1、基于风险的方法学验证基于风险的方法学验证目录目录一、药品生产中的分析方法一、药品生产中的分析方法二、方法验证、确认和转移的定二、方法验证、确认和转移的定义义 三、分析方法风险评估三、分析方法风险评估四、分析方法验证风险评估四、分析方法验证风险评估五、分析方法验证状态回顾和评五、分析方法验证状态回顾和评价价2Part 1药品生产中的分析方法药品生产中的分析方法3 分析方法的定义分析方法是指分析测试进行的方式，包括但不限于：样品，标准品和试剂制备，仪器参数，计算公式，等 等对分析方法的要求分析方法必须提供准确、稳定和可靠的数据4什么是分析方法？分析方法在药品生产中的角色？分析方法在药品生产中的角色
2、？分析方法为药品生产提供如下的信息：工艺理解 工艺控制 质量控制5基于基于QbD的药品生产和分析方法的作用的药品生产和分析方法的作用产品质量 概况CQAs生命周期管理风险评估设计空间控制策略物料的质量评价;执行中间过程测试实现工艺的控制;产品质量的证实为更好的理解工艺控制提供数据为工艺的持续提升提供数据为工艺变更的成功提供数据6分析方法的生命周期分析方法的生命周期方法设计方法设计 和开发和开发方法性能方法性能 持续确认持续确认方法验证方法验证第三阶段第三阶段第二阶段第二阶段第一阶段第一阶段变更变更&持续持续 提高提高风险评估风险评估7分析方法的生命周期分析方法的生命周期方法开发8变更QC 正式
3、使用方法验证/方法再验证分析方法的质量的影响分析方法的质量的影响因因素素设备的可靠性设备的可靠性符合技术要求，相容，使用和维护经过验证，良好的使用使用SOP保证过保证过 程的可靠性程的可靠性试剂稳定，完整和有效性试剂稳定，完整和有效性稳定，有效，质量满足需求，持续可供，经过验证测试方法的验证测试方法的验证 符合检测目的和需 求，经过验证适当控制样的使用适当控制样的使用 内部：实验室，基于国内标准校准的控制样外部：供应商提供，符合国内/国际要求的 控制样文件文件全部的书面的策略文件，计划，程序，指令和记录，质量控制程 序和测试记录评估评估有关分析方法有关分析方法 的因素的因素人员熟练程度人员熟练
4、程度教育，培训，态度，能力，承诺，足够数 量，继续教育，监督 管理，激励机制9分析方法的质量控制分析方法的质量控制 分析方法的选择 实验室分析方法的风险评估 不同风险级别方法的验证/确认/转移活动 质控样品的使用 分析方法性能的系统适用性研究 分析方法的再验证10什么是分析方法验证？什么是分析方法验证？11 分析方法验证的定义通过实验室研究，确定该分析方法的工作特性达到了预定 要求的过程 分析方法验证的目的建立文件证据证明方法符合“预期目标的适用性”满足监管机构的相关要求 分析方法验证的意义分析方法验证是质量研究和质量控制的重要组成部分ICH/USP/CP/EPGMPs(legal)12FDA
5、/SFDA/EU分析方法验证需求分析方法验证需求ICH-Guidance for Industry-Q2AText on Validation of Analytical Procedures ICH-工业指南-Q2A分析方法验证文件ICH-Guidance for Industry-Q2BValidation of Analytical Procedures Methodology ICH-工业指南-Q2B分析方法验证方法学United States Pharmacopeia,Validation of Compendial Methods 美国药典：法定方法的验证United States
6、 Pharmacopeia,Verification of CompendialMethods(Chapter 美国药典：法定方法的确认重要方法验证指南重要方法验证指南13Analytical Procedures and Methods Validation(Draft)分析规程和方法验证（草案）FDA-Industry Guidance Bioanalytical Method ValidationFDA-生物分析方法验证工业指南Methods Validation for Abbreviated New Drug Applications简化新药申请的方法验证Guideline for
7、Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation方法验证的样品和分析数据递交指南FDA发布的分析方法验证的指导原发布的分析方法验证的指导原则则14Part 2方法验证、确认和转移的定义方法验证、确认和转移的定义15相关定义相关定义方法验证方法验证 USP:分析方法验证是一个按照已建立的实验室研究来证明方法的性能参数符合期望 的分析应用要求的过程ICH Q2(R1):分析方法验证的目标是阐明分析方法适用于它所期望的应用目的FDA 工业指南：工业指南：方法验证是一个阐述分析方法适合于其使用目的的过程CFDA(验证验证)：证明
