1、基于制药行业的清洗验证基于制药行业的清洗验证目录目录清洗验证历史清洗验证历史31清洗验证相关法规清洗验证相关法规2清洗清洗SOP的编写的编写3清洗验证方案的编写清洗验证方案的编写4清洗验证报告的编写清洗验证报告的编写52/108Part 1清洗验证历史清洗验证历史清洗验证相关法规清洗验证相关法规312清洗清洗SOP的编写的编写3清洗验证方案的编写清洗验证方案的编写4清洗验证报告的编写清洗验证报告的编写53/108清洗验证历史清洗验证历史20世纪世纪80年代，行业重点关注工艺验证，一些公司也开始对年代，行业重点关注工艺验证，一些公司也开始对 清洗程序进行验清洗程序进行验证证。1984年，撒母年，
2、撒母耳耳.哈德哈德（Samuel Harder）出版了）出版了“The Validation of Cleaning Procedures”可实践的和可完成的可实践的和可完成的必须被公司的分析方法确认必须被公司的分析方法确认哈德在此书中哈德在此书中 写到写到清洗程序建清洗程序建 的限的限度度必须是：必须是：安全的可接受的安全的可接受的成线性成线性4/108清洗验证历史清洗验证历史1988年年，FDA第一次提出针对交第一次提出针对交 叉污染提出必须有叉污染提出必须有 可追溯的可追溯的清洗记录清洗记录 和清洗验证和清洗验证出现问题出现问题消胆胺树脂事件消胆胺树脂事件来自农药杀虫来自农药杀虫 剂使用
3、的料桶，没有剂使用的料桶，没有 进行足够的清洗，应进行足够的清洗，应 用于用于API生产工生产工艺艺。5/108清洗验证历史清洗验证历史使用矩阵法使用矩阵法测试清洗剂残留测试清洗剂残留空白批次空白批次目视检查法目视检查法1989年，年，道格道格.门登霍尔门登霍尔在在“药品药品 研发和工业药剂学研发和工业药剂学”中出版一个章节中出版一个章节 “清洁验证清洁验证”，他，他 进一步对哈德的想进一步对哈德的想 法提出建议法提出建议：限度的建立应该根据毒性和限度的建立应该根据毒性和 治疗剂量，或者二者选一治疗剂量，或者二者选一增加安全因子增加安全因子，并提出限度的，并提出限度的 建立应该根据最小批量和最
4、大建立应该根据最小批量和最大 治疗剂量的组合治疗剂量的组合6/108清洗验证历史清洗验证历史门登霍尔提出的建议有很多直到今门登霍尔提出的建议有很多直到今 天仍然被应用，但是他也给出了一个天仍然被应用，但是他也给出了一个错错 误的结论：他认为目视检查结果是最严误的结论：他认为目视检查结果是最严 格的格的，但今天，对目视检查结果存在很，但今天，对目视检查结果存在很 大的争议，必须进行严格的调查。大的争议，必须进行严格的调查。7/108清洗验证历史清洗验证历史1992年年6月月，Barr实验室实验室1989-1992年年，FDA对对Barr实验实验 室室进行了几进行了几次次检检 查，发出了查，发出了
5、很很多多 483和警告信。和警告信。FDA控告控告Barr 实验室，由阿实验室，由阿 尔弗列德尔弗列德.沃林沃林 主审，最后对主审，最后对 Barr实验室实实验室实 施了禁令，造施了禁令，造事件后，事件后，美国美国 药品制造商协药品制造商协 会会开始对行业开始对行业 内进行调查，内进行调查，确认各公司限确认各公司限 度的制定方法。度的制定方法。成了巨大的损成了巨大的损 失。失。调查结果显示：调查结果显示：44条不重复的计算方法。条不重复的计算方法。治疗剂量限度和默认限度治疗剂量限度和默认限度 USP砒霜限度砒霜限度：3ppm8/108清洗验证历史清洗验证历史与与Barr实验室的同时，美国礼来公
6、司的富尔曼和马琳出版文章：实验室的同时，美国礼来公司的富尔曼和马琳出版文章：最低日治疗最低日治疗剂剂量量 限度限度1/100010ppm限度限度二者组合二者组合对最低日治对最低日治疗疗剂剂量量 的的1/1000进行了解进行了解 释，说明释，说明1/1000由由 三个三个1/10组成：组成：-药品正常剂量药品正常剂量 的的1/10是非活性是非活性 的；的；-安全因子；安全因子；-清洗验证的执清洗验证的执 行是粗放行是粗放的的。文章中指出，文章中指出，10ppm标准中的标准中的 10，没有明确的解，没有明确的解 释，只是引用了释，只是引用了 哈德的想法哈德的想法。增加目视检增加目视检查查标标准准这
7、篇文章是这篇文章是清清洗洗验验 证的一个里程碑。证的一个里程碑。9/108清洗验证历史清洗验证历史1992年年6月月，Barr实验室实验室1989-1992年年，FDA对对Barr实验实验 室室进行了几进行了几次次检检 查，发出了查，发出了很很多多 483和警告信。和警告信。FDA控告控告Barr 实验室，由阿实验室，由阿 尔弗列德尔弗列德.沃林沃林 主审，最后对主审，最后对 Barr实验室实实验室实 施了禁令施了禁令，造，造事件后，事件后，美国美国 药品制造商协药品制造商协 会会开始对行业开始对行业 内进行调查，内进行调查，确认各公司限确认各公司限 度的制定方法度的制定方法。成了巨大的损成了
8、巨大的损 失。失。调查结果显示：调查结果显示：44条不重复的计算方法条不重复的计算方法。治疗剂量限度和默认限度治疗剂量限度和默认限度 USP砒霜限度砒霜限度：3ppm10/108清洗验证历史清洗验证历史Barr实验室的影响：实验室的影响：FDA1993年年推出推出清洗验证检清洗验证检 查指南查指南。虽然虽然Barr实实 验室被禁令，但验室被禁令，但 法官沃林也指出法官沃林也指出 了了cGMP缺乏清缺乏清 晰度和详细晰度和详细度度，导致公司犯错。导致公司犯错。11/108清洗验证法规历史清洗验证法规历史1993(FDA)Guide to Inspections Validation of Cle
9、aning Process1998 PDA technical report NO.29:Points to Consider for Cleaning Validation1999 APIC cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants2001 Pharmaceutical inspection convention(PIC)recommendations on cleaning validation2003 药品生产验证指药品生产验证指南南2003版版 第二第二章章 清洗验证清洗验证
10、2005 WHO supplementary guidelines on GMP:validation2008 Canadian HPFB,cleaning validation guidelines2010 PDA technical report NO.49:Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation2012 PDA technical report NO.29:Points to Consider for Cleaning Validation12/108Part 2清洗验证历史清洗验证历史31清洗验证相关法规清洗验证
