1、治疗用生物制品上治疗用生物制品上市后市后CMCCMC变更和可比性变更和可比性研究研究目录目录n一、引言一、引言n二、基本原则二、基本原则n三、变更分类与管理三、变更分类与管理n四、可比性研究四、可比性研究n五、常见五、常见CMCCMC变更变更n六、结语六、结语一、引言一、引言n科学技术的不断进步科学技术的不断进步 如病毒去除过滤膜的要求如病毒去除过滤膜的要求n政策法规要求政策法规要求 如各国药典。如各国药典。CGMPCGMP，技术指导原则的升级，技术指导原则的升级n满足市场需求满足市场需求n工艺变更贯穿生物制品研发的整个周期，包括上工艺变更贯穿生物制品研发的整个周期，包括上市后各种类型的变更市
2、后各种类型的变更n改进改进 变更变更 变更变更 改进改进n举例举例n细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响 电荷变异体（影响体内清除）电荷变异体（影响体内清除）糖基化（改变糖基化（改变ADCCADCC活性，药代）活性，药代）聚合物（免疫原性）聚合物（免疫原性）宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）n由于药品上市后的变更可能影响到药品质由于药品上市后的变更可能影响到药品质量与用药安全，为控制风险，药品注册管量与用药安全，为控制风险，药品注册管理办法要求，一些变更事项需经申请批准理办法要求，一些变更事项需经申请批准后方可实
3、施。后方可实施。n目前国内对于生物制品上市后的目前国内对于生物制品上市后的CMCCMC变更变更研究尚缺乏具体的技术指导，给药品的生研究尚缺乏具体的技术指导，给药品的生产和监管带来了一些困难。产和监管带来了一些困难。n变更后需做哪些研究？变更后需做哪些研究？n是否需要开展临床试验？是否需要开展临床试验？n二、基本原则二、基本原则n变更应遵循的基本原则变更应遵循的基本原则 以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，以提以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，以提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进基础上进行相关改进n重点关注药
4、品的质量重点关注药品的质量n风险控制和管理风险控制和管理n按法规要求进行申报按法规要求进行申报三、变更分类管理三、变更分类管理n按照可能对产品安全性，有效性和质量可控性产按照可能对产品安全性，有效性和质量可控性产生的影响程度，施行变更分类管理，国际通行：生的影响程度，施行变更分类管理，国际通行：n美国美国FDAFDA将变更分三类将变更分三类 重大变更重大变更 一般变更一般变更 微小变更微小变更n欧盟将变更分为两类欧盟将变更分为两类 I I类变更（类变更（IAIA类微小变更，类微小变更，IBIB类微小变更）类微小变更）II II类重大变更类重大变更三、变更分类管理三、变更分类管理生物制品生产工艺
5、过程变更管理技术指导原则生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则国食药监注（国食药监注（20052005）493493号号n1.1.变更引起的产品内在质量发生改变的，需要按新药变更引起的产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为申报程序进行申报为I I类，请参考类，请参考药品注册管理办药品注册管理办法法附件附件4 4药品补充申请注册事项及申报资料要求；药品补充申请注册事项及申报资料要求；n2.2.变更可能对产品的安全和有效性有影响的为变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II II类，类，需报需报SFDASFDA审批审批n3.3.一般不影响产品安全性和有效性的为一般不影响产品安全性和
6、有效性的为IIIIII类，需报类，需报SFDASFDA备案。备案。三、变更分类管理三、变更分类管理n变更可划分为三类变更可划分为三类 I I类变更类变更：属于重大变更，需要通过系列的研究工作：属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性没有证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。产生负面影响。II II类变更类变更：属于中度变更，需要相应的研究研究工作：属于中度变更，需要相应的研究研究工作证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生影响生影响 IIIIII类变更类变更：属于微小变更，对产品的
