1、2022-8-161细菌耐药与临床对策2022-8-162挑战病原菌挑战病原菌n抗生素诞生以来，人类开始藐视感染性疾病抗生素诞生以来，人类开始藐视感染性疾病的危险的危险,对抗菌药物的应用也变得为所欲为。对抗菌药物的应用也变得为所欲为。我国成为世界上滥用抗菌素最严重的国家之我国成为世界上滥用抗菌素最严重的国家之一。一。n细菌对抗生素耐药的不断增长给临床治疗带来很细菌对抗生素耐药的不断增长给临床治疗带来很大的困难，并成为当今医学上的重要问题。尤其大的困难，并成为当今医学上的重要问题。尤其是对常用是对常用-内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类药内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类药物的耐药非常突出。物的耐药非常
2、突出。n我国耐药菌引起的医院感染人数占住院感染患者我国耐药菌引起的医院感染人数占住院感染患者的的30%30%n为了人类的健康，我们必须采取相应的对策。为了人类的健康，我们必须采取相应的对策。耐药细菌把人类带回感染性疾病肆意横行的年代耐药细菌把人类带回感染性疾病肆意横行的年代 2022-8-163一一 .耐药细菌感染的后果耐药细菌感染的后果直接后果直接后果增加住院时间增加住院时间增加死亡率增加死亡率增加感染发病率增加感染发病率增加医疗费用增加医疗费用间接后果间接后果无法治疗的感染无法治疗的感染对生产力损失对生产力损失 2022-8-164二二.细菌耐药性细菌耐药性n在普遍存在的病原微生物中仍以细
3、在普遍存在的病原微生物中仍以细菌耐药为最常见、最重要。菌耐药为最常见、最重要。n耐药菌可引起医院感染，也可引起耐药菌可引起医院感染，也可引起社区感染。社区感染。2022-8-165定义：定义：n又称又称抗药性抗药性，指细菌与药物多次接触后，对药，指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。的疗效降低或无效。n是是由细菌变异引起由细菌变异引起，而且是细菌对某种抗菌药，而且是细菌对某种抗菌药物由敏感变为耐药的变异。物由敏感变为耐药的变异。n有些细菌还表现为同时耐受多种抗菌药物，即有些细菌还表现为同时耐受多种抗菌药物，
4、即多耐药（多耐药（MDR），泛耐药（），泛耐药（PDR）。细菌耐药性细菌耐药性2022-8-166英文缩写MRSA-耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌MRSE-耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSS-葡萄球菌葡萄球菌MRS-耐甲氧西林葡萄葡菌耐甲氧西林葡萄葡菌MSSA-甲氧西林敏感金葡菌甲氧西林敏感金葡菌MRCNS-甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌2022-8-167英文缩写PISP-低耐青霉素肺炎球菌低耐青霉素肺炎球菌PRSP-高耐青霉素肺炎球菌高耐青霉素肺炎球菌PSSP-青霉素敏感肺炎球菌青霉素敏感肺炎球菌VRE-耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌ESB
5、Ls-超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶AmpC-G所产生染色体介导的头孢菌素酶所产生染色体介导的头孢菌素酶SSBL -ESBLs+AmpC2022-8-168耐药菌耐药菌在革兰阳性球菌中主要是：在革兰阳性球菌中主要是：耐药金葡菌耐药金葡菌 (MRSA)(MRSA)凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 (MRCNS)(MRCNS)耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌 (PRSP)(PRSP)耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌 (VRE)(VRE)革兰阴性耐药菌中有：革兰阴性耐药菌中有：产生超广谱产生超广谱内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)的耐药细菌：的耐药细菌：肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌等
