1、美国的新药调查申请美国的新药调查申请(IND)与新药上市申请与新药上市申请(NDA)Chi-wan Chen,Ph.D.(陈琦琬哲学博士陈琦琬哲学博士)辉瑞公司辉瑞公司AAPS/CPA 工作组工作组(CMC):质量监管和科学要求及战略质量监管和科学要求及战略中国上海中国上海2010年年6月月28-29第1页，共35页。概要概要美国的新药调查申请美国的新药调查申请(IND)是如何监管的是如何监管的?美国美国的的新药上市申新药上市申请请(NDA)是如何监管的是如何监管的?IND与与NDA之间在药学信息之间在药学信息(CMC)要求上要求上的不同的不同FDA与与IND赞助赞助者者/NDA申申请请者之间
2、的会面者之间的会面药品开发与呈交采用药品开发与呈交采用最低限最低限的方式还是加的方式还是加强的强的,质量源于设计质量源于设计(QbD)的方式的方式FDA关于关于QbD的的CMC试点项目试点项目可比性方案可比性方案总结总结2第2页，共35页。新药调查申请新药调查申请(IND)是什么及是什么及其如何受到监管其如何受到监管?法律法律:食品药品与化妆品法案食品药品与化妆品法案505(i)对于有对于有资格的专家专资格的专家专为为研研发发所用的药所用的药,免除免除NDA或简化或简化新药上市申报新药上市申报(ANDA)的要求的要求 申请这一申请这一豁免豁免被称为新药被称为新药调查调查申请申请(IND)和其他
3、药品申请不同的是，和其他药品申请不同的是，IND既不会被批既不会被批准准也不会也不会被否决被否决.结果是，临床研究要么可以开始要么出于安结果是，临床研究要么可以开始要么出于安全原因暂不进行全原因暂不进行。对于新的对于新的IND，要有要有30天的安全等待期。换句话说，天的安全等待期。换句话说，FDA有30天天的时间就其安全性做出决定的时间就其安全性做出决定.3第3页，共35页。IND是什么及其如何受到监管是什么及其如何受到监管?（续）（续）法规法规:联邦法规总览联邦法规总览(CFR)21章章 312节节IND 分类分类商业商业 IND(由由制药公司制药公司赞助赞助)非商业非商业 IND(由由个个
4、人人研究者研究者赞助赞助)1987 年对年对IND法规所做的主要修改法规所做的主要修改:目标是建目标是建立一个有效的流程立一个有效的流程以鼓励药品的创新和研发，同时继续保证临床试验以鼓励药品的创新和研发，同时继续保证临床试验第一阶段受试的安全第一阶段受试的安全以保证以后的以保证以后的NDA的审批效率的审批效率以造福患者以造福患者*http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ucm090410.htm 4第4页，共35页。IND是什么及其如何受到监管是什么及其如何受到监管?（续）（续）还有很多针对业界的指导，包括还有很多针对业界的指导，包
5、括“一期一期IND研究研究的内容与格式，包括的内容与格式，包括已知化学结构的已知化学结构的，治疗用，生物技术来源的制剂，治疗用，生物技术来源的制剂”(1995)“处处方方药药申申请请付付费费法案法案产产品品赞助者申赞助者申请请者者(与与FDA的的)正式会见正式会见”(2000)“人类用药和生物制剂药学信息的人类用药和生物制剂药学信息的会见会见”(2001)“二期和三期二期和三期IND研究研究的的药药学信息学信息”(2003)“适用于一期研究用药的适用于一期研究用药的CGMP”(2008)审批人员的很多政策和程序手册审批人员的很多政策和程序手册(MaPP)*Prescription Drug U
