1、生药的安全性评价 Safety evaluation of crude drugl Which constituents contribute to toxicity of crude drug?l How to control the toxicity?生药的安全性评价 Safety evaluation of crude drug要 求：l 掌握生药中主要的内源性有害物质掌握生药中主要的内源性有害物质l 熟悉生药中重金属和有害元素的种类及熟悉生药中重金属和有害元素的种类及 检测方法检测方法l 了解生药中农药的种类及检测方法了解生药中农药的种类及检测方法l 了解生药中黄曲霉素、二氧化硫检测方
2、法了解生药中黄曲霉素、二氧化硫检测方法近年来一些重大不良反应事件回顾近年来一些重大不良反应事件回顾 1994-1996年年 “日本小柴胡汤事件日本小柴胡汤事件”违反了中医辨证论治原则违反了中医辨证论治原则忽视药物相互作用忽视药物相互作用原原 因：因：2000-2003年年 “龙胆泻肝丸事件龙胆泻肝丸事件”原因：对药品不良反应监测不重视！原因：对药品不良反应监测不重视！20062006年年“英国中药事件英国中药事件”:英国药英国药物安全机构检测称，复方芦荟胶囊被物安全机构检测称，复方芦荟胶囊被发现汞含量超过英国标准发现汞含量超过英国标准 11.711.7万倍，万倍，另一种草药何首乌则会引发肝炎，
3、将另一种草药何首乌则会引发肝炎，将对部分中药安全性进行持续调查。对部分中药安全性进行持续调查。原因：安全有效和质量可控是药品的基本要求！原因：安全有效和质量可控是药品的基本要求！2004年年 “葛根素注射液事件葛根素注射液事件”2006年年 “鱼腥草注射液事件鱼腥草注射液事件”2008年年10月月7日日“刺五加注射液事件刺五加注射液事件”卫生部卫生部&国家食品药品监督管国家食品药品监督管理局紧急通知：暂停销售使用理局紧急通知：暂停销售使用标示为黑龙江省完达山制药厂标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液！生产的刺五加注射液！20082008年年1010月月6 6日，国家食品药品监督管理局接
4、到云南省日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州食品药品监督管理局报告，云南省红河州6 6名患者使用名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液（批号：射液（批号：20071227212007122721、20071215112007121511，规格：，规格：100ml/100ml/瓶）出现严重不良反应，其中有瓶）出现严重不良反应，其中有3 3例死亡。例死亡。2009年年3月月24日日“香丹注射液事件香丹注射液事件”卫生部卫生部&国家食品药品监督管理国家食品药品监督管理局紧急通知：要求立即停止使局紧
5、急通知：要求立即停止使用和销售并依法查处浙江天瑞用和销售并依法查处浙江天瑞药业有限公司生产的批号为药业有限公司生产的批号为080524080524的香丹注射液的香丹注射液 ！20092009年年3 3月月2424日，卫生部、国家食品药品监督管理局接到广东省报告，日，卫生部、国家食品药品监督管理局接到广东省报告，3 3月月1919日广东省中山市日广东省中山市1313名患者在使用浙江天瑞药业有限公司生产的香名患者在使用浙江天瑞药业有限公司生产的香丹注射液（批号为丹注射液（批号为080524080524，规格，规格10ml/10ml/支）后，出现寒战、发热等临床支）后，出现寒战、发热等临床表现。经广
6、东省药品检验所检验，天瑞药业生产的该批号香丹注射液表现。经广东省药品检验所检验，天瑞药业生产的该批号香丹注射液热源检测项目不合格。热源检测项目不合格。2009年年9月月16日日“双黄连注射液事件双黄连注射液事件”卫生部卫生部&国家食品药品监督管国家食品药品监督管理局紧急通知：暂停销售使用理局紧急通知：暂停销售使用标示为多多药业有限公司生产标示为多多药业有限公司生产的双黄连注射液！的双黄连注射液！2009年年2月月11日，卫生部、国家食品药品监管局接到青海省报告，称日，卫生部、国家食品药品监管局接到青海省报告，称2月月9日，大通回族土族自治县发生日，大通回族土族自治县发生3例疑似双黄连注射液例疑
