1、常用肝脏生物化学试验常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识的临床意义及评价共识 解读解读肝功能评价指标与分类肝功能评价指标与分类2Company Confidential 200X Abbott肝脏生化试验肝脏生化试验评估中的困惑及其待解决的问题评估中的困惑及其待解决的问题u甄别无症状人群肝脏生化肝脏生化试验试验(大约大约14%)问题?u评估肝脏疾病类型及其病变严重程度？u认识常见肝病肝脏生化试肝脏生化试验验变化规律及其监测方案？肝脏生化试验肝脏生化试验便捷便捷敏感敏感非特异非特异局限局限肝脏生化试验肝脏生化试验3Company Confidential 200X Abbott无症状患者肝脏
2、生化检测无症状患者肝脏生化检测异常问题异常问题Air Force Recruit Studyl发现99/19877(0.5%)肝功能异常l其中,仅有1 2人(12%)明确ALT升高原因 Dig Dis Sci 1993;38:21452150.European Study151 例转氨酶持续轻-中度升高 6 月患者进行肝脏活检发现:慢性HCV 15.3%NASH(NAFLD)42%Chronic hepatitis 24%AIH/PBC 1.5%-1-抗胰蛋白酶缺乏 0.7%Scand J Gastroenterol1999;34:8591.需要探讨有关影响因素及其处理策略4Company C
3、onfidential 200X Abbott肝脏生化试验肝脏生化试验结果的影响因素结果的影响因素l正常实验室值定义:受检健康志愿者均值2倍标准差 有2.5%的健康人群会检测值超过正常值上限l在检测质量控制方面,存在不同批次检测和不同实验室检测差异等问题;l在不同个体中,肝功能正常范围受到性别、年龄、体重指数等因素的影响l在同一个体中,检测时间或日期不同、剧烈运动、标本储蒇方法以及是否溶血等,也明显影响肝功能检测值National Academy of Clinical Biochemistry Clinical Chemistry 46:12 20272049(2000)5Company C
4、onfidential 200X Abbott影响影响肝脏生化试验肝脏生化试验检测值的环境因素检测值的环境因素(1)(1)6Company Confidential 200X Abbott影响影响肝脏生化试验肝脏生化试验检测值的环境因素（检测值的环境因素（2)2)7Company Confidential 200X Abbott影响影响肝脏生化试验肝脏生化试验检测上限值的年龄和性别因素检测上限值的年龄和性别因素for ASTfor ASTfor ALTfor ALTfor GGTfor GGTfor TBilfor TBilNational Academy of Clinical Bioche
5、mistry Clinical Chemistry 46:12 20272049(2000)8Company Confidential 200X Abbott对策与建议对策与建议1.在检测质量控制方面，应保证实验检测的总分析误差不超过正常值上限的10%20%。2.肝脏生化试验检测标本最好在早晨空腹时采集，待测时间一般3天3.宜分别设立成年男性和女性的肝脏生化试验正常值范围。对儿童和60岁以上人群的肝脏生化试验正常值范围应有所区别。4.偶然发现的或在剧烈活动后出现的肝脏生化试验异常，应适时重复检测。National Academy of Clinical Biochemistry Clinica
6、l Chemistry 46:12 20272049(2000)Recommendation 19Company Confidential 200X Abbott对策与建议对策与建议5.所有异常肝脏生化试验结果均必须结合临床进行解释。6.高度怀疑实验室检查有误或仅有单项肝脏生化试验指标轻度异常者，应及时重复检测。7.当有2项以上肝脏生化试验检测指标出现异常，或反复持续异常时，患肝病可能性很大。Recommendation 110Company Confidential 200X Abbott肝脏生化试验肝脏生化试验评估中的困惑及其待解决的问题评估中的困惑及其待解决的问题u甄别无症状人群肝功能异
7、常(大约14%)问题?u评估肝脏疾病类型及其病变评估肝脏疾病类型及其病变严重程度？严重程度？u认识肝功能变化规律及其监测方案？肝功能检测肝功能检测探测肝病鉴别黄疸判断预后转氨酶碱性磷酸酶胆红素胆红素白蛋白凝血酶原时间11Company Confidential 200X Abbott血清氨基转移酶的临床评价要点血清氨基转移酶的临床评价要点1.ALT和AST不是反映肝功能的指标，而是反映肝损伤的敏感指标。一般情况下，ALT反映肝损伤的灵敏度高于AST，但其水平高低与肝损伤的严重程度常常并不相关，且应注意骨骼肌、心脏、肾脏等其他组织器官病变也可导致血清ALT和（或）AST活性升高Recommend