6、ser Fee Act5第5页，共35页。药物审评与研究中心药物审评与研究中心(CDER*)收到的收到的原本原本IND年年#商业商业 INDs#非商业非商业 INDs IND总数总数 2000419 97413842001509 99514042002417133817552003391 9721363 2004*62112161837 2005*63712971936 2006*71311501863 2007*n/an/an/a*http:/www.fda.gov/cder/rdmt/Cyindrec.htm*包括治疗用的生物制品包括治疗用的生物制品INDIND也从生物制品审批与研究中心（
7、也从生物制品审批与研究中心（CBERCBER）转入）转入CDERCDER6第6页，共35页。IND各阶段各阶段第一阶段第一阶段:新药初次用于人类新药初次用于人类紧密监视，一般为紧密监视，一般为20-8020-80个病人或正常人被试者个病人或正常人被试者药物在人体内的代谢和药学作用药物在人体内的代谢和药学作用 增加剂量引起的不良反应增加剂量引起的不良反应有效性的早期证据有效性的早期证据第二阶段第二阶段:受限制和管控的临床研究受限制和管控的临床研究紧密监视，通常为几百个受试者紧密监视，通常为几百个受试者目的是得到药物有效性的初期数据目的是得到药物有效性的初期数据决定一般性的短期不良反应和风险决定一
8、般性的短期不良反应和风险第三阶段第三阶段:扩大的，受管控的和不受管控的实验扩大的，受管控的和不受管控的实验通常为几百个到几千名被试者通常为几百个到几千名被试者目的为得到额外的有效性和安全性信息目的为得到额外的有效性和安全性信息为外推到大众为外推到大众,并将此类信息转换为医师标签提供充分基础并将此类信息转换为医师标签提供充分基础7第7页，共35页。IND审批目的审批目的IND的早期阶段的早期阶段安全性安全性是主要的考虑是主要的考虑研究方案可在经验的基础上加以修改研究方案可在经验的基础上加以修改无需事先通无需事先通知知FDA药学信息药学信息(CMC)和毒性信息的数量和毒性信息的数量取决于临床试取决
9、于临床试验的性质和范围验的性质和范围FDA在审批在审批IND时的主要目标是时的主要目标是:为了保证研究中所有阶段为了保证研究中所有阶段被试者的安全和权利被试者的安全和权利第一阶段的重点是第一阶段的重点是评估安全性评估安全性 为了保证临床方案和相关信息的质量为了保证临床方案和相关信息的质量,才才能在第二能在第二和第三阶段中药物的安全性和有效性和第三阶段中药物的安全性和有效性做出做出评估评估8第8页，共35页。IND 的内容的内容 一般性一般性在以下文件中有阐述在以下文件中有阐述法规法规(21 CFR 312.23)很多的指导和手册很多的指导和手册(MaPP)IND通常要求包含以下三方面的信息，以
10、通常要求包含以下三方面的信息，以确保可对该药物按照预期用途用于人类的确保可对该药物按照预期用途用于人类的安全性进行评估安全性进行评估 临床方案和研究员名单临床方案和研究员名单动物或体外的药理和毒理研究动物或体外的药理和毒理研究药学信息药学信息(CMC)9第9页，共35页。新药调查申请新药调查申请(IND)一个分阶段实现一个分阶段实现CMC的方法的方法 FDA 认识到随着认识到随着IND的进展，原料药，药物，和剂型可能会的进展，原料药，药物，和剂型可能会改变改变信息信息分级分级，根据，根据研究阶段研究阶段研究时间长度研究时间长度药品是否新型药品是否新型第一阶段第一阶段 (参见第一阶段指导参见第一
11、阶段指导)简要描述原料药和产品的药学信息简要描述原料药和产品的药学信息(CMC)，陈陈述述CMC是否发出对人体潜是否发出对人体潜在的风险的信号在的风险的信号第二、三阶段第二、三阶段(参见第二、三阶段指导参见第二、三阶段指导)在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学(CMC)信息信息剂型剂型/用药途径用药途径病人人群病人人群已知的或怀疑的风险已知的或怀疑的风险10第10页，共35页。新药调查申请新药调查申请(IND)的稳定性数据的稳定性数据 CMC分阶段方法的范例分阶段方法的范例 第一阶段第一阶段足够的数据足够的数据来来支持临床研究的支持临床研究的长度长度