7、安全性、有效性：属于微小变更，对产品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响和质量可控性基本不产生影响四、可比性研究四、可比性研究n变更成功的关键变更成功的关键 可比性研究可比性研究n目标：目标：通过收集和评价相关数据，以确定改变是否对药品通过收集和评价相关数据，以确定改变是否对药品的质量，安全性和有效性产生不良影响的质量，安全性和有效性产生不良影响n国外技术指南：国外技术指南：nComparability of Biotechnological/Biological Products Comparability of Biotechnological/Biological Products
8、 Subject to Changes in their Manufacturing Process(ICH)Subject to Changes in their Manufacturing Process(ICH)nFDA Guidance Concerning Demonstration of FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of.Human Biological Products,Including Comparability of.Human Biological Products,Including Th
9、erapeutic Biotechnology-derived Products(FDA)Therapeutic Biotechnology-derived Products(FDA)n Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Medicinal Products after a change in the Manufacturing Medicinal Products after a change in the Manufa
10、cturing Process-Non-Clinical and Clinical Issues Process-Non-Clinical and Clinical Issues(EMEA/CHMP/BMWP)(EMEA/CHMP/BMWP)n可比性：可比性的确定可以基于一系列的可比性：可比性的确定可以基于一系列的质量分析实验，在有些情况下还包括非临质量分析实验，在有些情况下还包括非临床和临床数据床和临床数据 如生产者能够仅通过分析实验即可确保可比性，无如生产者能够仅通过分析实验即可确保可比性，无需进行改变后的非临床或临床实验需进行改变后的非临床或临床实验 但是当产品的质量和其安全性有效性关系
11、不明确时，但是当产品的质量和其安全性有效性关系不明确时，如发现改变工艺前后的产品质量特点存在差异时，对如发现改变工艺前后的产品质量特点存在差异时，对比实验应结合质量、非临床和比实验应结合质量、非临床和/或临床试验或临床试验（ICH Q5EICH Q5E）n需证明：需证明：证明可比性并不需要意味着产品的质量特点在变更证明可比性并不需要意味着产品的质量特点在变更前后是完全等同的，但它们应该是高度相似的，并且前后是完全等同的，但它们应该是高度相似的，并且现有的知识足以预期该产品在质量特征方面的差异不现有的知识足以预期该产品在质量特征方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。会对产品的安全
12、性和有效性产生任何不良影响。（ICH Q5EICH Q5E）药学可比性研究的考虑药学可比性研究的考虑n研究方法：研究方法：应获得变更前后的质量数据，结合所有采集的数据，应获得变更前后的质量数据，结合所有采集的数据，如常规批分析，中间控制，工艺验证如常规批分析，中间控制，工艺验证/评价数据、理评价数据、理化结构特征和稳定性。化结构特征和稳定性。将得到的结果和预先定义的可接受的标准相比较，将得到的结果和预先定义的可接受的标准相比较，以客观的评价产品在变更前后是否具有可比性。以客观的评价产品在变更前后是否具有可比性。药学可比性研究的考虑药学可比性研究的考虑n研究工具研究工具 质量标准只是确定产品的常
13、规质量而不是对产品进行全质量标准只是确定产品的常规质量而不是对产品进行全面的鉴定，因此往往不足以评价工艺变更所引起的影响面的鉴定，因此往往不足以评价工艺变更所引起的影响药学可比性研究的考虑药学可比性研究的考虑n研究工具研究工具n历史数据收集历史数据收集n前瞻性的定义变更和验收标准前瞻性的定义变更和验收标准n工艺的可比性（产量、清除能力）工艺的可比性（产量、清除能力）n理化特征，生物学特征的一致性理化特征，生物学特征的一致性n质量对比分析（定性、定量标准限度）质量对比分析（定性、定量标准限度）n稳定性研究（强制破坏、加速和长期稳定性研究（强制破坏、加速和长期）稳定性研究稳定性研究n由于蛋白对变更
14、非常敏感，如缓冲液成分、生产条件和保存条由于蛋白对变更非常敏感，如缓冲液成分、生产条件和保存条件以及使用的有机溶剂的变化，因此任何可能改变蛋白结果或件以及使用的有机溶剂的变化，因此任何可能改变蛋白结果或者纯度和杂质特征的变化均可能影响产品的稳定性。而且，稳者纯度和杂质特征的变化均可能影响产品的稳定性。而且，稳定性试验可以发现鉴定试验不能发现的细微差异。定性试验可以发现鉴定试验不能发现的细微差异。n加速和强制降解稳定性试验是确定降解情况和对变更前后的产加速和强制降解稳定性试验是确定降解情况和对变更前后的产品直接比较的有力工具，关注降解模式和降解率的可比性。品直接比较的有力工具，关注降解模式和降解