7、似双黄连注射液(黑龙江乌黑龙江乌苏里江制药有限公司生产苏里江制药有限公司生产)使用不良反应事件，并有使用不良反应事件，并有1人死亡病例报人死亡病例报告。告。2009年年9月月7日、日、12日、日、15日，安徽、云南和江苏省各有一名患日，安徽、云南和江苏省各有一名患者在使用过包括标示为黑龙江多多药业有限公司生产的双黄连注射者在使用过包括标示为黑龙江多多药业有限公司生产的双黄连注射液等多种药品后死亡，不排除与双黄连注射液的相关性。液等多种药品后死亡，不排除与双黄连注射液的相关性。中药注射剂不良反应发生原因分析中药注射剂不良反应发生原因分析l药物方面：药物方面：成分不清、不溶性微粒超标、稳定成分不清
8、、不溶性微粒超标、稳定 性差（沉淀、成分转化等）、澄明性差（沉淀、成分转化等）、澄明 度不合格度不合格l中药注射剂生产及质量控制方面：中药注射剂生产及质量控制方面：生产工生产工 艺不稳定、异蛋白、鞣质未除尽、艺不稳定、异蛋白、鞣质未除尽、质量标准不完善质量标准不完善l临床应用方面：临床应用方面：滴速快、药物相互作用等滴速快、药物相互作用等 周礼周礼曰：曰：“医师，掌医之政令，聚毒药以供医师，掌医之政令，聚毒药以供医事医事”汪机：汪机：“药药,谓草木鱼禽兽之类谓草木鱼禽兽之类,以能攻病皆谓之以能攻病皆谓之毒毒”景岳全书景岳全书载：载：“是凡可辟邪安正者是凡可辟邪安正者,均可称为均可称为毒药毒药”
9、古人对中药毒性的认识古人对中药毒性的认识u药物与毒药同义药物与毒药同义古代古代,药毒不分药毒不分,混混称为毒药称为毒药,认为凡治病之药皆为毒药认为凡治病之药皆为毒药 类经类经谓谓“药以治病药以治病,因毒为能因毒为能,所谓毒者所谓毒者,以气以气味之有偏也。味之有偏也。”张景岳曰张景岳曰：“药物治病因毒为能。所谓毒者因气味药物治病因毒为能。所谓毒者因气味之有偏也之有偏也”“一药之生一药之生,其得寒、热、温、凉之气其得寒、热、温、凉之气,各有偏至各有偏至,以成其体质以成其体质,故曰药。故曰药。药者药者,毒之谓毒之谓。设不偏。设不偏,则不则不可以救病之偏也。可以救病之偏也。“寒凉伤中寒凉伤中”、“苦燥
10、伤阴苦燥伤阴”、“辛散耗气辛散耗气”古人对中药毒性的认识古人对中药毒性的认识u“毒毒”指药物的偏性指药物的偏性u“毒毒”指药物的毒副作用指药物的毒副作用古人对中药毒性的认识古人对中药毒性的认识中药毒性的传统概念原本指药性、药物的偏胜之性和药物对机体不利、损害中药毒性的传统概念原本指药性、药物的偏胜之性和药物对机体不利、损害机体以及致死的作用属性机体以及致死的作用属性,其中包括了治疗作用、副作用、潜在不利作用其中包括了治疗作用、副作用、潜在不利作用以及损害作用等语义以及损害作用等语义,可有可有“无毒无毒”、“小毒小毒”、“大毒大毒”、“剧毒剧毒”等不等不同程度的划分同程度的划分,神农本草经神农本
11、草经：上、中、下三品：上、中、下三品 诸病源候论诸病源候论:“凡药云有毒及大毒者凡药云有毒及大毒者,皆能变乱皆能变乱,于人为害于人为害,亦能杀人。亦能杀人。”是药三分毒，中药也不例外是药三分毒，中药也不例外 中药毒性的特点：中药毒性的特点：中药毒性的现代认识与研究中药毒性的现代认识与研究 长期的低水平的累积性中毒长期的低水平的累积性中毒 剂型（给药途径）、剂型（给药途径）、配伍（药物相互作用）配伍（药物相互作用）、适应症、适应症实事求是，不夸大、不隐瞒实事求是，不夸大、不隐瞒 加强不良反应监测加强不良反应监测 开展中药安全性开展中药安全性(毒性毒性)评价基础研评价基础研究（符合中医药经验实际的
12、中药毒究（符合中医药经验实际的中药毒性评价体系）性评价体系）中药毒性的现代认识与研究中药毒性的现代认识与研究生药安全性的影响因素生药安全性的影响因素 内源性有害物质内源性有害物质 肝毒性成分肝毒性成分 （HPAsHPAs）肾毒性成分肾毒性成分 (AA)(AA)其他毒性成分其他毒性成分 外源性有害物质外源性有害物质 重金属和有害元素重金属和有害元素 农药残留农药残留 病原微生物病原微生物 二氧化硫二氧化硫 黄曲霉素黄曲霉素 生药中内源性有害物质生药中内源性有害物质肝毒性成分肝毒性成分 肝毒性吡咯里西啶生物碱肝毒性吡咯里西啶生物碱(hepatotoxic pyrrolizidine alkaloi