12、不需不需要详要详细的数据或稳定性方案细的数据或稳定性方案不需不需要要分析方法的验证分析方法的验证第二阶段第二阶段定义原料药和制剂的稳定性项目定义原料药和制剂的稳定性项目开发表示稳定性的分析方法开发表示稳定性的分析方法第三阶段第三阶段建立货架期的关键建立货架期的关键开发最终稳定性方案，开发最终稳定性方案，用用验证的分析方法验证的分析方法11第11页，共35页。药品开发和临床申请审批时间表药品开发和临床申请审批时间表4NDA/BLAPost-MarketingADVERSEREACTIONREPORTAPPROVALPOST-APPROVALCHANGES开发开发/注册注册合成纯化合成纯化动物试验
13、动物试验长长短短第一阶段第一阶段二二三三临床前研究临床前研究临床研究临床研究18 个月个月?平均平均:2-5 年年IND6 months for priority NDA;10 months for standard NDAFDA 审批审批原原本本 IND和主要修订（同一和主要修订（同一IND）需）需3030天天4 months for prior approval,6 for changes-being-effected,supplementNDA/BLA12第12页，共35页。新药新药上市上市申请申请(NDA)是什么及是什么及其如何受到监管其如何受到监管?新药申请新药申请(NDA)是新药进
14、入美国州际贸易之前按照是新药进入美国州际贸易之前按照法律规定必须获得批准的申请法律规定必须获得批准的申请法律规定三种新药申请法律规定三种新药申请(NDA):505(b)(1)一个包含一个包含全部安全性和有效性全部安全性和有效性数据的新药申数据的新药申请请NDA 1938年及年及1962年确立年确立505(b)(2)一个新药申请一个新药申请(NDA)含有含有不是来自申请人的不是来自申请人的安全性或有效性安全性或有效性的的信息信息，申请人对这信息没有引用的权利，申请人对这信息没有引用的权利 1938年及年及1962年确立年确立505(j)一个一个简化的简化的新药申请新药申请(ANDA)包含的信息表
15、明包含的信息表明申请的产品在原料药，剂型，申请的产品在原料药，剂型，,效力效力,等性能特点等性能特点与以前获批的产品相同；也被称为与以前获批的产品相同；也被称为仿制药仿制药 1984年确立年确立13第13页，共35页。NDA是什么及其如何受到监管是什么及其如何受到监管?（续）（续）505(b)(1)和和(b)(2)按照治疗潜力将新药申按照治疗潜力将新药申请请(NDA)的管理分类的管理分类优先优先NDA申请的药物一旦获批，将对现有的治疗提供显著申请的药物一旦获批，将对现有的治疗提供显著的的益处，益处，效果和效果和/或安全或安全6个月的审批时间个月的审批时间标准标准NDA优先优先以外其他的申请以外
16、其他的申请10个月的审批时间个月的审批时间*http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ucm090410.htm 14第14页，共35页。法规法规:美国联邦法规美国联邦法规(21 CFR)314节节21 CFR 314.50:内容与格式内容与格式(d)(1)CMC 技术部分技术部分:原料药，制剂原料药，制剂很很多业界关于内容与形式的指导多业界关于内容与形式的指导 采用采用ICH质量指导质量指导M4一般性技术文件一般性技术文件Q1A-E稳定性稳定性Q2方法验证方法验证Q3A-C杂质杂质Q5A-E生物技术生物技术Q6A-B规格规格Q8(R