8、ation 2.112Company Confidential 200X Abbott血清氨基转移酶的临床评价要点血清氨基转移酶的临床评价要点2.“转氨酶升高”含义是高于送检实验室推荐的正常上限水平。是否修订ALT和AST的传统正常上限值（ULN），目前还难统一意见。Recommendation 2.113Company Confidential 200X A Utility of ALT in Diagnosis and Management of Chronic Hepatitis BDetermining the Definition of Normal ALT Values Stati
9、stical definition Standard practice to define normal lab values Middle 95%of healthy subjects Abnormal:97.5th percentile Influenced by reference population Biological definition Risk of developing disease or complication Cholesterol,glucose Abnormal ALT:level associated with disease Requires standar
10、dization of laboratory Utility of ALT in Diagnosis and Management of Chronic Hepatitis BUpdated Limits for Determining Normal ALT 9221 first-time blood donor candidates 74%suitable donors after exclusion of anemia,seizure,sexual and other risk 57%determined to be low risk for liver disease Negative
11、viral serology BMI 25 Normal serum cholesterol,triglycerides,and glucose levels Absence of concurrent medication use Updated healthy ALT ranges determined from the group of low-risk individuals Males:30 IU/L Females:19 IU/L Prati D,et al.Ann Intern Med.2002;137:1- Utility of ALT in Diagnosis and Man
12、agement of Chronic Hepatitis BLow-Level Increases in ALT Predict NAFLD Cohort of 5237 healthy men without diagnosed NAFLD and with ALT 35 IU/L and-glutamyltransferase 40 IU/L 984 new cases of NAFLD reported during 13,276.6 person-years of follow-up over 4 years ALT increases within reference interva
13、ls predicted incidence of NAFLD(P .001)ALT 16 IU/L:HR*=1.00 ALT 16-18 IU/L:HR*=1.53(95%CI:1.18-1.98)ALT 19-21 IU/L:HR*=1.66(95%CI:1.29-2.13)ALT 22-25 IU/L:HR*=1.62(95%CI:1.26-2.08)ALT 26-34 IU/L:HR*=2.21(95%CI:1.73-2.81)*Adjusted for age,weight change,fasting serum glucose,loge triglyceride,HDL chol