13、ds，HPAs);毒性来自其在体内毒性来自其在体内(主要是肝脏主要是肝脏)的代谢产物的代谢产物代谢吡咯代谢吡咯，后者具很强的亲电性，能迅速地同，后者具很强的亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、有关的酶、蛋白、DNA及及RNA结合，引起各种结合，引起各种肝细胞出血性坏死、肝巨红细胞症、肝静脉闭肝细胞出血性坏死、肝巨红细胞症、肝静脉闭塞症等肝毒性。塞症等肝毒性。野百合碱野百合碱NHOOCH3OOCH3CH3OH千里光碱千里光碱NHOOOOHHOHHOH12NHOHOOOOONOOOHOOHHplatytphyllinemonocrataline一些常见一些常见HPAs及其肝毒性及其肝毒性HPAs代谢
14、致毒机制代谢致毒机制n 全世界约有全世界约有3%的有花植物即的有花植物即6000余种植物含余种植物含HPAs，集中分布，集中分布于于紫草科紫草科（Boraginaceae，所有所有属）、属）、菊科菊科（Asteraceae，千里千里光族及泽兰族）、光族及泽兰族）、豆科豆科（Fabaceae，猪屎豆属）。猪屎豆属）。HPAs在植物中的分布在植物中的分布l1884年年即有千里光对家畜具有肝毒性记载。即有千里光对家畜具有肝毒性记载。l1920年年在南非首次发生由含在南非首次发生由含PAs 植物而导致的人植物而导致的人类中毒性肝病，类中毒性肝病，11 例儿童和青少年因服用千里光属例儿童和青少年因服用千
15、里光属植物污染的面粉发生肝病，大多数死亡。植物污染的面粉发生肝病，大多数死亡。l中毒人数最多的一次发生在中毒人数最多的一次发生在1953 年年，牙买加的，牙买加的150 例儿童因长期饮用含千里光属美狗舌草叶茶而例儿童因长期饮用含千里光属美狗舌草叶茶而发生肝病发生肝病菊科千里光属菊科千里光属HPAs致肝毒的流行病学记载致肝毒的流行病学记载l有史以来最严重的一次食源性有史以来最严重的一次食源性HVOD 暴发于暴发于阿富汗。阿富汗。1975-1976 年，年，阿富汗西北部发现许多腹水阿富汗西北部发现许多腹水和恶病质的患者。经调查，发病的原因与他们食用一和恶病质的患者。经调查，发病的原因与他们食用一种
16、面包有关。阿富汗的严重干旱导致紫草科天芥菜属种面包有关。阿富汗的严重干旱导致紫草科天芥菜属植物生长茂盛，收割时，天芥菜属植物的种子与麦子植物生长茂盛，收割时，天芥菜属植物的种子与麦子等谷物混杂在一起，食用这种污染的粮食后造成大量等谷物混杂在一起，食用这种污染的粮食后造成大量人群发生人群发生HVOD。流行病学专家调查了。流行病学专家调查了35 000 名可能名可能受到影响的阿富汗居民后，发现了大约受到影响的阿富汗居民后，发现了大约7 800 人有肝人有肝脏受损的证据，有些甚至出现脏受损的证据，有些甚至出现HVOD。l1994 年年，伊拉克一村庄的，伊拉克一村庄的3 个家庭个家庭1 年内连续发年内
17、连续发生肝腹水病例，共有生肝腹水病例，共有14 人住院人住院(2 人死亡人死亡)，经肝组，经肝组织学检查证实为织学检查证实为HVOD。在寻找发病原因时发现，。在寻找发病原因时发现，这这3 个家庭所食用的面粉及面粉制做的食物中，均个家庭所食用的面粉及面粉制做的食物中，均检测到较高浓度的检测到较高浓度的PAs。经调查，是由于他们生产。经调查，是由于他们生产的小麦中混入了千里光属美狗舌草叶的种子。的小麦中混入了千里光属美狗舌草叶的种子。l迄今为止共报道迄今为止共报道309例例，致死率，致死率27%（HVOD）菊科千里光属菊科千里光属HPAs致肝毒的流行病学记载致肝毒的流行病学记载n含含HPAs的中草
18、药共的中草药共38种种，其中临床常用，其中临床常用或较常用的有或较常用的有12种如种如农吉利农吉利Crotalaria sessiliflora L.、猪屎豆猪屎豆C.mucronata Desv、千里光千里光Senicio scandens Bunch.Ham、款冬款冬Tussilago farfara L.、佩兰佩兰Eupatorium fortunei Turcz、紫草紫草Arnebia euchroma(Royle)Johnst.等。等。含含HPAs的常见植物及常用中药的常见植物及常用中药别名：野百合、羊屎蛋（山别名：野百合、羊屎蛋（山东）、倒挂野芝麻（浙江）、东）、倒挂野芝麻（浙江）