17、2)药品开发药品开发FDA 还有很多内部流程的手册还有很多内部流程的手册*Manuals of Policies and ProceduresNDA是什么及其如何受到监管是什么及其如何受到监管?（续）（续）15第15页，共35页。药品审评与研究中心药品审评与研究中心(CDER)*备案的原备案的原本本NDA财政年度财政年度#优先优先NDA#标准标准NDA#NDA总数总数2000299212120011086 9620021294 9620031982101 2004*29100129 2005*2973102 2006*3290122 2007*n/an/a124*http:/www.fda.g
18、ov/cder/rdmt/histnda.htm*在有疗效的生物制品从在有疗效的生物制品从CBER 转入转入CDER 后也包括后也包括BLA16第16页，共35页。NDA 内容内容 一般性一般性在在以以下文件中有描述下文件中有描述法规法规(联邦法规联邦法规 21 CFR 312.23)很多指导和手册很多指导和手册(MaPP)新药申请新药申请(NDA)的目标是为的目标是为FDA审评人员提供审评人员提供足够的信息，使之能做出以下重要决定足够的信息，使之能做出以下重要决定 :药物的建议用途是否安全有效，药物的收益是否大药物的建议用途是否安全有效，药物的收益是否大过其风险过其风险药物的建议标识（药品说
19、明书药物的建议标识（药品说明书)是否恰当，应包含是否恰当，应包含什么内容什么内容 药物的制造方法和控制方法是否能够充分保证药物药物的制造方法和控制方法是否能够充分保证药物的认定的认定,效力效力,质量质量,和纯度和纯度17第17页，共35页。ICH共同技术文件共同技术文件(CTD)的的质量部分格式质量部分格式 模块模块 2:质量全面总结质量全面总结模块模块 3:共同技术文件共同技术文件(CTD)的质量部分的质量部分3.1.3 目录目录3.2 数据体数据体3.2.S 原料药原料药3.2.S.1 一般性信息一般性信息3.2.S.2 制造厂商制造厂商3.2.S.3 结构分析结构分析3.2.S.4 原料
20、药的控制原料药的控制3.2.S.5 标准物质或材料标准物质或材料 3.2.S.6 容器密封系统容器密封系统3.2.S.7 稳定性稳定性18第18页，共35页。3.2.P 制剂制剂 3.2.P.1 制剂的描述和构成制剂的描述和构成 3.2.P.2 药物开发药物开发 3.2.P.3 制造厂商制造厂商3.2.P.4 辅料的控制辅料的控制 3.2.P.5 制剂的控制制剂的控制3.2.P.6 标准物质或材料标准物质或材料 3.2.P.7 容器密封系统容器密封系统3.2.P.8 稳定性稳定性3.2.A 附件附件3.2.A.1 设施与设备设施与设备3.2.A.2 外源因子安全性评估外源因子安全性评估3.2.
21、A.3 新型辅料新型辅料3.2.R 地区信息地区信息(美国美国)ICH共同技术文件共同技术文件(CTD)的的质量部分质量部分(CTD-Q)格式格式（续）（续）19第19页，共35页。电子备案和电子备案和CTD-Q美国联邦法规美国联邦法规(21 CFR)11节节(1997):电子记录；电子签电子记录；电子签名名 可以可以自愿自愿用用电子格式呈交部分或全部电子格式呈交部分或全部的的记录，无需记录，无需要要呈呈交相应的纸质记录交相应的纸质记录电子电子NDA可以接受可以接受,但不但不是必须的是必须的电子电子NDA必须使用必须使用CTD-Q格式格式药品审评与研究中心药品审评与研究中心(CDER)尚不接受
