼10mg因
7、口腔粘膜炎不能耐受12mg手足皮肤反应减轻，调回至12mg221安罗替尼10mg肝功能损伤252安罗替尼10mg乏力3级 第3周期 20150915开始服安罗替尼组因AE进行剂量调整的患者比例仅为8.5%。4亚组分析与疗效预测因素 安罗替尼2017WCLC汇报展示WCLC安罗替尼-POSTER1-EGFR不同突变状态结果安罗替尼EGFR 亚组分析（敏感突变型）安罗替尼治疗EGFR敏感突变型患者PFS（5.57 个月 vs 0.83个月）、OS（10.70个月 vs 6.27个月）均显著获益Presented By Baohui Han at 2017 WCLC Meeting,Abstract
8、 NO.P3.03-006.安罗替尼EGFR 亚组分析（野生型）安罗替尼治疗EGFR野生型患者PFS（5.37 个月 vs 1.57个月）、OS（8.87个月 vs 6.47个月）均显著获益Presented By Baohui Han at 2017 WCLC Meeting,Abstract NO.P3.03-006.WCLC安罗替尼-POSTER2-安罗替尼疗效及预后的影响因素Tab1.对对PFS和和OS的多变量分析的多变量分析独立的风险因子独立的保护因子PFS 进展时粒细胞和淋巴细胞的比例(HR=1.07,95%CI 1.041-1.100,p0.0001)升高的ALP水平(HR=1.
9、553,95%CI 1.142-2.112,p=0.005)基线目标病灶的最长直径总和(HR=1.004,95%CI 1.001-1.006,p=0.007)升高的TSH水平(HR=0.555,95%CI 0.422-0.730,p0.0001)高胆固醇血症(HR=0.720,95%CI 0.534-0.971,p=0.031)高血压 (HR=0.482,95%CI 0.370-0.628,p0.0001)HFS(HR=0.489,95%CI 0.373-0.643,p0.0001)升高的 LDL 水平(HR=0.630,95%CI 0.437-0.909,p=0.014)年龄(HR=0.98
10、7,95%CI 0.975-0.999,p=0.039)OS进展时粒细胞和淋巴细胞的比例(HR=1.116,95%CI 1.081-1.151,p0.0001)基线目标病灶的最长直径总和(HR=1.006,95%CI 1.003-1.008,p0.0001)进展时ECOG PS2(HR=2.245,95%CI 1.704-3.508,p0.0001)升高的TSH水平(HR=0.725,95%CI 95%CI 0.524-1.005,p=0.053)高胆固醇血症 (HR=0.601,95%CI 0.440-0.821,p0.0001)皮疹(HR=0.581,95%CI 0.369-0.916,p
11、=0.19)女性(HR=0.713,95%CI 0.533-0.953,p=0.022)WCLC安罗替尼-POSTER2-安罗替尼疗效及预后的影响因素结论：为安罗替尼疗效的预测提供了真实的基线临床资料数据WCLC安罗替尼-POSTER3-激活的循环内皮细胞和转移负荷及PFS相关WCLC安罗替尼-POSTER3-激活的循环内皮细胞和转移负荷及PFS相关NProgression Rate%Log Rank 2P-value3 months6 months9 monthsaCECsmin/baseline11436.552.484.15.1490.023aCECsmin/baseline13520.
12、426.747.3Table 1.不同的激活的循环内皮细胞(min/baseline)的PFS率的对比结论：在安罗替尼起始治疗时较低的激活的循环内皮细胞水平和较长的PFS相关，同时基线的较高的aCECs和较多的转移灶相关。WCLC安罗替尼-POSTER4-安罗替尼治疗过程中基线突变基因谱的血液样本NGS分析WCLC安罗替尼-POSTER4-安罗替尼治疗过程中基线突变基因谱的血液样本NGS分析最大化突变等位基因频（MAF）水平和预后显著相关，MAF高的患者具有较高的进展风险EGFR扩增较多的相对于正常扩增的患者PFS较短，但却能从安罗替尼治疗当中获益肿瘤突变负荷（TMB）和年龄和性别显著相关3
13、总结证实了盐酸安罗替尼在包括肺鳞癌、肺腺癌的NSCLC 三线治疗中能够同时带来OS和PFS的双重获益；亚组分析显示安罗替尼对于:EGFR突变阳性患者（PFS5.57M/OS10.7M）EGFR野生型患者（PFS5.37M/OS8.87M），均有显著获益。安罗替尼作为第一个NSCLC三线治疗的标准用药，现已经写进了CSCO2018指南。总结临床研究项目（进行中）研究设计研究终点计划例数随机例数 IIB期软组织肉瘤双盲安慰剂PFS318234（关闭入组）III期结直肠癌双盲安慰剂OS390420（关闭入组）II期胃癌双盲安慰剂OS378117 IIB期甲状腺髓样癌双盲安慰剂PFS9086 II期分
14、化型甲状腺癌双盲安慰剂PFS12092 II期食管鳞癌双盲安慰剂PFS14484目的设计例数一期 放射性标记研究药代研究单臂开放6/6一期高脂饮食研究（肿瘤患者）药代研究单臂开放3/12一期方案探索试验（恶黑患者）药代研究单臂递增9/50晚期肝癌（一/二线）二期探索单臂开放13/60二期小细胞肺癌二期探索安慰剂双盲9/902:1对照二期神经内分泌瘤G3二期临床单臂开放0/60截止2017年5月26日盐酸安罗替尼胶囊说明书通用名称：通用名称：盐酸安罗替尼胶囊商品名称：商品名称：福可维适应症：本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。用法用量：推荐剂量为每次12mg，每日早餐前口服1粒，用2周停1周，3周(21天)为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服.禁忌：对本品任何成份过敏者应禁用，中央型肺鳞癌或具有大喀血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠期及哺乳期妇女禁用。Thank you！
