1、 ICH技术指导原则概述技术指导原则概述11目目 录录Q12014/7/254 ICH指导原则概述 Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性 Q2（R1）分析方法的验证2ICH指导原则概述指导原则概述ICH名称名称人用药物注册技术要求国际协调会议人用药物注册技术要求国际协调会议,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse。由美国、。由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年
2、发起。年发起。ICH成立背景成立背景许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低
3、药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的新药申报技术要求的合理化和一致化的问题合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。提到议事日程上来了。3ICH指导原则概述指导原则概述ICH职责职责对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所，以便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；制药部门对话的场所，以便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上相互接受监测和更新已协调一致
4、的文件，使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开成员国的研究开发数据；发数据；随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；文件产生分歧；推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他资源；省受试病人、动物和其他资源；鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。4ICH指导原则概述指导原则概述ICH协调的
5、专题共分四个类别协调的专题共分四个类别:安全性（安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验），包括药理、毒理、药代等试验）质量（质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等），包括稳定性、验证、杂质、规格等）有效性（有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等）等）综合学科（综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等）包括术语、管理通讯等）5ICH指导原则概述指导原则概述ICH质量部分内容质量部分内容Q1稳定性稳定性Q2分析方法的验证分析方法的验证Q3杂质杂质Q3A（R）新原料药中的杂质）新原料药中的
6、杂质Q3B（R）新制剂中的杂质）新制剂中的杂质Q3C杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则6ICH指导原则概述指导原则概述ICH质量部分内容质量部分内容Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）杂质：残留溶剂（修订）N-甲基吡咯烷酮（甲基吡咯烷酮（NMP）的日允许接）的日允许接触剂量（触剂量（PDE）Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）四氢呋喃的日允许接触剂量（）杂质：残留溶剂（修订）四氢呋喃的日允许接触剂量（PDE）Q4药典药典Q4A药典的协调药典的协调Q4B药典可互换性的法规认同药典可互换性的法规认同7ICH指导原则概述指导原则概述ICH质量部分内容质量部分内容Q5生物技术产品的质量生物技
7、术产品的质量Q6质量标准质量标准Q6A规范：新原料药和新制剂的测试方法和认可标准：化学物质规范：新原料药和新制剂的测试方法和认可标准：化学物质Q6B规范：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准规范：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准8ICH指导原则概述指导原则概述ICH质量部分内容质量部分内容Q7药物活性成分的药物活性成分的GMP指南指南Q8药物开发风险管理药物开发风险管理Q9质量风险管理质量风险管理Q10制药质量体系制药质量体系Q11原料药的研发与生产原料药的研发与生产Q12药品生命周期管理的技术和法规考虑（药品生命周期管理的技术和法规考虑（2014年年9月发布）月发布）9Q1A
8、发布历史发布历史Q1发布历史发布历史Q1A于于1993年年10月月27日发布，规定了在欧盟、日本和美国三个地区日发布，规定了在欧盟、日本和美国三个地区注册申请新原料或制剂所需的一整套稳定资料的要求。它不包括世界其注册申请新原料或制剂所需的一整套稳定资料的要求。它不包括世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料要求，它对实际情况中旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料要求，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足够要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足