22、电子尚不接受电子IND指导指导以电子格式提供监管呈交材料以电子格式提供监管呈交材料 一般考虑一般考虑以电子格式提供监管呈交材料以电子格式提供监管呈交材料 使用使用eCTD规格规格呈交人类用药申请和相呈交人类用药申请和相关材料关材料20第20页，共35页。药品注册和药品注册和NDA 审批时间表审批时间表优先优先NDA 6个月个月;标准标准 NDA10个月个月FDA 审批审批30 days for original IND and major amendment(to the same IND)先批准先批准补充补充NDA 4个月个月;即刻即刻有效有效 补补充充NDA 6个月个月研发研发/注册注册S
23、YNTHESPURIFICATIONANIMAL TESTINGLongShortPhase 1234Pre-ClinicalResearchClinical StudiesNDA/BLA上市后上市后不良反应报告不良反应报告18 month?Avg:2-5 yearsIND获批获批获批后改变获批后改变NDA/BLA21第21页，共35页。IND与与NDA之间关于之间关于CMC的区别的区别ICH质量指导质量指导不不应用应用于新药于新药调查调查申请申请(IND),只应用只应用于于NDA药物研发信息药物研发信息不是不是IND各阶段都需要各阶段都需要;NDA就需要就需要原料药原料药结构分析结构分析IN
24、D早期临床中早期临床中只要只要部分数据支持提出的结构部分数据支持提出的结构;相对的相对的,新药申请新药申请(NDA)中需要全面的结构分析中需要全面的结构分析原料药和制剂的规格原料药和制剂的规格IND由几个小由几个小批批次次中得来中得来暂定暂定的的规格规格（如溶剂的安全水平）（如溶剂的安全水平）;相对相对的的,NDA规格是规格是建立在多建立在多个个试点或全尺度的批试点或全尺度的批次次上，并经过统计的分析上，并经过统计的分析分析方法的验证分析方法的验证IND只要只要科学上稳健的分析方法科学上稳健的分析方法,不需要不需要全面验证全面验证;相对的相对的,NDA要要全面验证全面验证22第22页，共35页
25、。杂质杂质IND时只要时只要结构分析结构分析;相对的相对的,NDA时要结构分析并且定性时要结构分析并且定性工艺验证工艺验证IND时不要求时不要求可在得到可在得到NDA批准以后完成批准以后完成稳定性方案稳定性方案第一阶段不需要有细化的方案第一阶段不需要有细化的方案稳定性数据和货架期稳定性数据和货架期IND时只要时只要支持临床研究长度的数据支持临床研究长度的数据;相对的相对的,NDA时要支持货时要支持货架期的数据架期的数据IND与与NDA之间关于之间关于CMC的区别的区别（续）（续）23第23页，共35页。FDA与与IND赞助人或赞助人或NDA申请人的会见申请人的会见IND之前会见之前会见/磋商磋
26、商 帮助不熟悉帮助不熟悉IND流程或认为流程或认为FDA指导指导/手册没能全面解答手册没能全面解答问题的赞助问题的赞助人人，计划药物开发项目，计划药物开发项目,或准备临床申请需要递交的材料或准备临床申请需要递交的材料二期结束会见二期结束会见保证在三期的研究中保证在三期的研究中产生产生有意义并充分的数据有意义并充分的数据讨论计划讨论计划/方案并达成方案并达成同意同意确认安全问题，科学问题确认安全问题，科学问题,和和/或潜在的问题，并且在三期研究开始或潜在的问题，并且在三期研究开始之前回答之前回答/解决这些问题解决这些问题确认潜在的可能会影响上市申请的路障确认潜在的可能会影响上市申请的路障NDA之
27、前的会见之前的会见一般重点放在备案和格式问题上，至少在一般重点放在备案和格式问题上，至少在NDA呈交前呈交前6个月个月讨论任何可能导致拒绝备案或任何可能影响审批流程的问题讨论任何可能导致拒绝备案或任何可能影响审批流程的问题24第24页，共35页。在会见中讨论的在会见中讨论的CMC问题范例问题范例二期结束会见二期结束会见独特的理化特性独特的理化特性(例如例如:变形，对映体变形，对映体)初始材料的指定初始材料的指定规格的规格的途径途径杂质的定性杂质的定性稳定性方案稳定性方案溶解测试方法溶解测试方法制造地点制造地点,灭菌流程灭菌流程容器容器/密封系统密封系统在临床研究前在临床研究前/中使用过的药品与