11、相关法规2清洗清洗SOP的编写的编写3清洗验证方案的编写清洗验证方案的编写4清洗验证报告的编写清洗验证报告的编写513/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规21 CFR 211.42Design and construction feature and Equipment design,size,and location21 CFR 211.63EU 3.1 3.25EU 3.34 3.44Any building or equipment used in the manufacture,processing,packing,or holding of a drug product shal
12、l be of:Suitable sizeAll surfaces can be readily contacted by cleaning process;accessed for inspectionSuitable construction英英 文文Suitable locationCoved corners,free-draining,non-reactive,non-additive,non-absorptive materials of constructionLocation appropriate to cleaning utilities/interfering surfac
13、esTo facilitate cleaing,maintenance,and proper operations.14/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规设计和结构的特点和设备的设计和结构的特点和设备的设设，尺寸和安装尺寸和安装位位置置。21 CFR 211.4221 CFR 211.63EU 3.1 3.25EU 3.34 3.44任何建筑和设备被使用在药品生任何建筑和设备被使用在药品生产产，公用，公用，包装或储存时应该包括包装或储存时应该包括：适合的尺寸所有表面应该可清洁，并且被检查到适合的结构应使用圆弧角，可排水，不产生反应，无添加剂，非吸收性的材料中中 文文适合的安装位置安装位置
14、适于清洁设备/附属设施的操作，远离墙及其他有妨碍的表面。方便清洁，维护和操作15/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规Sanitation21 CFR 211.56EU 4.26Equipment cleaning andmaintenanceWritten procedures for cleaning and for use of cleaning21 CFR 211.67EU 4.28and sanitizing agents shall be followed and shall:Assign responsibility for sanitationDescribe in suff
15、icient detail:英英 文文Schedules Methods EquipmentMaterials to be UsedPrevent malfunctions or contamination that would alter the safety,identity,strength,quality,or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.16/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规消毒消毒设备的清洁设备的清洁和和维维护护21 CFR 211.5621
16、CFR 211.67EU 4.26EU 4.28起草清洁，清洁剂和消毒剂的使用程序应该遵循起草清洁，清洁剂和消毒剂的使用程序应该遵循指定专职消指定专职消毒毒负责人负责人 充分细致的充分细致的描描述述：中中 文文防止失误或污染物可以超出 官方或其他组织规定的药品 的安全，特性，含量，质量 或纯度的要求时间安排 方法设备所使用的材料17/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规Equipment cleaning and maintenanceMore specifics with regard to the procedures to be established:21 CFR 211.5621
17、CFR 211.67EU 4.26EU 4.28英英 文文Responsibilities,Schedules,Methods,Equipment,MaterialsMethods of Disassembling and Reassembling to ensure proper cleaning and maintenanceRemoval or obliteration of previous batch identification Protection of clean equipment from contamination prior to use Records shall b
18、e kept of maintenance,cleaning,sanitizing,andinspectionCleaning&Use Log Recordretention18/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规设备的清洁设备的清洁和和维维护护关于建立程序的更多细节关于建立程序的更多细节21 CFR 211.5621 CFR 211.67EU 4.26EU 4.28中中 文文责任人，时间安排，方法，设备，材料 确保便于清洁和维护的拆卸和组装的方法 去除前一批次的组分保护清洁设备不受到以前使用的污染在使用前检查设备的清洁状况 维护，清洁，消毒和检查记录应保存清洗&使用日志记录 保存19/1
19、08清洗验证相关法规清洗验证相关法规21 CFR 211.82EU 4.28-4.29Equipment cleaning and uselogA written record of major equipment cleaning,maintenance and use showing,for each batch processed:英英 文文Date Time ProductLot numberSignature and date of person(s)performing Signature and date of person(s)double-checkingFor dedica
20、ted equipment,the records of cleaning,maintenance,and use shall be part of the sequentially numbered batch record(if no separate log is kept).20/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规21 CFR 211.82EU 4.28-4.29设备清洁和使用的日设备清洁和使用的日每批生产的一些主要设备的清洁，维护和使用的记录应每批生产的一些主要设备的清洁，维护和使用的记录应 包括：包括：中中 文文日期 时间 产品 批号执行人的签字和日期 复核人的签字和日期对专用