9、够的科学依据时，也可使用其他方法。的科学依据时，也可使用其他方法。Q1A（R）修订稿于）修订稿于1999年年10月发布。月发布。10Q1A发布历史发布历史Q1发布历史发布历史Q1A（R2）为现行版本，为）为现行版本，为2003年年2月发布。月发布。1993年年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为252/60%RH5%RH；后因后因ICH国家国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市，或地区上市，ICH于于2003年年2月修订了稳定性研究指导原则（月修订了
10、稳定性研究指导原则（Q1A/R2）中长期试验的放置条件，由中长期试验的放置条件，由252/60%RH5%RH调整为调整为252/60%RH5%RH或或302/65%RH5%RH。11Q1A发布历史发布历史Q1发布历史发布历史Q1B,新原料及制剂的光稳定性试验。新原料及制剂的光稳定性试验。1996年年11月发布，是月发布，是Q1（A）的补充。提供原料及制剂光条件试验的）的补充。提供原料及制剂光条件试验的操作细则。操作细则。CFDA2005版稳定性指导原则只要求照度版稳定性指导原则只要求照度“4500500LX”条件下进条件下进行。行。CFDA2015版要求更细化：如对发射光源的要求；如将样品同时
11、暴露于版要求更细化：如对发射光源的要求；如将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，对冷白荧光灯和近紫外灯的光谱范围均提出冷白荧光灯和近紫外灯下，对冷白荧光灯和近紫外灯的光谱范围均提出要求；光照试验的总照度不低于要求；光照试验的总照度不低于1.2106Luxhr、近紫外能量不低于、近紫外能量不低于200whr/m2等。与等。与ICHQ1B的要求一致。的要求一致。12Q1A发布历史发布历史Q1发布历史发布历史Q1（C）新剂型的稳定性）新剂型的稳定性1996年年11月发布，是月发布，是Q1（A）的补充。）的补充。对于与已批准的具有相同活性成分而剂型不同的药物，包括不同给药途对于与已批准的具有相同活性
12、成分而剂型不同的药物，包括不同给药途径的药品、新的特殊功能的给药系统、给药途径相同剂型不同的药品，径的药品、新的特殊功能的给药系统、给药途径相同剂型不同的药品，稳定性遵从稳定性遵从Q1（A）的规定，但在被证明合理的情况下，可以适当减少）的规定，但在被证明合理的情况下，可以适当减少首次申报时的稳定性数据，如首次申报时的稳定性数据，如6个月的加速和个月的加速和6个月的长期。个月的长期。13Q1A发布历史发布历史Q1发布历史发布历史Q1（D）新原料及新制剂稳定性试验中括号法和矩阵化设计的应用）新原料及新制剂稳定性试验中括号法和矩阵化设计的应用2002年年2月发布，是月发布，是Q1（A）的补充。）的补
13、充。Q1（E）稳定性数据的评价）稳定性数据的评价2003年年2月发布。月发布。Q1（F）在国际气候带）在国际气候带、的稳定性考察条件的稳定性考察条件2006年年6月取消。月取消。14Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性指导原则的目的指导原则的目的提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立所推荐的贮存条件、再试验期或货其质量随时间变化的情况，由此建立所推荐的贮存条件、再试验期或货架寿命。架寿命。指导原则的范围指导原则的范围主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交
14、的稳定性资料，目前尚主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。15Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性国内关于稳定性的指导原则国内关于稳定性的指导原则2005年，年，CFDA化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则2015年年2月，月，CFDA发布发布化学药物（原料药和制剂）稳定性研究化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则技术指导原则修订稿修订稿16Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制
15、剂的稳定性原料药和制剂的稳定性强制破坏试验（强制破坏试验（stesstesting）需对一批原料药进行试验，它包括需对一批原料药进行试验，它包括温度（高于加速试验温度温度（高于加速试验温度10，例，例如如50、60）、湿度（如）、湿度（如RH75%或更大）、氧化、光解或更大）、氧化、光解对原料药的对原料药的影响；该试验也应评估影响；该试验也应评估原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽的原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽的pH范围内对水解的敏感程度。范围内对水解的敏感程度。如有必要，制剂应至少用一批申报批次进行如有必要，制剂应至少用一批申报批次进行光稳定性试验光稳定性试验。17Q1A（R2）新原