19、、狗铃草。分布于华南、华东及狗铃草。分布于华南、华东及西南各区。西南各区。Crotalaria sessiliflora L.农吉利农吉利狗舌草狗舌草 Tephroseris kirilowii(Turcz.ex DC.)Holub 猪屎豆猪屎豆又称响铃豆、野黄豆，分布于热带、亚热带，又称响铃豆、野黄豆，分布于热带、亚热带，约有约有600余种，我国有余种，我国有28种，分布于西部、东南沿种，分布于西部、东南沿海及西南各省，以广东、广西、海南、台湾、云南、海及西南各省，以广东、广西、海南、台湾、云南、福建最多，含蛋白质高，故多被利用作饲料，但茎福建最多，含蛋白质高，故多被利用作饲料，但茎叶和种子
20、均能引起中毒。叶和种子均能引起中毒。欧洲千里光欧洲千里光 Senecio scandens Buch.-Ham.。产于江苏、浙。产于江苏、浙江、广西、四川。江、广西、四川。欧欧洲洲千千里里光光林荫千里光林荫千里光Senecio nemorensis Linn.千里光千里光(九里明九里明)Senecio scandens Buch.-Ham.ex D.Don款冬款冬Tussilago farfara L.,润肺下气，止咳化痰润肺下气，止咳化痰佩兰佩兰Eupatorium fortunei Turcz.芳香化湿，醒脾开胃，发表解暑芳香化湿，醒脾开胃，发表解暑紫菀紫菀 Aster tataricus
21、 L.f.润肺下气，消痰止咳润肺下气，消痰止咳新疆紫草（软紫草）新疆紫草（软紫草）Arnebia euchroma(Royle)Johnst.,具有凉血、活血、解毒透疹具有凉血、活血、解毒透疹之功效之功效2010 ChP 含含HPAs的中药材的中药材生药生药HPAs的检查的检查千里光样品千里光样品HPLC-MS测定的总离子流图测定的总离子流图1.野百合碱；野百合碱；2.阿多尼弗林碱；阿多尼弗林碱；3.脱氢克氏千里光碱；脱氢克氏千里光碱；4.克氏千里光碱克氏千里光碱 药理实验表明含马兜铃酸的中草药可引起肾药理实验表明含马兜铃酸的中草药可引起肾损害；作用机理为肾脏进行性快速纤维化并损害；作用机理为
22、肾脏进行性快速纤维化并伴有肾萎缩。伴有肾萎缩。国外称为国外称为“中草药肾病中草药肾病”（Chinese herbs Chinese herbs nephropathynephropathy，CHNCHN）；内学者建议将其称为；内学者建议将其称为“马兜铃酸肾病马兜铃酸肾病”（aristolochic acid aristolochic acid nephropathynephropathy，AANAAN）生药中内源性有害物质生药中内源性有害物质马兜铃酸的马兜铃酸的肾毒性肾毒性 上世纪上世纪5060年代年代，一种奇怪的肾病在世界各地出，一种奇怪的肾病在世界各地出现。现。1956年，巴尔干的波斯尼亚
23、、保加利亚、克罗地年，巴尔干的波斯尼亚、保加利亚、克罗地亚等地区流行一种亚等地区流行一种“慢性间质性慢性间质性”肾炎，能导致肾功肾炎，能导致肾功能减退，当地农民患此病但无人知晓这病由何而起。能减退，当地农民患此病但无人知晓这病由何而起。1964年年中国曾报告了两例中国曾报告了两例“急性肾衰竭急性肾衰竭”病例，中病例，中国学者吴寒松发现这两例病人曾服用过中药关木通煎国学者吴寒松发现这两例病人曾服用过中药关木通煎剂，但这一报告并未在中国医学界引起重视，仅被视剂，但这一报告并未在中国医学界引起重视，仅被视为个例。为个例。生药中内源性有害物质生药中内源性有害物质马兜铃酸的马兜铃酸的肾毒性肾毒性l 19
24、94年，年，法国也发现两例与服用中药有关的法国也发现两例与服用中药有关的“终末终末肾衰竭肾衰竭”案例，于是就此进行了一项全国性流行病案例，于是就此进行了一项全国性流行病学调查。结果这项调查显示，学调查。结果这项调查显示，19891994年间，在年间，在法国有标注为法国有标注为“汉防己汉防己”但其实是但其实是“广防己广防己”的中的中药出售。药出售。l 1996年年，法国，法国Nice地区又发现两例终末肾衰竭新病地区又发现两例终末肾衰竭新病例，药物不良反应监测中心考虑到其中例，药物不良反应监测中心考虑到其中1例可能与例可能与广防己有关，暂无法确定马兜铃科中药是否就是致广防己有关，暂无法确定马兜铃科