21、的设备，清洁，维护和使用的记录应是批记录（批号应连续）的一部分（如果没有单独的日志）21/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规European Requirements-EC Guide to GMP英英 文文Overall,wording and content nearly identical to various US requirementsPertinent Sections:Section 3:Premises and Equipment(3.34 3.44 equipment design for cleanability)Section 5:Production(5.19 c
22、ross-contamination;5.21 5.24 Validate.&Change Ctrl)Annex 2:Manufacture of Biologicals(15,17 design to promote cleanability)22/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规欧盟的要欧盟的要求求-欧欧盟盟GMP指南指南总体而言，措施和内容与美国的要求类似总体而言，措施和内容与美国的要求类似相关章相关章节节：中中 文文第三章：前提和设备第三章：前提和设备（3.34-3.44设备清设备清洁洁能能力力的设的设计计）第五章：第五章：生产生产（5.19交叉污染交叉污染；5.21-5.24验
23、验证证&变更控制）变更控制）附录附录2：生物制品的生产生物制品的生产（15,17-提供清提供清洁洁能力能力设设计计）23/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规European requirements EC Guide to GMPOverall,wording and content nearly identical to variousUS requirementsPertinent Sections:Annex 15:Qualification and Validation(36 42 Cleaning Validation;45-Revalidation)see next英英 文文G
24、MP Part:GMP for APIs(5.2 Equipment Maintenance and Cleaning;6.2 Equipment Cleaning and Use Record;12.7 Cleaning Validation)aligns with ICH Q7A24/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规欧盟的要欧盟的要求求-欧欧盟盟GMP指南指南总体而言，措施和内容与美国的要求类似总体而言，措施和内容与美国的要求类似中中 文文相关章节：附录15：确认和验证（36 42 清洁验证；45 再验证）-见后GMP第二部分：关于API的GMP（5.2 设备的维护和清洁6.2 设备
25、清洁和使用记录12.7 清洁验证）-与ICH Q7A一致25/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规Definition of Cleaning Validation清洗验证的定义：清洗验证的定义：Documented evidence to ensure that cleaning procedures are removing residues to predetermined levels of acceptability,taking into consideration batch size,dosing,toxicology,equipment size,etc.-World He
26、alth Organization中中 英英 文文以文件的形式来证明清洗程序可以去除预先制定的可接受的残留，在证明 的过程中考虑到批量、剂型、毒性和设备的体积等等。-WHO26/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规中中 英英 文文Cleaning Validation Sections 36-42 of EU Annex 15 on Qualification and Validation欧盟GMP附录15确认和验证，36-42部分Sufficiently sensitive validated analytical methods should be employed使用的验证的分析方法要
27、充分敏感Product contact surfaces only for validation;although non-product contact parts should be considered不仅仅要对接触产品的部分进行验证，对不接触产品的部分也要考虑Intervals should be validated for:应对时间间隔进行验证Time between use and cleaning使用后和清洁的间隔时间Time between cleaning and reuse清洁后和再使用之前的间隔时间27/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规中中 英英 文文Cleanin
28、g Validation Sections 36-42 of EU Annex 15 on Qualification and Validation欧盟GMP附录15确认和验证，36-42部分Worst-case approaches for similar materials/processes may be employed相似材料/工艺可以使用最差情况Typically three consecutive trials should be performed典型的连续3个实验批应该执行“Test Until Clean”is not an appropriate substitute f
29、or validation一直测试到洁净不能代替验证28/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规英英 文文Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes(1993)SOP Requirements:For each major piece of equipment：Between batches of same product Between batches of different productsFor cleaning validation process,requiring:Cleaning validation pro
30、tocols Sampling proceduresAnalytical methods Limits(acceptable level)Final ReportApproval by management29/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规中中 文文FDA清洗工艺验证检查指南清洗工艺验证检查指南（1993）SOP的要求：对每个关键设备 相同产品2批之间 不同产品2批之间清洗验证需要清洗验证方案 取样规程分析方法限度（接受标准）最终报告质量管理人员的批准。30/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规Guide to Inspections of Validation of Cleani