16、料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性强制破坏试验强制破坏试验CFDA2005：影响因素试验影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的：是在剧烈条件下进行的，目的：了解影响稳定性的因素及可能的了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物降解途径和降解产物，为，为制剂工艺筛选制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据；等提供依据；为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据；为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据；为为分析方法的选择分析方法的选择提供依据。提供依据。影响因素试验
17、一般包括影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。高温、高湿、光照试验。18Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性强制破坏试验强制破坏试验CFDA2015：原料药的原料药的影响因素试验影响因素试验在较为剧烈的试验条件下进行，如在较为剧烈的试验条件下进行，如高温、高湿、高温、高湿、光照、酸、碱、氧化光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解
18、产物，并为包装材料的选择提供参考信息。生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。还应评估原料药还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感值范围内对水的敏感度（水解）。度（水解）。19Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性强制破坏试验强制破坏试验CFDA2015：制剂中没有了影响因素试验的概念，提出了进行光稳定性试验的要求：制剂中没有了影响因素试验的概念，提出了进行光稳定性试验的要求：“制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要
19、时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及如再有必要，可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。其包装能足以抵御光照为止。”与与ICH要求保持一致要求保持一致20Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性强制破坏试验强制破坏试验问题：问题：为什么制剂稳定性中取消影响因素试验，而着重强调光稳定性试验？为什么制剂稳定性中取消影响因素试验，而着重强调光稳定性试验？意义何在？意义何在？如何指导我们的申报研究？如何指导我们的申报研究？21Q1A（R2）新原料及制剂的
20、稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性影响因素试验似乎是中国特有名称。影响因素试验似乎是中国特有名称。2015版中名称为版中名称为“影响因素试验影响因素试验”，但其目的及要求基本与，但其目的及要求基本与ICH的的“强制降解试验强制降解试验”一致。一致。中国目前的做法：影响因素试验作为稳定性试验的一部分，在稳定性中国目前的做法：影响因素试验作为稳定性试验的一部分，在稳定性资料中提供。强制降解试验（破坏性试验）作为方法验证中专属性部分资料中提供。强制降解试验（破坏性试验）作为方法验证中专属性部分的内容提供。的内容提供。22Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原
21、料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性ICH除了光稳定性试验，未明确规定强制降解试验的做法。除了光稳定性试验，未明确规定强制降解试验的做法。CFDA也无相关指导原则对强制降解试验有具体要求。也无相关指导原则对强制降解试验有具体要求。可参考可参考CDE电子刊物黄晓龙电子刊物黄晓龙“浅谈强制降解试验浅谈强制降解试验”FDA2012.5.2发布相关刊物发布相关刊物“FDA关于关于ANDA强制降解试验的观点强制降解试验的观点”。提供了提供了ANDA申报中强制降解试验存在的问题，并提供了具体做法。可申报中强制降解试验存在的问题，并提供了具体做法。可供参考。供参考。23Q1A（R2