25、中药是否就是致肾病的元凶。肾病的元凶。l 上世纪上世纪90年代年代，这种肾衰竭病例在全球一些地区开始集中，这种肾衰竭病例在全球一些地区开始集中出现。全球各国都发现肾病案例，各国也都进行相关的研出现。全球各国都发现肾病案例，各国也都进行相关的研究寻找致病元凶。究寻找致病元凶。l 1990年比利时年比利时服用减肥中药服用减肥中药“苗条丸苗条丸”的时髦女性中大规的时髦女性中大规模出现此类肾病，这种苗条丸上市已逾模出现此类肾病，这种苗条丸上市已逾15年，此前服用者年，此前服用者并未出现这类肾病。并未出现这类肾病。l 比利时学者比利时学者Vanhererghem对此减肥药展开持续关注和研究，对此减肥药展
26、开持续关注和研究，发现该药是在被加入了一种中药粉发现该药是在被加入了一种中药粉“广防己广防己”之后才涌现之后才涌现出出100多病例的。多病例的。“广防己广防己”中含大量中含大量马兜铃酸马兜铃酸，他推测应，他推测应是这种物质对肾脏产生了损伤。是这种物质对肾脏产生了损伤。1993年，年，Vanhererghem将将这项研究发表在著名医学杂志这项研究发表在著名医学杂志柳叶刀柳叶刀上。上。l 1997年，年，日本一家委托中国生产中成药的企业因患日本一家委托中国生产中成药的企业因患者肾损伤而引发的国际纠纷，结果发现该药中含有者肾损伤而引发的国际纠纷，结果发现该药中含有马兜铃酸成分的马兜铃酸成分的“关木通
27、关木通”。一份。一份关木通及肾脏关木通及肾脏毒性研究毒性研究的实验报告证实关木通确实可致肾脏损的实验报告证实关木通确实可致肾脏损害，由害，由“关木通关木通”组成的复方也可损害肾脏且关木组成的复方也可损害肾脏且关木通的剂量与肾的损害没有直接关系，通的剂量与肾的损害没有直接关系，“长时间小剂长时间小剂量量”也可对肾造成损害。也可对肾造成损害。l1999年年，中国肾脏学专家黎磊石院士也注意，中国肾脏学专家黎磊石院士也注意到了马兜铃酸的肾毒性，他所在的南京军区到了马兜铃酸的肾毒性，他所在的南京军区总医院报道了总医院报道了3例服用含有马兜铃酸的关木通例服用含有马兜铃酸的关木通导致肾脏损害的病例。由于在中
28、国中药的应导致肾脏损害的病例。由于在中国中药的应用很广，且缺乏有效的中药不良反应监测系用很广，且缺乏有效的中药不良反应监测系统，同时也无完整的肾脏疾病登记系统，当统，同时也无完整的肾脏疾病登记系统，当时马兜铃酸肾病的发病情况不详，这些研究时马兜铃酸肾病的发病情况不详，这些研究并未引起卫生部门的重视。并未引起卫生部门的重视。l 2000年年，比利时因服减肥药丸所致的肾损害病例，比利时因服减肥药丸所致的肾损害病例达达105例，其中例，其中43例进入了终末期肾衰接受肾移植例进入了终末期肾衰接受肾移植或透析治疗，在或透析治疗，在39例终末肾衰同意切除天然肾脏例终末肾衰同意切除天然肾脏和输尿管的病人中发
29、现了和输尿管的病人中发现了18例泌尿系恶性肿瘤。例泌尿系恶性肿瘤。l 2003年年2月月，中国新华社以系列报道方式首度向公，中国新华社以系列报道方式首度向公众披露同仁堂众披露同仁堂“龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸”中使用的中使用的“关木通关木通”含马兜铃酸导致尿毒症，导致北京中日友好医院含马兜铃酸导致尿毒症，导致北京中日友好医院已接治相关患者已接治相关患者100多名。多名。l 2000年年禁用含马兜铃的中草药及含马兜铃的中草药成品。禁用含马兜铃的中草药及含马兜铃的中草药成品。l 美国在美国在2000年年停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜铃酸的铃酸的70余种中草药。余
30、种中草药。l 2000年年11月月，世卫组织发出类似警告，西班牙、奥地利、，世卫组织发出类似警告，西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国也纷纷发布禁用警埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国也纷纷发布禁用警告。至此，马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内取得共告。至此，马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内取得共识，国外甚至称之为识，国外甚至称之为“中草药肾病中草药肾病”（Chinese herbs nephropathy，CHN），中国学者则称之为，中国学者则称之为“马兜铃酸马兜铃酸肾病肾病”（aristolochic acid nephropathy，AAN）多个国家地区对使用含马兜铃的中草药出台