31、ng Processes(1993)(continued)Evaluation of Cleaning ProcessExamine objectives of the validation process,written At what point does a piece ofequipment or system become英英 文文procedure and documentationExamine training and level of experience of the cleaning operatorsExamine allowed length of time betw
32、een the end of processing and each cleaning step and its potential effect on the cleaning processExamine steps taken to prevent microbiological contaminationIQ/OQ Elements to ConsiderExamine equipment design especially when using CIPclean?Does it have to be scrubbed by hand?What is accomplished by h
33、and scrubbing?How variable are manual cleaning processes from batch to batch and product to product?Assure proper identification of process equipment to ensure correct implementation of cleaning procedures31/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规清洁工艺验证的检查指南（1993）（接上页）清洁工艺的评估清洁验证的检查目的，起草规程和文件检查培训和清洁操作人员的水平在什么时候设备或系统被清洗
34、 干净了？检查允许整个操作和清洁的每一步骤的时间间 什么是通过清洁的？手工清洁工艺在批与批和不同 产品的可变性是什么？中中 文文隔，这些都可能影响清洁工艺 检查过程中应预防微生物的污染IQ/OQ要考虑的要素：检查设备的设计，特别当使用CIP时保证工艺设备正确识别，已确保正确实施清洁 程序32/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes(1993)(continued)清洁工艺验证的检查指南（1993）（接上页）中中 英英 文文Scientific Design of Analysis分析
35、方法要进行科学的设计“Test until clean”systems should not be used.The need for retesting may indicate that the cleaning process is not validated.“一直检测到清洁”是不可取的。需要再验证表征清洁工艺无效。33/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规中中 英英 文文Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes (1993)(continued)清洁工艺验证的检查指南（1993）（接上页）Scientific
36、Design of Analysis分析方法要进行科学的设计Challenge analytical methods in combination with the sampling method(s)to show recovery分析方法和取样方法的挑战性在于再现性Sampling techniques include direct surface sampling and sampling and sampling of rinse solutions.取样方法包括设备表面取样和淋洗液的取样“Test until clean”systems should not be used.The
37、need for retesting may indicate that the cleaning process is not validated.“一直检测到清洁”是不可取的。需要再验证表征清洁工艺无效。34/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规英英 文文Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes (1993)(continued)Scientific Limits DeterminationFDA does not intend to set limitsDetermine how the firm establis
38、hed their residue limits:Sensitivity of analytical methods is critical to establish valid limits Logical,practical,achievable and verifiableScientifically justifiableThree examples given:10ppm,biological activity levels as 1/1000 of normal therapeutic dose and organoleptic levelsCleaning Agents “no
39、or very low detergent levels remain after cleaning”Uh Oh!Dont use words such as“absence,no ornone”when creating your procedures or rationates!35/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规清洁工艺验证的检查指南（1993）（接上页）确定科学的试验标准中中 文文FDA没有相关的标准确定怎样建立自己的残留标准分析方法的敏感性是建立有效标准的关键 符合逻辑的，适用的，可执行的，可验证的 科学合理的3个例子：10ppm，微生物活性水平是普通治疗剂量和感官水 平的1
40、/1000清洁剂，在清洁后没有或者非常低的残留但起草规程或填写理由时不要使用“不存在，没有，无”36/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes(1993)(continued)Other Important Statements:英英 文文Microbiological aspects of equipment cleaning should be considered;three should be some evidence that routine cleaning and st