8、任何操作规程(或方法)，生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动16相关定义相关定义方法确认方法确认:USP-NF所收载方法的使用者不需要验证这些方法的准 确性和可靠性，但需要确认这些方法在实际使用条件下的适应性:简而言之：是相关数据而不是重复验证过程:确认包括所涉及方法的性能参数，如那些在本章节中描述的 FDA：出现在USP中的方法被认为已验证，如果作为已批准的ANDA的一部分，它们也被认为是验证过的对于法定方法，厂家必须阐明该方法在实际使用情况下的状态17相关定义相关定义方法转移方法转移:方法转移是一个文件化的过程，用于确定一个实验室(接收 方)有能力使用来源于另一个实验室(转移方)的分
9、析方法，由此保证接 收方有知识和能力来应用该分析方法，以达到预期的效果将非法定方法从一个实验室转移至另一个实验室，即为分析 方法转移通常不适用于法定方法，但可以参考18确认和验证？确认和验证？使用确定好的样品对分析方法进行挑战使用确定的方法对试验环境进行挑战。方法方法 验证验证方法方法 确认确认19方法确认方法确认使用确定的方法对试验环境进行挑战，包括以下因素括：使用确定的方法对试验环境进行挑战，包括以下因素括：分析员 设备 试剂样品 其他因素确认需求和确认的程度取决于风险评估的结果！确认需求和确认的程度取决于风险评估的结果！20没有通用的确认方案没有通用的确认方案21共同验证方法转移方法转移
10、总总结结方法转移已验证？有接收 方吗？重验证转移免除比较测试转移能免 除吗？能用比较 测试吗？Yes22YesYesYesNoNoNoNo方法验证的不同阶段方法验证的不同阶段准备阶段准备阶段差距分析差距分析培训阶段培训阶段确认阶段确认阶段23分析方法的验证步骤分析方法的验证步骤定义方法的应用程序，目的和范围分析物？浓度是多少？样品基质？编写一个方法验证计划仪器的资格确认培训合格的操作人员材料的资格确认预验证实验，以调整方法参数和/或验收标准执行充分的验证实验为执行常规分析方法要撰写操作SOP将验证实验，验证结果写入验证报告24Part 2分析方法的风险评估分析方法的风险评估25分析规程在使用周
11、期中可能的变异分析规程在使用周期中可能的变异仪器设备仪器设备测试环境测试环境材料材料人员人员测量测量方法方法数据质量控制数据质量控制HPLC玻璃器具等数据处理系统日期位置天气样品中杂质水平温度、湿度、光照样品制备对照品制备方法参数空间有机溶剂色谱柱 水溶出介质 制水机严谨程度操作技能培训柱温箱进样器 检测器泵其它生产商效期级别结果计算结果报告流动相天平 超声仪加热套测试样品 缓冲盐工作站状态26分析规程风险评估的意分析规程风险评估的意义义？分析规程风险评估方案和报告分析规程风险评估方案和报告27确定分析规程的关键影响参数确定关键参数的操作空间某些变更下方法再验证的豁免分析规程影响因素评估和控制
12、分析规程影响因素评估和控制28分析规程风险评估流程分析规程风险评估流程29评估结果和报告评估结果和报告30LOGOPOTENTIAL FAILURE MODE AND EFFECTS ANALYSISFMEAperformed dataLast updated onItem:Process Responsibility:FMEANumber:PageCore Team:Key Date:Date(orig):Current conditionFactorsProcess Function RequirementsVariableFailure effectsSPDRPNRisk scoreRe
13、commended Action(s)SPDRPNPart 3方法验证的风险评估方法验证的风险评估31风险评估的目的风险评估的目的较少实验室符合 性验证负担符合法规管理风险评估和管理AMV32怎样使验证/确认的工作最小化？方法质量风险管理方法质量风险管理分析方法的分析方法的QRM方法质量 控制策略 执行理解方法 的目标概 况风险管理 工具的应 用33方法验证风险评估的目方法验证风险评估的目的的？衡量需要执行正式验证的方法的数量 验证方案中方法性能水平可接受标准的衡量 方法验证风险评估过程的规范化34分析方法风险评估流程图分析方法风险评估流程图根 据 产 品 质 量 概 况 和 工 艺 等 列
14、出 方 法 清 单方 法 对 产 品 质 量 有 无 影 响？有 验 证 需 求N oY e s方 法 验 证 G M P 需求 评 估方 法 验 证 程度 评 估验 证/确 认 执 行变更控制/定期回顾无 验 证 需 求方 法 使 用质 量 控 制 策 略35第一步：成立团队第一步：成立团队风险评估之前首先应组成评估小组，小组应包括以下成员：实验室仪器设备管理工程师 方法验证人员 方法开发人员 QC质量控制人员 工艺工程师 质量风险管理人员 QA 质量保证人员36第二步：准备活动第二步：准备活动评估小组成员根据产品质量标准和工艺规程列出评估小组成员根据产品质量标准和工艺规程列出产产 品相关分