31、监管政策多个国家地区对使用含马兜铃的中草药出台监管政策l 广防己广防己 防己防己l 青木香青木香 土木香土木香l OTC Prescription Drug（含马兜铃、寻骨风、（含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂）天仙藤和朱砂莲的中药制剂）l 标注标注【注意事项注意事项】国家食品药品监督管理局关于加强广防己等国家食品药品监督管理局关于加强广防己等6种种药材及其制剂监督管理的通知药材及其制剂监督管理的通知二四年八月五日二四年八月五日 l 2006年年柳叶刀柳叶刀杂志发表过一分调查，显示约杂志发表过一分调查，显示约有有12%的台湾人受到慢性肾炎困扰，且医疗数据的台湾人受到慢性肾炎困扰，且医
32、疗数据显示每显示每3个台湾人里就有个台湾人里就有1个曾吃过含马兜铃酸的个曾吃过含马兜铃酸的中药。中药。l 2007年年美国纽约州立大学石溪分校的药物学家亚美国纽约州立大学石溪分校的药物学家亚瑟瑟格罗尔曼研究确认了巴尔干半岛农民得肾病的格罗尔曼研究确认了巴尔干半岛农民得肾病的原因，就是麦田边的原因，就是麦田边的马兜铃种子混入麦子马兜铃种子混入麦子后被当后被当地人做成面包食用所致。地人做成面包食用所致。对中药安全性的研究脚步从未停止对中药安全性的研究脚步从未停止l 2012年年亚瑟亚瑟格罗尔曼在格罗尔曼在美国国家科学院学报美国国家科学院学报（PNAS）上发表他的论文称，）上发表他的论文称，马兜铃酸
33、可能是台马兜铃酸可能是台湾地区肾病患病率一直居高不下的主要因素湾地区肾病患病率一直居高不下的主要因素，因，因为这里马兜铃一直被当做中草药广泛用于传统医为这里马兜铃一直被当做中草药广泛用于传统医学，近学，近1/3的台湾人都会消费可能含有马兜铃酸的的台湾人都会消费可能含有马兜铃酸的草药。在此前的调查中，格罗尔曼调查草药。在此前的调查中，格罗尔曼调查151名泌尿名泌尿道癌患者，发现在那些有易患基因的患者中，道癌患者，发现在那些有易患基因的患者中，84%有摄入马兜铃酸的迹象。有摄入马兜铃酸的迹象。对中药安全性的研究脚步从未停止对中药安全性的研究脚步从未停止OORNO2COOHAristolochic
34、acid I:Aristolochic acid II:R=OCH3R=H 马兜铃酸致肾毒马兜铃酸致肾毒可能机制可能机制AA-DNAAA-DNA加合物加合物n 马兜铃科马兜铃科 Aristolochiaceaen 防己科防己科 Menispermaceaen 番荔枝科番荔枝科 Annonaceaen 胡椒科胡椒科 PiperaceaeAA在植物中的分布在植物中的分布我国应用较多的马兜铃科药材有我国应用较多的马兜铃科药材有马马兜铃兜铃（北马兜铃的果实）、（北马兜铃的果实）、青木香青木香（马兜铃的根部）、（马兜铃的根部）、天仙藤天仙藤（马兜（马兜铃的茎）、铃的茎）、关木通关木通（东北马兜铃的（东北
35、马兜铃的茎）、茎）、寻骨风寻骨风（锦毛马兜铃）、（锦毛马兜铃）、细细辛辛、广防己和朱砂莲广防己和朱砂莲等。等。含含AA的常用中药的常用中药马马兜兜铃铃青木香青木香马兜铃马兜铃天仙藤天仙藤关木通关木通细细 辛辛 Asarum sieboldii Miq.生药中其它内源性有害物质生药中其它内源性有害物质 Monoterpenes and phenylpropanoids (单萜及单萜及苯丙烷类苯丙烷类)Sesquiterpene lactones（倍半萜内酯类）（倍半萜内酯类）Diterpene esters（二萜酯类）（二萜酯类）Plant lectins and agglutinins（植物凝
36、集素类）（植物凝集素类）Furanocoumarins（呋喃香豆素类）（呋喃香豆素类）Urushiol derivativers（漆酚衍生物）（漆酚衍生物）OOCH3OCH3H3COOCH3CH3H3CCH3OSafrole黄樟醚黄樟醚b b-Asarone细辛醚细辛醚Thujone侧柏酮侧柏酮Pulegone胡薄荷酮胡薄荷酮OOCH3CH3CH3OOH3COHHOHOH3COHHHH3C(CH2)12Tetradecanoyl phorbol acetate十四烷酰氧基巴豆醇乙酸酯十四烷酰氧基巴豆醇乙酸酯OOOOCH3OHOHXanthotoxin 花椒毒素花椒毒素Urushiol 漆酚漆酚