6、；肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌等；产生产生AmpC酶的耐药细菌：酶的耐药细菌：主要为肠杆菌属和枸橼酸杆菌属细菌主要为肠杆菌属和枸橼酸杆菌属细菌 SSBL：同时产同时产ESBLs和和AmpC酶的耐药细菌酶的耐药细菌2022-8-169n美国美国19971997年年PRSPPRSP发生率为发生率为40%40%，匈牙利，匈牙利58%58%，西，西 班牙班牙44%44%。n在美国在美国肠杆菌肠杆菌属造成医院感染菌血症属造成医院感染菌血症5 57%7%。n 20002000年年PRSPPRSP发生率：日本发生率：日本37%37%，韩国，韩国77%77%，香港，香港45%45%，中国，中
7、国3 35%5%。n20052005年年1010月希腊分离出月希腊分离出2727株肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯株肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类类不敏感不敏感。n0808年年4 4月在西班牙巴塞罗那举行的月在西班牙巴塞罗那举行的1818ththECCMIDECCMID欧洲微生物欧洲微生物学和感染病年会对学和感染病年会对MRSAMRSA特别是特别是CA-MRSACA-MRSA给予高度的关注。给予高度的关注。耐药菌耐药菌国外数据国外数据2022-8-1610n19981998年年7 7月至月至19991999年年6 6月，月，1313家协作单位：家协作单位：MRSA 27.6%MRSE 16.7%PRSP
8、2.5%大肠杆菌大肠杆菌对多种抗菌药耐药，尤其喹诺酮类对多种抗菌药耐药，尤其喹诺酮类 环丙沙星环丙沙星 58.7%氧氟沙星氧氟沙星 60.7%司巴沙星司巴沙星 65.6%曲代沙星曲代沙星 67.4%耐药菌耐药菌国内数据国内数据2022-8-1611n20002000年年4 4月月1 1日至日至20012001年年3 3月月3131日，上海地区细菌耐日，上海地区细菌耐药监测，药监测，9 9家医院的资料：家医院的资料：大肠埃希菌大肠埃希菌中中ESBLSESBLS 15.5%15.5%21.3%21.3%克雷伯菌克雷伯菌属中属中ESBLSESBLS 24.3%24.3%54.9%54.9%肠杆菌肠杆
9、菌属中属中ESBLSESBLS 8.2%8.2%38.6%38.6%枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌属中属中ESBLSESBLS 13.4%13.4%39%39%葡萄球菌葡萄球菌中中MRSA MRSA 62.7%62.7%葡萄球菌葡萄球菌中中MRCNSMRCNS 76.9%76.9%铜绿假单胞铜绿假单胞对头孢他啶、亚胺培南耐药率对头孢他啶、亚胺培南耐药率16.7%16.7%，环丙沙星，环丙沙星27.5%。不动杆菌不动杆菌对哌拉西林耐药对哌拉西林耐药 50%50%，对三代头孢菌素和氨曲南，对三代头孢菌素和氨曲南耐药率高达耐药率高达45%45%60%60%。耐药菌耐药菌国内数据国内数据2022-8-1612n
10、20012001年青霉素对肺炎链球菌耐药香港年青霉素对肺炎链球菌耐药香港6565，广州，广州59.759.7n2002200220032003年中国肺炎链球菌耐药性增加，其中：年中国肺炎链球菌耐药性增加，其中：PISPPISP为为23.723.7，PRSPPRSP为为22.722.7(46.4%)(46.4%)。杭州（。杭州（PISP 20.8%PISP 20.8%，PRSP 31.9%PRSP 31.9%）武汉（）武汉（26.2%26.2%，27.9%27.9%）上海（）上海（20.8%20.8%，31.9%31.9%）沈阳（沈阳（21.5%21.5%，13.813.8)北京（北京（21.5
11、%21.5%，8.6%8.6%）n肺炎链球菌对阿奇霉素耐药率达肺炎链球菌对阿奇霉素耐药率达8080以上以上。沈阳。沈阳100100，杭州杭州9090，北幼，北幼90%90%，上海武汉，上海武汉8080以上。化脓性链球菌以上。化脓性链球菌对阿奇霉素对阿奇霉素,克林霉素敏感率仅为克林霉素敏感率仅为5.5%5.5%n20052005年年4 4月王辉报告：肺炎链球菌耐阿奇霉素为月王辉报告：肺炎链球菌耐阿奇霉素为92.5%92.5%，高，高水平耐药水平耐药89.5%89.5%。n20062006年全国多中心细菌耐药检测，年全国多中心细菌耐药检测，PRSPPRSP为成人为成人2.5%2.5%，儿童，儿童1