14、esterol,BMI,systolic blood pressure,smoking,exercise,and alcohol intake,HOMA-IR,CRP,incident diabetes.Chang Y,et al.Clin Chem.2007;53:686- Utility of ALT in Diagnosis and Management of Chronic Hepatitis BDisadvantages of Using a Lower ALT ULN Cutoff Unnecessary testing and consultation Unclear healt
15、h consequence eg,NAFLD with minimally elevated ALT Rejection of blood donors Anxiety Medico-legalKaplan MM.Ann Intern Med.2002;137:49-51.p正常情况下，血清ALT和AST的浓度低于3040U/L。p在不特别说明的情况下，一般将ALT ULN定为男40 U/L、女35 U/L血清氨基转移酶的临床评价要点血清氨基转移酶的临床评价要点3.在肝细胞损害为主性的急性肝损害中,划分氨基转移酶升高程度,有利于缩小鉴别病因诊断范围。对血清氨基转移酶水平的动态监测有助于急性肝损
16、害病程观察和/或病因的鉴别。Recommendation 2.118Company Confidential 200X Abbott划分转氨酶升高程度划分转氨酶升高程度,有利于缩小鉴别病因诊断范围有利于缩小鉴别病因诊断范围转氨酶显著升高（转氨酶显著升高（1515ULNULN）l药物/毒素l缺血性肝炎l急性病毒性肝炎（A-E，疱疹）l自身免疫性肝炎l急性胆道梗阻l急性Budd-Chiari综合征l肝动脉结扎 AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:1367138419Company Confidential 200X Abbott转氨酶水平明
17、显升高常见病因的临床特征转氨酶水平明显升高常见病因的临床特征病因病因临床特征临床特征缺血性损伤缺血性损伤ASTAST ALT;ALT;在初始蜂后迅速下在初始蜂后迅速下降降;ALT/LDH ALT/LDH 1;1;存在合并病存在合并病中毒性损伤中毒性损伤酶改变的类型类似于缺血性损酶改变的类型类似于缺血性损伤伤有提示中毒性损伤的病史有提示中毒性损伤的病史急性病毒性肝急性病毒性肝炎炎转氨酶水平缓慢降低转氨酶水平缓慢降低存在危险因素存在危险因素急性胆道梗阻急性胆道梗阻转氨酶升高先于胆汁淤积转氨酶升高先于胆汁淤积胆管阻塞解除后胆管阻塞解除后24244848小时内小时内显著下降显著下降 急性酒精性肝急性酒
18、精性肝炎炎AST/ALT AST/ALT 2 2急性损伤或慢性损伤急性发作急性损伤或慢性损伤急性发作方式方式CMAJ 2005;172(3):367-79缺血性肝损伤缺血性肝损伤急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎aminotransferase bilirubinaminotransferase bilirubin 20Company Confidential 200X Abbott转氨酶轻度升高（转氨酶轻度升高（5 5ULNULN）的病因范围）的病因范围AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384肝源性肝源性非肝源性非肝源性（ALT
19、ALT升高为主）升高为主）（ASTAST升高为主）升高为主）慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎急性病毒性肝炎（A-E,EBV,CMV）脂肪肝/脂肪性肝炎血色病；药物性/中毒性肝损伤自身免疫性肝炎；-1-抗胰蛋白酶缺乏Wilsons病脂肪肝/脂肪性肝炎酒精性肝损肝硬化溶血肌病甲状腺疾病剧烈运动巨分子AST21Company Confidential 200X Abbott血清氨基转移酶的临床评价要点（血清氨基转移酶的临床评价要点（contcontd d）4.AST和ALT比值的正常值约为0.8 AST/ALT比值升高有助于酒精性肝炎或肝病进展情况的判断 心肌梗死和慢性酒精性肝病时以线粒体型AST活性升高为
20、主，血清中AST/ALT比值升高 当肝细胞损伤加重和（或）累及线粒体时，AST/ALT比值也明显升高Recommendation 2.1Am J Gastroenterol.1999;94(4):1018-22Arch Intern Med.2003;163:218-224.22Company Confidential 200X Abbott具有临床意义的转氨酶升高幅度具有临床意义的转氨酶升高幅度?5.对于转氨酶升高小于正常值上限2倍的患者，如果患者无症状，白蛋白、凝血酶原时间和胆红素水平正常，可暂时随访观察。如果重复检查证实血清氨基转移酶仍然升高，可启动相应的检查程序（图1），以减少不必要的