22、）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性批的选择批的选择原料药：提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是原料药：提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中中试规模生产的批次试规模生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。于正式稳定性研究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。制剂：应提供至少三批申报批次的稳定性资料，申报批次的处方和包装制剂：应提供至少三批申报批次的稳定性资料，申报批次的处方和包装应
23、与拟上市产品相同，其生产工艺应与拟上市产品相似，其质量应与拟应与拟上市产品相同，其生产工艺应与拟上市产品相似，其质量应与拟上市产品相同。如证明合理，上市产品相同。如证明合理，其中两批必须至少在中试规模下生产，另其中两批必须至少在中试规模下生产，另一批可在较小规模生产。一批可在较小规模生产。可能的话，可能的话，生产不同批次的制剂应采用不同批号的原料。生产不同批次的制剂应采用不同批号的原料。制剂的每一种规格和包装规格都应进行稳定性研究。制剂的每一种规格和包装规格都应进行稳定性研究。24Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性批的选择批的
24、选择CFDA2005年稳定性指导原则：稳定性研究应采用年稳定性指导原则：稳定性研究应采用一定规模生产的样品一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药批量应达到中试规模要以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药批量应达到中试规模要求。口服固体制剂如片剂为求。口服固体制剂如片剂为10000个单位左右，大体积包装制剂应为稳个单位左右，大体积包装制剂应为稳定性试验所需总量的定性试验所需总量的10倍。倍。CFDA于于2015年年2月发布的稳定性指导原则：原料药稳定性试验通常应月发布的稳定性指导原则：原料药稳定性试验通常应采用采用至少中试规模批次至少中试规模批次的样品进行。制剂：的样
25、品进行。制剂：新制剂新制剂3个注册批次其中个注册批次其中2批批必须至少在中试规模下生产，另必须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤；有代表性的关键生产步骤；仿制制剂仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规个注册批次均必须至少在中试规模下生产。批量要求增大，与模下生产。批量要求增大，与ICH要求一致。要求一致。25Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药及制剂的稳定性原料药及制剂的稳定性包装容器包装容器进行稳定性研究的原料药或制剂应放置在与所建议的贮存和销售相同的进行稳定性研究的原料药或制剂应放
26、置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。或相似的包装容器中。考察指标考察指标贮藏期间易变化的，可能影响质量、安全性和贮藏期间易变化的，可能影响质量、安全性和/或有效性的项目。包括或有效性的项目。包括物理、化学、生物、微生物特性，制剂尚需考察保护剂含量（如：抗氧物理、化学、生物、微生物特性，制剂尚需考察保护剂含量（如：抗氧剂、抑菌剂）和功能性测试（如定量给药系统）。分析方法应充分论证，剂、抑菌剂）和功能性测试（如定量给药系统）。分析方法应充分论证，能支持稳定性。能支持稳定性。CFDA稳定性指导原则及稳定性指导原则及ChP2015提供了不同剂型的常规考察指标，更提供了不同剂型的常规考察指
27、标，更细化。细化。26Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性试验频率试验频率对建议的再试验期对建议的再试验期/货架期至少为货架期至少为12个月的原料药和制剂，在长期放置个月的原料药和制剂，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每个月一次，第二年每6个月一次，个月一次，直到建议的再试验期直到建议的再试验期/货架期。货架期。加速试验加速试验六个月六个月的研究中，的研究中，至少进行包括初次和末次的至少进行包括初次和末次的3个时间点（如个时间点（如0,3,6）的试验。）的试验。CFDA
28、2005年稳定性指导原则：加速试验在年稳定性指导原则：加速试验在0、1、2、3、6个月个月末考末考察。察。2015年稳定性指导原则：年稳定性指导原则：“考察时间为考察时间为6个月，检测至少包括初始和末个月，检测至少包括初始和末次的次的3个时间点（如个时间点（如0、3、6月）月）”。27Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性试验频率试验频率如果在加速试验放置条件下产生显著变化，则要如果在加速试验放置条件下产生显著变化，则要增加中间放置条件试验增加中间放置条件试验。建议进行建议进行为期为期12个月个月的研究，其中至少进行的研究，其中至