12、9.7%19.7%，MRSAMRSA58.4%58.4%，MRCNSMRCNS76.3%76.3%，ESBLESBL大肠杆菌大肠杆菌51.7%51.7%，肺炎克雷伯肺炎克雷伯45.2%45.2%。铜绿假单胞、鲍曼不动杆菌对亚胺培铜绿假单胞、鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美洛培南均南、美洛培南均 30%30%耐药菌耐药菌国内数据国内数据2022-8-1613三、细菌耐药的控制策略三、细菌耐药的控制策略 n细菌耐药性是感染性疾病治疗面临的最大难题，细菌耐药性是感染性疾病治疗面临的最大难题，必须采取必须采取综合措施综合措施：加强药政管理加强药政管理 对细菌耐药的监测对细菌耐药的监测 加强对医护人员和病人的
13、宣传教育加强对医护人员和病人的宣传教育 严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度 研制对耐药菌有效的抗菌药物研制对耐药菌有效的抗菌药物 研制质粒消除剂研制质粒消除剂n实行实行行政干预，限制使用和合理使用抗菌药物行政干预，限制使用和合理使用抗菌药物是是当务之急当务之急2022-8-1614n限制高耐药可能性药物的使用，改用低耐药可限制高耐药可能性药物的使用，改用低耐药可能性药物的替换用药，如能性药物的替换用药，如铜绿假单胞感染铜绿假单胞感染：n 用用头孢吡肟头孢吡肟取代取代头孢他啶头孢他啶 用用阿米卡星阿米卡星取代取代庆大霉素庆大霉素 哌拉西林哌拉西林对铜绿假单胞有对铜绿假单胞有高度抗菌活性，单
14、一治高度抗菌活性，单一治 疗不增加耐药。疗不增加耐药。20062006年检测铜绿假单胞年检测铜绿假单胞23232323株药敏株药敏阿米卡星阿米卡星敏感率为敏感率为70.1%70.1%，特治星特治星为为65.69%65.69%，头孢他定头孢他定为为64.6%64.6%三、细菌耐药的控制策略三、细菌耐药的控制策略 2022-8-1615四、适当、合理使用抗生素四、适当、合理使用抗生素 20052005年年ATSATS、IDSAIDSA对适当的新定义：对适当的新定义：需符合以下需符合以下4 4条：条：1 1、选用正确的抗生素、选用正确的抗生素 2 2、使用最佳剂量、使用最佳剂量 3 3、给药途径正确
15、、给药途径正确 4 4、必要时联合用药、必要时联合用药不适当治疗增加耐药和病死率不适当治疗增加耐药和病死率2022-8-1616(一一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物n糖肽类抗生素糖肽类抗生素万古霉素、去甲万古霉素：万古霉素、去甲万古霉素：当前仍是当前仍是MRSAMRSA、肠球菌所致重症感染的首选药。、肠球菌所致重症感染的首选药。对对MRSAMRSA有强大的抗菌活性，对其他链球菌属细菌，包括有强大的抗菌活性，对其他链球菌属细菌，包括 对大环内脂类耐药者均敏感，对大多数肠球菌也敏感对大环内脂类耐药者均敏感，对大多数肠球菌也敏感（部分屎肠球菌耐药）。（部分屎肠球菌
16、耐药）。与磷霉素或利福平联合用药：与磷霉素或利福平联合用药：治疗重症葡萄球菌感染治疗重症葡萄球菌感染 与氨苄西林等联合疗用：与氨苄西林等联合疗用：治疗肠球菌性心内膜炎治疗肠球菌性心内膜炎2022-8-1617 1 1、均有、均有肾毒性、耳毒性肾毒性、耳毒性 2 2、应在血药浓度监测下应在血药浓度监测下调整给药剂量调整给药剂量及间期。以达到个体化给药，减少毒性及间期。以达到个体化给药，减少毒性反应的发生，使体内达到有效治疗浓度，反应的发生，使体内达到有效治疗浓度，以保证疗效。以保证疗效。n3 3、肺内血药浓度低。肺内血药浓度低。万古霉素、去甲万古霉素应用注意万古霉素、去甲万古霉素应用注意2022
17、-8-1618(一一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物n糖肽类抗生素糖肽类抗生素替考拉宁（替考拉宁（TeicoplaninTeicoplanin、壁霉素）、（他格适）壁霉素）、（他格适）：对金葡菌（甲氧西林耐药及敏感者）、肠球菌、肺炎链球菌对金葡菌（甲氧西林耐药及敏感者）、肠球菌、肺炎链球菌等链球菌的抗菌活性与万古霉素大致相仿。等链球菌的抗菌活性与万古霉素大致相仿。对部分凝固酶阴性葡萄球菌，如溶血性葡萄球菌和部分表皮对部分凝固酶阴性葡萄球菌，如溶血性葡萄球菌和部分表皮葡萄球菌呈现中度耐药。葡萄球菌呈现中度耐药。消除半衰期长达消除半衰期长达7070100100小时