37、内源性有害物质的检测方法及限量内源性有害物质的检测方法及限量 中国药典（2010年版）药材名药材名 指标指标(含量含量%)定量分析方法定量分析方法 制川乌制川乌酯类生物碱以乌头碱计不得过酯类生物碱以乌头碱计不得过0.15分光光度法分光光度法 制草乌制草乌酯类生物碱以乌头碱计不得过酯类生物碱以乌头碱计不得过0.15分光光度法分光光度法马钱子马钱子士的宁士的宁1.2-2.2HPLC巴豆霜巴豆霜脂肪油脂肪油18.0-20.0重量法重量法千里光千里光阿多尼弗林碱阿多尼弗林碱 不得过不得过0.004%HPLC-MS生药中重金属生药中重金属(heavy metals)及有害元素及有害元素(hazardou
38、s elements)主要有砷、汞、铅、镉、铜、铝等；主要有砷、汞、铅、镉、铜、铝等；与其生长的环境条件如土壤、大气、与其生长的环境条件如土壤、大气、水、化肥、农药的施用等有关；水、化肥、农药的施用等有关；植物本身的遗传特性和对该类元素的植物本身的遗传特性和对该类元素的富集能力等有关富集能力等有关 生药中重金属和有害元素的检测方法生药中重金属和有害元素的检测方法 砷砷 古蔡法或二乙基二硫代氨基甲酸银法测定古蔡法或二乙基二硫代氨基甲酸银法测定 重金属总量重金属总量 硫代乙酰胺或硫化钠显色反应比色法测定硫代乙酰胺或硫化钠显色反应比色法测定 单个重金属单个重金属：铅、镉、砷、汞、铜铅、镉、砷、汞、铜
39、 原子吸收光谱法原子吸收光谱法(atomic absorption spectrophotometry,AAS)电感耦合等离子体质谱法电感耦合等离子体质谱法(inductively coupled plasma-mass spectrometry,ICP-MS)生药中常见重金属和有害元素的限量生药中常见重金属和有害元素的限量 中国药典中国药典（2010年版）生药或提取物重年版）生药或提取物重金属或有害元素的限量（金属或有害元素的限量（百万分之一）百万分之一）铅铅镉镉砷砷汞汞铜铜重金属总量重金属总量甘草甘草50.320.220 白芍白芍50.320.220 白矾白矾 20玄明粉玄明粉 20 20
40、地龙地龙 30西瓜霜西瓜霜 10 10冰片冰片 2 5龟甲胶龟甲胶 30阿胶阿胶 3 30金银花金银花50.320.220 黄芪黄芪50.320.220 鹿角胶鹿角胶 2 30连翘提取物连翘提取物 2 20松节油松节油 10桉油桉油 10黄芩提取物黄芩提取物 20银杏叶提取物银杏叶提取物 20生药中农药残留生药中农药残留 (pesticide residues)有机氯化合物有机氯化合物 有机磷化合物有机磷化合物 拟除虫菊酯拟除虫菊酯 种植、采收、包装运输、贮藏等各个环种植、采收、包装运输、贮藏等各个环节都有可能和农药接触，被其污染节都有可能和农药接触，被其污染 有机氯类农药残留量测定有机氯类农
41、药残留量测定 弹性石英毛细管柱（30m0.32mm，0.25m）SE-54(或DB-1701)，53Ni-ECD电子捕获检测器。进样品温度230，检测器温度300，不分流进样。程序升温：初始100，每分钟10升至220，每分钟8升至250，保持10分钟；六六六（BHC）（-BHC，-BHC，-BHC，-BHC）、滴滴涕（DDT）（PP-DDE，PP-DDD,OP-DDT，PP-DDT）及五氯硝基苯（PCNB）GC 法法有机磷类农药残留量测定有机磷类农药残留量测定 弹性石英毛细管柱（弹性石英毛细管柱（30m0.25mm0.25 m）DB-17MS(或或HP-5)，氮磷检测器（氮磷检测器（NPD）
42、。进样。进样口温度口温度220，检测器温度，检测器温度300，不分流进样。，不分流进样。程序升温：初始程序升温：初始120，每分钟，每分钟10升至升至200，每分钟每分钟5升至升至240，保持，保持2分钟，每分钟分钟，每分钟20升升至至270，保持，保持0.5分钟。分钟。对硫磷、甲基对硫磷、乐果、氧化乐果、甲胺磷、对硫磷、甲基对硫磷、乐果、氧化乐果、甲胺磷、久效磷、二嗪农、乙硫磷、马拉硫磷、杀扑磷、久效磷、二嗪农、乙硫磷、马拉硫磷、杀扑磷、敌敌畏、乙酰甲胺磷农药敌敌畏、乙酰甲胺磷农药 GC 法法拟除虫菊酯类农药残留量测定拟除虫菊酯类农药残留量测定 弹性石英毛细管柱（弹性石英毛细管柱（30m0.