29、少进行包括初次和末次的包括初次和末次的4个时间个时间点（如点（如0,6,9,12月）的试验。月）的试验。CFDA2005版：如在版：如在6个月内发生显著变化，应在个月内发生显著变化，应在中间条件同法进行中间条件同法进行6个月试验。个月试验。CFDA2015版：当加速试验版：当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为则应进行中间条件试验。中间条件为302/65%RH5%RH，建议的考察时间为建议的考察时间为12个月个月，应包括所有的考察项目，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始检测至少包括初始和末次的和末次的4个时间
30、点（如个时间点（如0、6、9、12月）。月）。28Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性除另有规定外，应采用下述除另有规定外，应采用下述“一般情况一般情况”的放置条件，经说明，也可的放置条件，经说明，也可使用其他放置条件。使用其他放置条件。如果把如果把30C2C/65%RH5%RH作为长期试验条件，则作为长期试验条件，则无中间试验条件。无中间试验条件。29Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性2005版：长期放置条件为版：长期放置条件为252、60%RH10%RH20
31、15版：长期放置条件为版：长期放置条件为252/60%RH5%RH或或302/65%RH5%RH修订与修订与ICH一致一致30Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性对于原料：如果在对于原料：如果在25C2C/60%RH5%RH条件下进行条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的长期试验，而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生个月期间的任何时间点发生“显著显著变化变化”，则增加中间放置条件下的试验，并对照显著变化的标准进行评，则增加中间放置条件下的试验，并对照显著变化的标准进行评价。除非另有规定，中间试验应包括所有试验项目。价
32、。除非另有规定，中间试验应包括所有试验项目。对于制剂：在加速放置条件下对于制剂：在加速放置条件下6个月期间内的任何时间点发生除失水个月期间内的任何时间点发生除失水外的显著变化，应增加按外的显著变化，应增加按“一般情况一般情况”下所述的中间试验，以评价下所述的中间试验，以评价30时温度影响。时温度影响。31Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性原料药的显著变化即指不符合规定。原料药的显著变化即指不符合规定。通常制剂的通常制剂的“显著性变化显著性变化”为：为：1、含量与初始值差、含量与初始值差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定
33、；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；2、任何降解产物超过认可标准；、任何降解产物超过认可标准；3、外观，物理常数，功能试验（如颜色，相分离，再分散性，粘结，、外观，物理常数，功能试验（如颜色，相分离，再分散性，粘结，硬度，每揿剂量）不符合认可标准。硬度，每揿剂量）不符合认可标准。4、PH不符合规定不符合规定5、12个计量单位个计量单位的溶出度不符合规定。的溶出度不符合规定。32Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性2005版：制剂质量关于溶出度的要求：版：制剂质量关于溶出度的要求：制剂溶出度或释放度超出标制剂溶出度或释放度超出
34、标准规定准规定。2015版：明确规定制剂质量的显著变化包括版：明确规定制剂质量的显著变化包括“12个剂量单位个剂量单位的溶出的溶出度不符合规定。度不符合规定。”33Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性拟冷冻贮藏的原料药及制剂拟冷冻贮藏的原料药及制剂对于拟冷冻储存的原料药及制剂，应根据在长期试验放置条件下实际对于拟冷冻储存的原料药及制剂，应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定再试验期。时间的数据来确定再试验期。虽然没有加速试验放置条件，但应取一批虽然没有加速试验放置条件，但应取一批样品，在略高的温度（如：样品，在略高的温度
35、（如：53或或252）下放置适当的时间）下放置适当的时间进行试验进行试验，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件（如在运输或搬，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件（如在运输或搬运时）对药物的影响。运时）对药物的影响。34Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性拟冷冻贮藏的原料药及制剂拟冷冻贮藏的原料药及制剂2005版：需要冷冻保存的药品版：需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。可不进行加速试验。2015版：目前尚无针对冷冻保存（版：目前尚无针对冷冻保存（-205）原料药的加速试验的）原料药的加速试验的放置条件；研究者放置条件；研究