21、检查。Recommendation 2.123Company Confidential 200X Abbott病史、体格检查、肝炎病毒标志物检测(如甲肝抗体、HBsAg、HBeAg、HBCAb、丙肝抗体，戊肝抗体等)，超声检查肝外病因（如仅AST升高）饮酒、用药史糖尿病、肥胖脂肪肝戒酒或停药或控制血糖和体重后3-6个月后复查肝功能转氨酶轻转氨酶轻-中度升高中度升高 肝炎病毒标志物阴性肝炎病毒标志物阳性逐渐下降并至正常异常观察相关的PCR检测有视病情，抗病毒治疗或观察考虑少见的肝脏疾病考虑少见的肝脏疾病自身免疫性肝病血清蛋白电泳、自身抗体（ANA、SMA和肝肾微小抗体（LKMA）检测血色病：血清
22、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、HFE突变检测 Wilsons 病：K-F环、血清铜蓝蛋白、血清铜或尿铜、肝活检行铜定量乳糜泻：血清抗组织谷氨酰胺转移酶IgA和IgG检测 a-1抗胰蛋白酶缺陷血清a-1抗胰蛋白酶浓度、1-抗胰蛋白酶表型的检测甲状腺机能亢进症：血TSH 肾上腺皮质功能减退症：血浆皮质醇测定，ACTH兴奋试验除外肝脏占位性或胆道病变无血清血清转氨酶转氨酶升高诊断程序升高诊断程序24Company Confidential 200X Abbott血清碱性磷酸酶和血清碱性磷酸酶和-谷氨酰转移酶临床评价要点谷氨酰转移酶临床评价要点1.排除正常妊娠和生长期等生理因素以及骨骼疾病，血清ALP明显升
23、高提示肝胆疾病。2.GGT和ALP同时显著升高，特别有助于证明ALP升高来源于肝胆疾病。3.血清ALP明显升高对肝病诊断价值主要在于帮助识别胆汁淤积相关疾病，血清ALP活性轻度升高则可见于其他肝脏疾病。Recommendation 2.225Company Confidential 200X Abbott血清碱性磷酸酶和血清碱性磷酸酶和-谷氨酰转移酶临床评价要点谷氨酰转移酶临床评价要点u 血清碱性磷酸酶升高程度与肝胆疾病来源有一定的相关性。血清碱性磷酸酶显著升高（4倍正常值上限），见于接近75%的长期胆汁淤积病人。血清碱性磷酸酶中度升高（3倍正常值上限）对于判断胆汁淤积缺乏特异性，可见于各种类
24、型的肝病及充血性心力衰竭。Recommendation 2.2肝外梗阻 伴有黄疸的转移性肝癌病毒性肝炎不伴有黄疸转移性肝癌26Company Confidential 200X Abbott血清碱性磷酸酶和血清碱性磷酸酶和-谷氨酰转移酶临床评价要点谷氨酰转移酶临床评价要点u 动态观察血清碱性磷酸酶活性有助于黄疸病情判断。如果血清中ALP持续低值,则阻塞性黄疸的可能性很小。若血清胆红素逐渐升高,而ALP不断下降提示病情恶化 4.单项ALPALP升高或以ALP升高为主的肝生化指标异常可见于多种情况，需要结合氨基转移酶、血清胆红素、GGT等指标综合分析。(图2)Recommendation 2.22
25、7Company Confidential 200X Abbott肝生化检测异常肝生化检测异常病史及体格检查病史及体格检查血清血清ALPALP水平升高水平升高胆红素、胆红素、ALTALT、ASTAST正常正常右上腹超声检查并检查右上腹超声检查并检查AMAAMA和用药情况和用药情况非肝胆管源性非肝胆管源性是是AMAAMA阴性阴性ERCP,MRCPERCP,MRCP 观察观察3-63-6个月个月后重复肝生化后重复肝生化检查检查GGTGGT正常正常异常异常右上腹超声检查评价是否右上腹超声检查评价是否存在胆管扩张存在胆管扩张无胆管扩张无胆管扩张ALPALP升高升高6 6个月或个月或2 2ULNULN患
26、者是否有症状患者是否有症状是否高度疑为肝病是否高度疑为肝病否否是是否否AMAAMA阴性阴性血清碱性磷酸酶升高诊断程序血清碱性磷酸酶升高诊断程序AGA Medical Position Statement.GASTROENTEROLOGY 2002;123:13641366按按ALT等升高处理、肝活检等升高处理、肝活检必要时行必要时行MRCP28Company Confidential 200X Abbott（三）血清胆红素的临床评价要点（三）血清胆红素的临床评价要点1.血清胆红素测定标本应避免光线照射，室温下避光保存可以保证标本的稳定性。Recommendation 2.329Company
27、Confidential 200X Abbott（三）血清胆红素的临床评价要点（三）血清胆红素的临床评价要点2.血清总胆红素不是评价肝功能异常的敏感指标，其升高程度对判断黄疸病因诊断的价值不大。肝细胞功能严重低下会导致以结合胆红素为主的高胆红素血症，血清胆红素水平进行性升高提示病情加重或预后不良。Recommendation 2.330Company Confidential 200X Abbott（三）血清胆红素的临床评价要点（三）血清胆红素的临床评价要点（Contd）3.在肝胆管疾病的恢复后期，几乎所有的结合胆红素都以与白蛋白结合的大分子形式存在，形成胆红素，使原有结合胆红素的半衰期4小时