43、32mm0.25 m）SE-54(或或DB-5)，63Ni-ECD电子捕获检测器。进样电子捕获检测器。进样口温度口温度270，检测器温度，检测器温度330。分流比。分流比20 1；5 1（或根据仪器设置选择最佳的分流比）。程（或根据仪器设置选择最佳的分流比）。程序升温：初始序升温：初始160，保持，保持1分钟，每分钟分钟，每分钟10升升至至278，保持，保持0.5分钟，每分钟分钟，每分钟1升至升至290，保，保持持5分钟。分钟。氯氰菊酯、氰戊菊酯及溴氰菊酯氯氰菊酯、氰戊菊酯及溴氰菊酯 GC 法法生药中农药残留的限量生药中农药残留的限量 中国药典中国药典（2010年版）对药材中有年版）对药材中有
44、机氯农药残留的限量（机氯农药残留的限量（千万分之一）千万分之一）药材药材六六六六六六（总（总BHC）滴滴涕滴滴涕(总总DDT)五氯硝基苯五氯硝基苯（PCNB）甘草甘草221黄芪黄芪221 生药中其他有害物质生药中其他有害物质 黄曲霉素黄曲霉素（Aflatoxin，AF）：致癌）：致癌 二氧化硫二氧化硫 致病微生物致病微生物OOOOOOMeHHOOOOOOOMeHHOOOOOOMeHHOOOOOOOMeHHAFB1AFB2AFG1AFG2杀虫、杀螨和杀菌作用，便于储藏杀虫、杀螨和杀菌作用，便于储藏漂白（抑制氧化酶，防止酶促褐变；抑制糖氨反漂白（抑制氧化酶，防止酶促褐变；抑制糖氨反 应，防止糖与氨
45、基酸反应而导致的非酶促褐变）应，防止糖与氨基酸反应而导致的非酶促褐变）u与有效成分发生化学反应与有效成分发生化学反应u残留残留SO2SO2刺激呼吸道、消化道，长期接触损伤肝、肾刺激呼吸道、消化道，长期接触损伤肝、肾u重金属汞、砷、铅等蓄积毒性重金属汞、砷、铅等蓄积毒性u污染环境污染环境COOCH3OOOHOOHHOHOOHCOOCH3OOOSO2HOOHHOHOOHSO2H2O芍药苷芍药苷芍药苷亚硫酸酯芍药苷亚硫酸酯u韩国规定：药材中不得检出（低于韩国规定：药材中不得检出（低于10ppm）。）。u世界卫生组织规定：每人每天摄取量不得超过世界卫生组织规定：每人每天摄取量不得超过00.7mg/kg
46、u中国药典中国药典(2000年版年版)规定规定,除山药外除山药外,其他所有其他所有中药材原药不能用硫磺熏蒸或浸泡中药材原药不能用硫磺熏蒸或浸泡;u中国药典中国药典(2005年版年版)删除了中药材硫磺加工删除了中药材硫磺加工炮制方法，炮制方法，中国药典中国药典(2010年版年版)增加了二氧化增加了二氧化硫残留量检测方法。硫残留量检测方法。对对中国药典中国药典收载的山药、牛膝、粉葛、甘遂、天收载的山药、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参等冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参等11味味药材及其饮片品种药材及其饮片品种 项下增加项下增加“二氧化硫残留量二氧化硫残留量”检查检查项目，限度为项目，限度为“二氧化硫残留量不得超过二氧化硫残留量不得超过400 mg/kg”；对其他中药材及饮片，在对其他中药材及饮片，在中国药典中国药典“药材和饮片药材和饮片检定通则检定通则”中增加中增加“除另有规定外，中药材及饮片二除另有规定外，中药材及饮片二氧化硫残留量不得超过氧化硫残留量不得超过150 mg/kg”的规定的规定。关于在中药材及饮片中控制二氧化硫残留量检测限度的公示