36、者可取可取1批样品，在略高的温度（如批样品，在略高的温度（如53或或252)条件下进行放置适当时间的试验条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。对其质量的影响。2015版增加了对冷冻保存制剂的加速试验要求，与版增加了对冷冻保存制剂的加速试验要求，与ICH一致。一致。35Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性拟冷藏的原料药及制剂拟冷藏的原料药及制剂如果加速试验如果加速试验3-6个月期间发生显著变化，建议的货架期寿
37、命应根据长个月期间发生显著变化，建议的货架期寿命应根据长期试验中实际时间的数据而定。期试验中实际时间的数据而定。如果加速试验前三个月发生显著变化，应讨论短期偏离标签上的贮藏条如果加速试验前三个月发生显著变化，应讨论短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运途中）对药物的影响。必要时可对一批制剂进件（如在运输途中或搬运途中）对药物的影响。必要时可对一批制剂进行少于行少于3个月但更频繁的测试来验证。如果前个月但更频繁的测试来验证。如果前3个月已发生了显著变化，个月已发生了显著变化，就不必继续进行就不必继续进行6个月的试验。个月的试验。36Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性关
38、于提交稳定性数据的考察时间关于提交稳定性数据的考察时间Q1针对的是新分子原料及制剂，申报一般需要提供针对的是新分子原料及制剂，申报一般需要提供12个月稳定性数个月稳定性数据。据。CFDA2015版之前，新药及仿制药均进行版之前，新药及仿制药均进行6个月稳定性即上报。个月稳定性即上报。CFDA2015版：版：适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市上市申请。申请。新原料药及新制剂长期试验应包括新原料药及新制剂长期试验应包括12个月的试验数据。个月的试验数据。仿制原料药及制剂长期试验应包括仿制原料药及制剂长期试验应包括6个月的试验数据。个月的
39、试验数据。37Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性关于提交稳定性数据的考察时间关于提交稳定性数据的考察时间2015年年11月，月，CFDA发布发布“化学药品注册分类改革工作方案化学药品注册分类改革工作方案”征求意征求意见稿。见稿。创新药：原料及制剂需提交创新药：原料及制剂需提交6个月的加速及个月的加速及6个月的长期数据。个月的长期数据。仿境外上市、境内未上市的药品：提交仿境外上市、境内未上市的药品：提交6个月的加速及个月的加速及6个月的长期数据。个月的长期数据。仿国内已上市药品：提供仿国内已上市药品：提供6个月加速及个月加速及12个月的长期试验数据。个月的长期试验数据。38
40、Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性拟在拟在-20一下贮藏的原料药及制剂，应酌情处理。一下贮藏的原料药及制剂，应酌情处理。对配置或稀释后使用的制剂应进行稳定性试验，可为标签上的配置、对配置或稀释后使用的制剂应进行稳定性试验，可为标签上的配置、贮藏条件和配置或稀释后的使用期提供依据。贮藏条件和配置或稀释后的使用期提供依据。包装在非渗透容器中的制剂包装在非渗透容器中的制剂对包装在非渗透容器中的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶对包装在非渗透容器中的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，因为这种容器具具有防止潮湿和溶剂
41、通过的永久屏障。因此，剂损失，因为这种容器具具有防止潮湿和溶剂通过的永久屏障。因此，包装在非渗透容器中的制剂稳定性研究可在任何湿度下进行。包装在非渗透容器中的制剂稳定性研究可在任何湿度下进行。包装在半渗透容器中的制剂包装在半渗透容器中的制剂包装在半渗透容器中的水溶液制剂，除物理、化学、生物和微生物稳定包装在半渗透容器中的水溶液制剂，除物理、化学、生物和微生物稳定性评价外，应评价潜在的失水性。这种评价可在低相对湿度条件下进行，性评价外，应评价潜在的失水性。这种评价可在低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。以证明其可以放在低相对湿度的环境中。39Q1A（R2）新原料及制剂的稳定
42、性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性稳定性承诺稳定性承诺当申报注册的当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效已涵盖了建议的有效期期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺则认为无需进行批准后的稳定性承诺。有下列情况之一的，需进行。有下列情况之一的，需进行承诺：承诺：1.如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未至再试验日期至再试验日期/货架寿命，应承诺继续这些研究直到建议的再试验日期货架寿命，应承诺继续这些研究直到建议的再试验日期/货架寿命。