28、延长至接近白蛋白的半衰期（17-24天），导致血清胆红素水平缓慢下降，并且出现血清结合胆红素升高而尿胆红素阴性征象。Recommendation 2.331Company Confidential 200X Abbott（三）血清胆红素的临床评价要点（三）血清胆红素的临床评价要点（Contd）4.对于单纯性血清胆红素水平升高，宜分为结合性或非结合性高胆红素血症。当血清总胆红素升高1.5ULN，1分钟胆红素/总胆红素2对酒精性肝病的诊断有一定的意义。此外血清谷氨酰转肽酶(GGT)升高是识别酒精造成肝损伤的良好指标。2.禁酒后血清ALT和AST明显下降，4周内可基本降至2倍正常上限值(ULN)以下
29、。禁酒后GGT活性亦可明显下降，但恢复较慢。Tilg H,Day CP.Management strategies in alcoholic liver disease.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol.2007;4(1):24-34Recommendation3.547Company Confidential 200X Abbott（六）自身免疫性肝炎（六）自身免疫性肝炎1.典型血清肝生化异常为血清氨基转移酶(ALT、AST)明显升高，可伴有不同程度的血清胆红素升高，ALP和GGT正常或轻度升高。若ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍需考虑是否与PB
30、C重叠。2.血清氨基转移酶水平高于10倍正常上限者，或血清氨基转移酶水平高于5倍正常上限同时血清丙种球蛋白水平高于正常上限至少2倍者，是免疫抑制剂治疗的适应证。Ishihashi H，et a1Guidelines for therapy of autoimmune liver diseaseSemin liver Dis，2007，27：214226 Recommendation 3.648Company Confidential 200X Abbott（六）自身免疫性肝炎（六）自身免疫性肝炎3.治疗目标是以单用泼尼松或联合硫唑嘌呤治疗达到血清生物化学缓解（ALT正常），然后尝试逐渐停药。但
31、治疗应答不完全或停药后有复发者，需要以最低剂量的泼尼松或硫唑嘌呤来维持生物化学缓解。通常以治疗后血清转氨酶变化来判断病变活动，以PT 和血清ALB 判断肝脏合成功能，以血清球蛋白或IgG 水平判定免疫抑制效果。Ishihashi H，et alGuidelines for therapy of autoimmune liver diseaseSemin liver Dis，2007，27：214226 Recommendation 3.649Company Confidential 200X Abbott（七）（七）原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化3.3.血清血清 BilBil （主要是（
32、主要是DBil DBil）升高是原发性胆）升高是原发性胆汁性肝硬化患者较晚期汁性肝硬化患者较晚期的表现，与低的表现，与低AlbAlb血症和血症和PTPT延长一样，均是预后延长一样，均是预后不良的指标不良的指标4.4.建议每建议每3 3个月监测个月监测ALTALT、胆红素、胆红素、ALPALP、GGTGGT等，等，每每6 6个月复查腹部超声检个月复查腹部超声检查和甲胎蛋白查和甲胎蛋白1.1.多有血清多有血清ALPALP升高升高ULNULN 或或GGTGGT升高升高ULNULN 以上，以上，血清抗线粒体抗体血清抗线粒体抗体M M阳性。阳性。2.2.血清血清ALTALT和和ASTAST 水平多为水平
33、多为正常或轻度升高，一般不正常或轻度升高，一般不超过超过5 5ULNULN。如果患者的。如果患者的血清血清ALTALT和和ASTAST水平明显升水平明显升高，则需进一步检查以除高，则需进一步检查以除外是否合并自身免疫性肝外是否合并自身免疫性肝炎或其他原因所致肝病炎或其他原因所致肝病。Recommendation3.750Company Confidential 200X AbbottOld problem,More questions.New resolution？51Company Confidential 200X Abbott谢谢 谢谢52Company Confidential 200