41、orage of equipment does not allow microbial proliferation;equipment should be dried before storage“When variable residue levels are detected following cleaning,one must establish the effectiveness of the process and operator performance.”“Indirect testing,such as conductivity testing,may be of some
42、value for routine monitoring once a cleaning process has been validated.Any indirect test method must have been shown to correlate with the condition of the equipment.”37/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规清洁工艺验证的检查指南（1993）（接上页）其他重要的说明中中 文文被清洁设备的微生物方面要被考虑，设备日常的清洁和储存不 允许微生物的滋生，设备在储存前应该干燥。当发现清洁时使用的残留标准变化了，必须建立工艺和操作人
43、员执行效果的指标。间接实验，比如电导实验，当清洁工艺被验证后一些指标应该 成为日常监测的一部分。任何间接试验方法必须已经被 证实与设备环境的相关性。38/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes(1993)(continued)Other Important Statements:“英英 文文”There are two general types of sampling that have been found acceptable.The most desirable is the
44、 direct method of sampling the surface of the equipment.Another method is the use of rinse solutions.”“Rinse and/or swab samples should be used in conjunction with the placebo method”(when it is justified for use)“The firm should challenge the analytical method in combination with the sampling metho
45、d(s)used to show that contaminants can be recovered from the equipment surface and at what level,i.e.50%recovery,90%,etc.Does not mean that these values presentedhere are“acceptance criteria”for recovery.39/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规清洁工艺验证的检查指南（1993）（接上页）其他重要的说明：中中 文文“有2种普遍的取样方法可以被接受。最可信的方法是直接 对设备表面进行取样。另外
46、一种方法是对淋洗液进行取样。”“对淋洗液取样和/或涂抹取样应该有空白对照”（当他被合 理的使用）应该挑战分析方法和取样方法来表明设备的表面的污染可以 再现和是什么水平。例如50%回收率，90%等等。40/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes(1993)(continued)Other Important Statements:”英英 文文“In establishing residual limits,it may not be adequate to focus only on
47、the principal reactant since other chemical variations may be more difficult to remove.The issue of by-products needs to be considered if equipment is not dedicated.“When cleaning is between batches of the same product(or different lots of the same intermediate in a bulk process)the firm need only m
48、eet a criteria of,“visibly clean”for the equipment.Such between batch cleaning processes do not require validation.”Not scientifically justifiable!Does not consider by-products,in which the equipment is cleaned/stored,etc.41/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规清洁工艺验证的检查指南（1993）（接上页）其他重要的说明：中中 文文“建立残留的标准不能只关注于注意的产物，因
49、为其他 化学变化或许更难以清除，如果设备没有用于单一产品 副产物的问题必须被考虑。”“同种产品的不同批次之间的清洁（或生产工艺其间的 相同半成品的不同批次之间）仅仅需要符合且视“洁净 的标准”。这种清洁工艺不需要验证。”不科学合理！没有考虑副产品，清洁剂，微生物，设备清洁和储存的位置，等等42/108清洗验证相关法规清洗验证相关法规PIC/S,Canadian and WHO Guidance on Limits英英 文文Limits shall be logical,practical,achievable,verifiable;for example,the most stringent
50、of the following first three criteria:No more than 0.1%(1/1000th)of the normal therapeutic dose of any product will appear in the maximum daily dose of the following productNo more than 10 ppm of any product will appear in another productNo visible residue on the equipment after cleaning procedures