43、货架寿命。40Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性稳定性承诺稳定性承诺2.如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的再试验日期继续进行这些长期稳定性研究直到建议的再试验日期/货架寿命，并补货架寿命，并补充生产规模的批次至少到三批，进行直到所建议的再试验期充生产规模的批次至少到三批，进行直到所建议的再试验期/货架寿命货架寿命的长期稳定性研究。的长期稳定性研究。3.如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模如
44、果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定性研究，直到所建议的再试验日期生产的前三批进行长期稳定性研究，直到所建议的再试验日期/货架寿货架寿命。命。除非另有充分的科学依据，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应除非另有充分的科学依据，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始批次的方案相同。与研究初始批次的方案相同。41Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性稳定性承诺稳定性承诺2005版：药品获准上市后，应采用版：药品获准上市后，应采用实际生产规模的药品实际生产规模的药品继续进行继续进行
45、长期长期试验。试验。2015版：版：当申报注册的当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期议的有效期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺。以下情况：则认为无需进行批准后的稳定性承诺。以下情况：如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验批，进行直到建议有效期的
46、长期试验并进行并进行6个月的加速试验个月的加速试验。42Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性稳定性承诺稳定性承诺如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行进行6个月的加速试验。个月的加速试验。2015版承诺中提出了生产批次样品的加速试验，其它与版承诺中提
47、出了生产批次样品的加速试验，其它与ICH一致。一致。43Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性CFDA指导原则与指导原则与Q1A的对比的对比2005版与版与ICHQ1（A）、）、Q1（B）差异较大）差异较大注册稳定性试验样品的批量要求注册稳定性试验样品的批量要求稳定性承诺要求稳定性承诺要求光稳定性试验（试验条件、试验设计）光稳定性试验（试验条件、试验设计）长期试验条件长期试验条件44Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性CFDA2015指导原则与指导原则与Q1A的对比
48、的对比参照参照ICH及及FDA稳定性要求，从技术要求上与其协调。稳定性要求，从技术要求上与其协调。配合配合CTD格式，从研究及注册上与其相匹配。格式，从研究及注册上与其相匹配。稳定性研究更科学，研发结果与实际生产情况相符。稳定性研究更科学，研发结果与实际生产情况相符。注册要求统一，方便国内企业研发及国际注册。注册要求统一，方便国内企业研发及国际注册。45Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性近期稳定性相关的药品不批准案例近期稳定性相关的药品不批准案例化药化药6类注册，不批准理由：未结合原料药的合成路线、制剂的处方类注册，不批准理由：未结合原料药的合成路线、制剂的处方工艺对本品
49、的工艺杂质进行分析，未对各种潜在杂质进行研究和控制，工艺对本品的工艺杂质进行分析，未对各种潜在杂质进行研究和控制，未对样品稳定性考察中超过鉴定限度的杂质进行定性研究未对样品稳定性考察中超过鉴定限度的杂质进行定性研究；也未提供与；也未提供与原研相关产品进行杂质谱的对比研究资料。原研相关产品进行杂质谱的对比研究资料。化药化药6类注册，不批准理由：类注册，不批准理由：未对质量研究与稳定性研究样品中出现未对质量研究与稳定性研究样品中出现远超过鉴定限度和界定限度的杂质进行进一步研究远超过鉴定限度和界定限度的杂质进行进一步研究，也未与国外相同给，也未与国外相同给药途径的原研产品进行全面的杂质谱分析；关键工
50、艺参数确定依据不充药途径的原研产品进行全面的杂质谱分析；关键工艺参数确定依据不充分；灭菌工艺验证不全面，缺失灭菌前药液中污染水平的检查以及污染分；灭菌工艺验证不全面，缺失灭菌前药液中污染水平的检查以及污染菌耐热性的测定，未说明热分布和热穿透试验报告探头分布情况等；作菌耐热性的测定，未说明热分布和热穿透试验报告探头分布情况等；作为注射剂，未考察容器密封性及内容物与胶塞相容性。为注射剂，未考察容器密封性及内容物与胶塞相容性。46Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性近期稳定性相关的药品不批准案例近期稳定性相关的药品不批准案例化药化药6类注册，不批准理由：本品作为难溶性药物制成的口