34、X Abbott重型肝炎重型肝炎1.对于病情剧烈活动、血清TBILI171 mol/L的重型肝炎患者，通常每37天监测一次全套肝脏生化指标的变化。对病情渐趋稳定、血清TBILI171 mol/L(10 ULN)的患者，可每57天监测一次肝脏生化指标。2.终末期肝病模型(MELD)有助于预测重型肝炎和肝硬化失代偿期患者的短期及中期病死率，是肝移植术前评估的重要指标之一。53Company Confidential 200X Abbott肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化1.对病毒性肝炎肝硬化，常采用Child-Pugh分级对肝功能进行评估。也可应用MELD对病情的严重性和肝移植风险进行评估。2.代偿期肝硬
35、化(肝功能Child A级)患者，若无明显炎症活动，通常每3个月复查ALT等生化指标，每36个月复查HBV DNA或HCV RNA等病毒复制指标和进行HCC筛查。若有炎症活动，通常每24周复查一次ALT等生化指标，每3个月复查病毒复制指标，每36个月进行AFP及B超等检查(PHCC筛查)。54Company Confidential 200X Abbott肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化 失代偿期肝硬化(肝功能Child B和C级)患者，其血清ALT和AST升高多不十分显著，甚至在正常参考范围内偏低，但AST/ALT1提示肝细胞损害严重。通常每周（住院者）或 周（门诊患者）复查次肝脏生物化学指标，每
36、个月复查病毒复制指标，每个月进行及超声显像等检查。55Company Confidential 200X Abbott（八）肝癌患者的肝脏生化监测方案（八）肝癌患者的肝脏生化监测方案1.对于能够手术切除的肝癌，术前主要检测胆红素、白蛋白等，凝血功能,评估肝功能否耐受手术(参见肝硬化部分Child-Pugh分级)，术后每23天监测氨基转移酶、胆红素、白蛋白一次，出院后监测方案参照原有基础疾病(慢性肝炎、肝硬化等)。2.如果行局部治疗如经皮穿刺射频消融治疗等，应在术后3天、1周监测氨基转移酶、胆红素、白蛋白情况，及时护肝治疗，其后参照原有基础疾病监测方案。3.对于接受肝动脉化疗栓塞(TACE)的患
37、者，应在术后每23天监测氨基转移酶、胆红素、白蛋白情况。1周后如肝脏生化处于恢复中，可延长至每周监测1次。化疗药物和缺血对肝功能的影响可持续46周，46周后参照原有基础疾病监测方案。Recommendation 3.8Semin Liver Dis 2010;30(1):61-74 AST values after image-guided brachytherapyDig Dis 2009;27:18919956Company Confidential 200X Abbott（六）自身免疫性肝炎（六）自身免疫性肝炎3.治疗目标是以单用泼尼松或联合硫唑嘌呤治疗达到血清生物化学缓解（ALT正常）
38、，然后尝试逐渐停药。但治疗应答不完全或停药后有复发者，需要以最低剂量的泼尼松或硫唑嘌呤来维持生物化学缓解。4.通常以治疗后血清转氨酶变化来判断病变活动，以PT 和血清ALB 判断肝脏合成功能，以血清球蛋白或IgG 水平判定免疫抑制效果。Ishihashi H，et alGuidelines for therapy of autoimmune liver diseaseSemin liver Dis，2007，27：214226 Recommendation 3.657Company Confidential 200X Abbott（六）自身免疫性肝炎（六）自身免疫性肝炎5.一般治疗初期（个月）
39、每周监测次；病情稳定者，每个月监测次。若血清转氨酶水平升高至ULN 应考虑复发。采用激素治疗者需同时监测血糖、血脂等，采用免疫抑制剂治疗则需监测血常规。5.停药后应每 个月定期监测血清转氨酶、il、lb、和丙种球蛋白水平，以及时发现复发。Ishihashi H，et a1Guidelines for therapy of autoimmune liver diseaseSemin liver Dis，2007，27：214226 Recommendation 3.658Company Confidential 200X Abbott慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎1.一般每3个月监测一次血清ALT等生化指标，每36个月检查HCV RNA、AFP和B超等。2.接受抗病毒治疗的患者，除每3个月左右监测HCV RNA外，ALT及其他相关指标的监测参照慢性乙型肝炎的干扰素治疗Hepatology,2009;49(4):1335-1374.59Company Confidential 200X Abbott