28、中使用过的药品与NDA制剂之间的联系制剂之间的联系NDA前会见前会见提出提出的的NDA格式格式(CTD-Q,eNDA)确认二期结束会见中提出的问题已经被充分解决确认二期结束会见中提出的问题已经被充分解决稳定性数据数量和分析方法稳定性数据数量和分析方法确认所有的设施都可接待确认所有的设施都可接待GMP实地视察实地视察在三期中使用的药物与提出在三期中使用的药物与提出的的NDA DP之间的联系之间的联系潜在的拒绝备案的问题潜在的拒绝备案的问题25第25页，共35页。IND和和NDA对于对于CGMP的要求的要求CGMP 法规法规,21 CFR 211节节,08年年7月修订月修订一期的药物免除一期的药物
29、免除CGMP的要求，除非该药物已有二期的要求，除非该药物已有二期或三期的研究或已经合法上市或三期的研究或已经合法上市CGMP 针对一期临床申请指导，于针对一期临床申请指导，于08年年7月颁布月颁布认识到制造控制和控制程度认识到制造控制和控制程度在在 (1)临床研究的不同阶临床研究的不同阶段段中及中及(2)研究用制造和商业制造之间研究用制造和商业制造之间,确有区别确有区别建议恰当的质量控制程序以保证研究中药物的质量和建议恰当的质量控制程序以保证研究中药物的质量和安全性安全性FDA继续在一般性继续在一般性CGMP的授权下的授权下及及通过通过IND的审批的审批对研究药物进行监管对研究药物进行监管新药
30、申请新药申请(NDA)批准前的视察批准前的视察26第26页，共35页。瞄准产品总概质量方针瞄准产品总概质量方针决定关键质量属性决定关键质量属性(CQA)挑选最佳配方挑选最佳配方挑选恰当的流程挑选恰当的流程定义并执行管控策略定义并执行管控策略产品方针产品方针CQA管控策略管控策略挑选流程挑选流程优化配方优化配方#ICH Q8(R2)最低限药物开发的最低限药物开发的方法和方法和在在P.2需要呈交的信息需要呈交的信息 27第27页，共35页。瞄准产品总概质量方针瞄准产品总概质量方针决定关键质量属性决定关键质量属性(CQA)将原材料属性和流程参数与将原材料属性和流程参数与CQA联系联系起来，并进行风险
31、评估起来，并进行风险评估开发设计空间开发设计空间设计并执行管控策略设计并执行管控策略 管理产品生命周期，包括不断改进管理产品生命周期，包括不断改进 (无需呈交无需呈交)产品方针产品方针CQA风险评估风险评估设计空间设计空间管控策略管控策略持续改进持续改进#ICH Q8(R2)*Christine Moore,FDA,2nd DIA China annual meeting,Beijing,May 2010QbD药物开发的药物开发的方法和方法和在在P.2需要呈交的信息需要呈交的信息#*28第28页，共35页。U.S.FDA关于关于QbD的的CMC试点项目试点项目*目标目标为参与的公司提供一个呈交
32、表明为参与的公司提供一个呈交表明QbD的药学信息的机会的药学信息的机会使使FDA可以实施新的可以实施新的QbD概念概念状态状态2005年年11月开始月开始接受了接受了9个原个原本本NDA和和2(3)个补充个补充NDA批准了批准了11个个，1个因为非个因为非CMC原因撤回原因撤回 共同因素共同因素呈交设计空间呈交设计空间使用风险评估使用风险评估在公司质量体系下提出监管灵活的提案在公司质量体系下提出监管灵活的提案29第29页，共35页。对对CMC试点中的观察试点中的观察*提出了很多不同的设计空间提出了很多不同的设计空间大多数包括制剂，大多数包括制剂，有些有些包括原料药包括原料药大多数包括流程参数大