15、率的可比性。n试验结果表明产品间存在差异时，就必需进行额外的评价，同试验结果表明产品间存在差异时，就必需进行额外的评价，同时还应对生产工艺及储存过程中采取额外的控制措施以避免不时还应对生产工艺及储存过程中采取额外的控制措施以避免不可预期的差异。可预期的差异。n应该进行恰当的试验以确定合适的保存条件和控制措施应该进行恰当的试验以确定合适的保存条件和控制措施五、常见的五、常见的CMCCMC变更变更n生产用细胞，表达载体生产用细胞，表达载体n菌毒种库菌毒种库n生产原材料生产原材料n生产工艺（发酵，纯化，处方，规格）生产工艺（发酵，纯化，处方，规格）n质量分析方法质量分析方法/质控标准质控标准n有效期
16、和储存条件有效期和储存条件n药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器变更n产地。设备设施产地。设备设施nn变更的风险级别及分类变更的风险级别及分类n由于产品特征不同，即便为微小变更也可能对产品的由于产品特征不同，即便为微小变更也可能对产品的安全，有效性带来影响，因此变更的风险级别和分类安全，有效性带来影响，因此变更的风险级别和分类不仅依赖于变更事项本身，同时依赖可比性研究显示不仅依赖于变更事项本身，同时依赖可比性研究显示的该变更对产品安全、有效性的影响的该变更对产品安全、有效性的影响变更项目变更项目变更内容变更内容参考分类参考分类生产细胞系表生产细胞系表达载体达载体NSO-CHONSO-C
17、HO等等I I提高表达水平去除抗性基提高表达水平去除抗性基因因I I菌毒种子库菌毒种子库原始种子库原始种子库I I主代种子库主代种子库II II工作种子库工作种子库IIIIII生产原材料生产原材料原料或起始原材料原料或起始原材料I I培养基或主要成分培养基或主要成分II II关键原辅料的来源关键原辅料的来源II II牛血清及胰酶牛血清及胰酶II II变更（取消）动物或其它变更（取消）动物或其它高风险材料高风险材料I I（IIIIII）其它其它变更项目变更项目变更内容变更内容参考分参考分类类生产场地生产场地变更产地（原液、制剂）变更产地（原液、制剂）I/III/II生产规模生产规模I/III/I
18、I原液原液减少或增加工艺步骤减少或增加工艺步骤II II生产相关生产相关涉及病毒灭活方法变更涉及病毒灭活方法变更I I培养工艺参数培养工艺参数II II分离纯化方法分离纯化方法IIIIII取消抗生素物质取消抗生素物质II/IIIII/III过程控制方法和标准（提高过程控制方法和标准（提高/完完善）善）II/IIIII/III原液效期原液效期II/IIIII/III变更项目变更项目变更内容变更内容参考分类参考分类半成品配制半成品配制防腐剂防腐剂II II佐剂（新佐剂除外）佐剂（新佐剂除外）II II赋形剂赋形剂II II稳定剂稳定剂II II稀释剂稀释剂(新稀释剂新稀释剂)III/IIIII/I
19、I处方规格处方规格主药浓度不变（变）主药浓度不变（变）II/III/I取消标准取消标准I I提高降低标准提高降低标准III/IIII/I原液、半成品原液、半成品和成品检测和成品检测增加新检测项目增加新检测项目IIIIII改变检测方法（已有改变检测方法（已有/新新建）建）III/IIIII/II根据国家药典修订根据国家药典修订IIIIII变更项目变更项目变更内容变更内容参考分类参考分类剂型剂型新增新增I I成品稀释液和稳成品稀释液和稳定性定性效期效期I/III/II保存条件（严格保存条件（严格/放宽）放宽）III/IIII/I替换增加供货商（同型替换增加供货商（同型/非同非同型）型）I/III/
20、II直接接触药品包直接接触药品包材材冻干安剖瓶改西林瓶冻干安剖瓶改西林瓶II II材质类型材质类型/尺寸改变尺寸改变II II给药装置改变给药装置改变I I主要生产设备主要生产设备消毒、冻干、分装、发酵罐、消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产离心机、压血液制品生产离心机、压滤机滤机I I一般生产设备一般生产设备同类型同类型/不同类型不同类型III/IIIII/II六、结语六、结语n变更应以提高产品的安全性和有效性为基本出发点变更应以提高产品的安全性和有效性为基本出发点n对于每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验对于每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证，即进行可比性研究证，即进行可比性研究n可比性研究以质量研究为基础，可比性接受的标准不可比性研究以质量研究为基础，可比性接受的标准不等于产品放行的质量标准等于产品放行的质量标准n可比性研究可能包括临床前研究和可比性研究可能包括临床前研究和/或临床研究或临床研究n由于生物制品的复杂性，可比性研究设计及其结构评由于生物制品的复杂性，可比性研究设计及其结构评价对于业界和监管部门都存在挑战，评估时需谨慎。价对于业界和监管部门都存在挑战，评估时需谨慎。谢谢！