18、，主要从肾排泄，用药后小时，主要从肾排泄，用药后80%80%经经尿排出。尿排出。不良反应较少，且可逆，局部静脉炎明显少于万古霉素，可不良反应较少，且可逆，局部静脉炎明显少于万古霉素，可有一过性转氨酶升高，不发生红人综合征。有一过性转氨酶升高，不发生红人综合征。2022-8-1619n内酰胺类内酰胺类 头孢菌素类：头孢菌素类：头孢托仑酯头孢托仑酯(Cefditoren pivoxil)和头孢和头孢泊肟酯泊肟酯(Cefpodaxineproxetil)二者均为口服三代头孢菌素，除对革兰阳性菌有高度抗菌活二者均为口服三代头孢菌素，除对革兰阳性菌有高度抗菌活性外，对低耐菌有中等抗菌活性，对性外，对低耐
19、菌有中等抗菌活性，对 MRSAMRSA、肠球菌、肠球菌 属耐药。属耐药。青霉烯类（青霉烯类（Penems）：）：除对革兰阴性菌有良好的抗菌作用外，对肺炎链球菌，除对革兰阴性菌有良好的抗菌作用外，对肺炎链球菌，包包括括PISPPISP、PRSPPRSP均具有高度抗菌活性，对粪肠球菌亦有抗菌作均具有高度抗菌活性，对粪肠球菌亦有抗菌作用。用。(一一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物2022-8-1620n 链阳霉素类链阳霉素类(Streptogramins)(Streptogramins)：奎奴普丁奎奴普丁/达福普丁达福普丁(Quinupristin Dalfopri
20、stin)(Quinupristin Dalfopristin)对金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌对金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素屎肠球菌均有强大株、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素屎肠球菌均有强大抗菌活性。抗菌活性。(一一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物2022-8-1621n噁噁唑烷酮类：唑烷酮类：利奈唑胺利奈唑胺(Linezolid(Linezolid，斯沃斯沃)第一个被美国第一个被美国FDA批准上市的噁唑烷酮类抗生素，批准上市的噁唑烷酮类抗生素，全面覆盖全面覆盖G+病原菌病原菌，对链球菌、葡萄球
21、菌、肠球菌（包括，对链球菌、葡萄球菌、肠球菌（包括耐万古霉素肠球菌）、耐甲氧西林菌株均有良好抗菌活性。耐万古霉素肠球菌）、耐甲氧西林菌株均有良好抗菌活性。治疗治疗MRSA感染显著提高治愈率和生存率，强大的体液感染显著提高治愈率和生存率，强大的体液/组组织穿透性，快速、足量达到肺部和其它感染部位。织穿透性，快速、足量达到肺部和其它感染部位。肾功能肾功能不全不全,轻、中度肝功能不全及老年患者无需调整剂量。轻、中度肝功能不全及老年患者无需调整剂量。600mg(300ml)/q12h iv（90-120min）疗程）疗程10-14天。可序贯天。可序贯治疗治疗,600mg/q12h po。12岁以下患儿
22、根据体重调整剂量。岁以下患儿根据体重调整剂量。(一一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物2022-8-1622n其他药物其他药物（常作为重症感染联合用药之一）（常作为重症感染联合用药之一）：氨基糖苷类氨基糖苷类 西夫地酸（褐霉素）西夫地酸（褐霉素）磷霉素磷霉素 利福平利福平 (一一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物2022-8-1623(二二)治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物n革兰阴性杆菌的耐药机制主要是产革兰阴性杆菌的耐药机制主要是产内酰胺酶的问题。内酰胺酶的问题。1、肠杆菌科细菌中肺炎克雷伯杆菌和大肠埃肠