33、多数包括流程参数,有些有些包括配方成分包括配方成分利用不同的实验技巧和数学模型开发利用不同的实验技巧和数学模型开发有些有些在开发中用到风险评估在开发中用到风险评估使用使用各种各样各种各样的控制策略的控制策略在线分析仪在线分析仪流程中检测而不是终产品检测流程中检测而不是终产品检测使用使用PAT实时放行检测实时放行检测30第30页，共35页。CMC试点的结果试点的结果*试点为业界和试点为业界和FDA提供了实践提供了实践QbD的宝贵经验的宝贵经验探索了呈交材料中探索了呈交材料中QbD的元素的元素风险评估风险评估设计空间设计空间建议灵活的监管方式建议灵活的监管方式实现基于风险的监管决定实现基于风险的监
34、管决定试点的学习试点的学习合并入合并入ICH Q8(R2)概念上的精益求精还在不断进行概念上的精益求精还在不断进行QbD在试点项目内外的应用在试点项目内外的应用31第31页，共35页。最近的最近的QbD经验经验*QbD会议的数量和会议的数量和QbD申请不断增加申请不断增加2008年及年及2009年试点之外收到的包含年试点之外收到的包含QbD元素的申请元素的申请12 个个NDA6 个补充个补充NDA新的提案中包含了挑战性的监管方式新的提案中包含了挑战性的监管方式额外的经验有助于审批方式的额外的经验有助于审批方式的一一合并合并32第32页，共35页。可比性方案可比性方案 定义定义法规法规:21 C
35、FR 314.70(e)可比性方案是描述下列可比性方案是描述下列各项内容各项内容的一个全面的，的一个全面的，详细详细的计的计划划建议变化的类型建议变化的类型将要进行的测试和研究将要进行的测试和研究将使用的分析方法将使用的分析方法将实现的接受标准将实现的接受标准表明产品质量不会导致可能和制剂的安全性和有效性相关的不良反应表明产品质量不会导致可能和制剂的安全性和有效性相关的不良反应呈交和使用可比性方案呈交和使用可比性方案(CP)CP可呈交在原可呈交在原本本申请或申请或 (需要需要批准的批准的)补充申请补充申请中中得到批准得到批准CP可能降低某个变化的报告类别，因为对此种变化使用可能降低某个变化的报
36、告类别，因为对此种变化使用CP会减少不良会减少不良反应发生的潜在风险反应发生的潜在风险33第33页，共35页。可比性方案可比性方案 一般方面一般方面指导指导可比性方案可比性方案 药学信息药学信息（）(2003年年2月月起草起草)()(适用于化学个体和合成肽）适用于化学个体和合成肽）可比性方案可比性方案 蛋白制剂和生物制剂蛋白制剂和生物制剂 CMC信息信息(2003年年9月起草月起草)需考虑以下几点需考虑以下几点事前需准备好事前需准备好科学上和技术上都要科学上和技术上都要健全健全(基于知识和理解基于知识和理解)执行变化要充分并及时执行变化要充分并及时因产品，流程，控制因产品，流程，控制,和变化的
37、类型而异和变化的类型而异34第34页，共35页。总结总结美国的美国的IND在法律在法律下下是是NDA的例外情况的例外情况允许基于风险，并分阶段的允许基于风险，并分阶段的CMC方法方法鼓励赞助者与鼓励赞助者与FDA进行磋商进行磋商(通过通过 IND前会见前会见,第二阶段结束会第二阶段结束会见见,NDA前会见前会见)美国的美国的NDA是在是在ANDA很久以前建立的很久以前建立的NDA是是根据根据每个申请人每个申请人,每种新的化学个体，新的剂型等等每种新的化学个体，新的剂型等等；不是不是根据根据每个新的供应商每个新的供应商/生产商生产商 遵循遵循ICH质量指导和质量指导和CTD-Q接受电子呈交接受电子呈交FDA 鼓励基于鼓励基于QbD概念和方法的概念和方法的NDA呈交呈交比最低限比最低限方法较系统化和整体化方法较系统化和整体化从开发贯穿整个药品生命周期都是基于科学和风险从开发贯穿整个药品生命周期都是基于科学和风险的的管理管理允许灵活的监管允许灵活的监管35第35页，共35页。