15、析方法。包括但不限于：品相关分析方法。包括但不限于：原辅料分析方法包装材料分析方法制剂分析方法中间体、中间过程控制方法工艺参数控制方法清洁工艺/消毒工艺/公用工程监控分析方法试剂检测等使用的方法验证和调试阶段使用的方法37第二步：准备活动第二步：准备活动评估小组成员根据方法特性搜集评估所需资料，评估小组成员根据方法特性搜集评估所需资料，包包 括但不限于：括但不限于：产品工艺资料原辅料特性资料处方特性资料产品质量标准方法来源方法验证SOP和相关规范信息方法验证技术法规产品CQA和CPP信息方法验证/确认/转移方案和报告模板38第三步：分析方法风险评估流程第三步：分析方法风险评估流程概述概述依据对
16、依据对产品质产品质量的影量的影响响区分方区分方 法有无法有无GMP验证验证需需求求有有GMP验证需求验证需求的的方方法法通过通过 风险评估风险评估确定确定验证程验证程度度无无GMP验证需求验证需求的的方方法法，通过通过 控制策略和工控制策略和工具以保具以保证证其其性能性能13239基于风险评估基于风险评估评估策略应基于对以下因素的风险：评估策略应基于对以下因素的风险：经验和知识 产品的规格标准 分析方法的复杂程度40第一阶段第一阶段-方法的方法的GMP验证需求？验证需求？方法是否用于原料、中间体、中间过程控制方法、制剂的 注册（如杂质、含量、稳定性、生物活性等）？方法是否用于物料和产品放行？方
17、法是否用于测量产品关键质量属性？方法是否用于测量产品关键工艺参数？生产工艺步骤中使用经验证方法放行是否必要？41第二阶段：分析方法风险评估第二阶段：分析方法风险评估42方法风险评估的质量控制方法风险评估的质量控制推荐的控制措施推荐的控制措施对方法和工艺的充分理解外部规程的应用增加技术资料的详细信息增加检查确认工作的程度或力度其他43原料药和辅料方法的确认原料药和辅料方法的确认44制剂产品方法确认制剂产品方法确认45确认和验证确认和验证制剂制剂ASSAY46 制制剂剂有关有关物质定物质定量量确认和验证确认和验证47方法风险评估的周期和方法风险评估的周期和频频次次风险再评估风险再评估在年度产品质量
18、回顾中对特定方法产生数据的趋 势进行评价和分析，以评价方法是否需要再评估。方法发生变更时，根据变更情况和程度，采用评 估方式确定方法是否需要再评估。48方法维护方法维护监控方法性能监控方法性能 系统适用性实验系统适用性实验 例行的标准品或控制样品的分析例行的标准品或控制样品的分析 其他适用方式其他适用方式49方法维护方法维护定期回顾定期回顾 方法性能监控数据的定期回方法性能监控数据的定期回顾顾 方法产生数据的定期回顾方法产生数据的定期回顾 其他适用方式其他适用方式50Part 5方法验证状态的回顾和评估方法验证状态的回顾和评估51方法验证状态回顾和评估方法验证状态回顾和评估意意 义义 评价方法
19、在生命周期中是否仍处于受控状态 减少不必要的再验证52评估的基础评估的基础需要的资料和数据需要的资料和数据 法规和指南 方法产生的历史数据 方法验证数据和可接受标准 方法变更情况 其它53评估问题示例评估问题示例54AMV and method performance check itemsResultCommentsTest Method Number/Title/Revision:IProcess Step/Product Sampling Point(s):Most Recent Validation/Verification Date:Specifications and/or Act
20、ion Levels Supported:ICH Q2(R1)Test Method Category:评估后的措施评估后的措施可能的行动可能的行动 方法性能检测 方法再验证 培训 调查 相应的CAPA55小结小结不同的执行时机不同的执行时机 分析方法验证风险评估：正式方法验证前分析规程风险评估：正式方法验证前或验证中，QbD在方法验证中的应用 分析方法验证状态回顾和评价：方法验证完成后的 使用周期中56小结小结不同的目的不同的目的 分析方法验证风险评估：评价应进行正式验证方法 的数量及验证程度 分析规程风险评估：评价分析规程的关键参数及操 作空间 分析方法验证状态回顾和评价：评价验证过的方法 在使用周期中是否仍处于验证状态57方法质量的持续提升方法质量的持续提升PDCAPlan找出系统的弱点或问题58Do转化计划至行动Act可能的纠正措施，以及再 查 确认解决方案否有效Check监控过程，评价行动的效力