23、杆菌科细菌中肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希杆菌主要产生超广谱希杆菌主要产生超广谱内酰胺酶内酰胺酶(ESBLsESBLs););2 2、肠杆菌属和枸橼酸杆菌属主要产、肠杆菌属和枸橼酸杆菌属主要产AmpC AmpC 酶。酶。2022-8-1624nESBLs ESBLsESBLs菌株，据菌株，据NCCLSNCCLS规定，细菌室必须报告青霉素、规定，细菌室必须报告青霉素、头孢菌素、氨曲南耐药。头孢菌素、氨曲南耐药。ESBLsESBLs治疗首选碳青霉烯类、头霉素、治疗首选碳青霉烯类、头霉素、内酰胺酶抑内酰胺酶抑制复合剂（舒普深）、氨基糖苷类有一定敏感性。制复合剂（舒普深）、氨基糖苷类有一定敏感性。(二二)治
24、疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物2022-8-1625nAmpC 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷菌属、普通变形杆菌阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷菌属、普通变形杆菌 三代头孢菌素三代头孢菌素 耐药耐药 内酰胺酶抑制剂复方内酰胺酶抑制剂复方 耐药耐药 单环类单环类 耐药耐药 四代头孢菌素四代头孢菌素 敏感敏感 碳青霉烯类碳青霉烯类 敏感敏感 临床对策：临床对策：中、重度感染者选用亚胺培南、头孢吡肟、阿中、重度感染者选用亚胺培南、头孢吡肟、阿米卡星，避免使用三代头孢菌素及酶抑制剂复方。米卡星，避免使用三代头孢菌素及酶抑制剂复方。(二二)治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物治疗耐
25、药革兰阴性菌的抗菌药物2022-8-1626 ESBLs AmpC耐药谱耐药谱 多重多重 多重多重 头孢吡肟头孢吡肟 多敏感多敏感 敏感敏感 三代头孢菌素三代头孢菌素 多耐药多耐药 不敏感不敏感对棒酸对棒酸 敏感敏感 不敏感不敏感头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 大多敏感大多敏感 耐药耐药哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦 大多敏感大多敏感 耐药耐药头霉素头霉素 敏感敏感 耐药耐药碳青霉烯类碳青霉烯类 敏感敏感 敏感敏感ESBLsESBLs与高产与高产AmpCAmpC之差别之差别2022-8-1627n 多重耐药的非发酵菌的治疗多重耐药的非发酵菌的治疗 铜绿假单胞铜绿假单胞头孢吡肟、亚胺培南、舒
26、普深、哌拉西林头孢吡肟、亚胺培南、舒普深、哌拉西林 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌亚胺培南、头孢吡肟、舒普深亚胺培南、头孢吡肟、舒普深 铜绿假单胞铜绿假单胞+不动杆菌不动杆菌 头孢吡肟、或碳青霉烯类、或头孢吡肟、或碳青霉烯类、或 头孢他啶、或氨曲南、或环丙沙头孢他啶、或氨曲南、或环丙沙 星、或舒普深、或哌拉西林星、或舒普深、或哌拉西林氨氨 基糖苷类基糖苷类 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌多西环素、复方新诺明、环丙沙星、多西环素、复方新诺明、环丙沙星、替卡西林替卡西林/棒棒 酸、舒普深、莫西沙星酸、舒普深、莫西沙星 (二二)治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物2022-8-162
27、8n多重耐药菌株的控制措施多重耐药菌株的控制措施细菌室是前哨。要提高检测细菌室是前哨。要提高检测ESBLs.AmpC水平。水平。切断传播途径：载手套、隔离服、洗手、医用器械、切断传播途径：载手套、隔离服、洗手、医用器械、消毒液消毒液集中管理集中管理ESBLs患者患者教育医护人员教育医护人员病人转出要标明病人转出要标明“ESBLs”患者患者有暴发流行，经验治疗，暂停或限制三代头孢的使用有暴发流行，经验治疗，暂停或限制三代头孢的使用使用有效抗生素使用有效抗生素用药前的细菌培养、药敏实验尤为重要用药前的细菌培养、药敏实验尤为重要(二二)治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物2022-8-1629 “限制使用抗生素限制使用抗生素”,“,“轮换使用抗轮换使用抗生素生素”的方法的方法,不如同时联合使用多种不如同时联合使用多种具有不同作用机制的抗菌药物，总之，具有不同作用机制的抗菌药物，总之，合理用药就能减少细菌耐药合理用药就能减少细菌耐药。(三三)总结总结2022-8-1630
