1、MTHFR C677T 基因检测1目录Innovations Enrich Your Life01叶酸的功能及特性0203叶酸代谢与出生缺陷出生缺陷的干预及叶酸的作用04心脑血管疾病及叶酸的作用05总结201叶酸的功能及特性Innovations Enrich Your Life3叶酸叶酸 是一种水溶性维生素，也称为维生素 B9。自然界存在的叶酸有多种化学形式，存在于食品中的叶酸folates，也是人体内的代谢活性形式，而强化食品和维生素补充剂中的叶酸Folic acid主要是合成形式。4叶酸的生理功能参与蛋白质和核酸的合成参与蛋白质的合成代谢，并在细胞合成核酸，包括核糖核酸(RNA)、脱氧核
2、糖核酸(DNA)的生物化学反应中扮演重要的角色，是蛋白质和核酸合成过程中的必需因子。叶酸是细胞增殖过程不可或缺的物质，在细胞分裂和成熟发育中起重要作用。参与卟啉基的形成血红蛋白结构中卟啉基的形成，参与红细胞和白细胞的分裂和成熟，因此是骨髓造血过程不可缺少的物质。糖和氨基酸代谢时的必要物质参与甘氨酸和丝氨酸的相互转化，使苯丙氨酸形成酪氨酸，使组氨酸形成谷氨酸，使半胱氨酸形成甲硫氨酸等。参与脂肪酸的代谢参与大脑中长链脂肪酸的代谢，参与肌酸和肾上腺素的合成等。5叶酸参与核酸合成与氨基酸代谢核酸合成叶酸在DNA代谢中通过两条通路发挥关键作用：(1)从前体(胸腺嘧啶和嘌呤)合成到DNA的过程依赖叶酸(2
3、)甲硫氨酸到同型半胱氨酸的转化过程需要叶酸，甲硫氨酸也是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成所需的，SAM 是许多生物甲基化反应的甲基集团(一碳单位)的供体，包括DNA，RNA，蛋白质，磷脂的甲基化。DNA甲基化影响基因表达调控，在细胞分化过程中至关重要。DNA甲基化的异常与癌症的发生有关。01氨基酸代谢许多重要的氨基酸（甲硫氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、甘氨酸和组氨酸）的代谢过程中都需要叶酸。甲硫氨酸合成酶(MTR)催化甲硫氨酸到同型半胱氨酸的转化，这一过程不仅需要叶酸（5-甲基四氢叶酸），还需要维生素B12。因此，叶酸（和/或维生素B12）缺乏将导致甲硫氨酸减少和同型半胱氨酸的积累。高水平的血浆同型半
4、胱氨酸已被证实是心脑血管疾病和痴呆等许多慢性疾病的危险因素02叶酸在二氢叶酸还原酶的催化下，生成四氢叶酸，是叶酸的活性形式。四氢叶酸是一碳单位的载体，一碳单位在体内参加多种物质的合成代谢。J Nutr.1999;129(4):779-782.6导致叶酸缺乏的原因膳食中叶酸缺乏治疗药物干扰叶酸代谢：如抗惊厥药，甲氨蝶呤等肿瘤或炎症会导致细胞分裂和代谢的速率加快，引发机体对叶酸的需求长期的酗酒和抽烟导致叶酸缺乏孕期需要增补叶酸来维持快速的细胞复制和胎儿，胎盘及母体组织的生长吸收不良导致叶酸缺乏，包括炎症性肠道疾病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）和腹腔疾病 遗传疾病会影响叶酸的吸收，转运和代谢，导致叶酸缺
5、乏或阻碍其代谢功能基因突变导致叶酸代谢途径中关键酶活性降低，引发叶酸代谢障碍702叶酸代谢与出生缺陷8叶酸代谢通路及关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸和同型半胱氨酸代谢途径中的关键酶，MTHFR将体内的 5,10-亚甲基四氢叶酸还原为 5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是组织和血清叶酸的主要形式，参与体内多种重要的生化反应。对蛋白质、核酸合成，各种氨基酸代谢有重要作用。MTHFR C677T是MTHFR基因第4外显子上的第677个核苷酸上发生了CT突变，该突变使MTHFR的活性降低，从而导致叶酸代谢障碍，引起血液中同型半胱氨酸（Hcy水平升高）,甲硫氨酸含量下降,这将会引发核酸或蛋
6、白甲基化异常，从而导致心脑血管疾病、新生儿出生缺陷、不孕不育、癌症等多种疾病发病风险的提高。9MTHFR C677T基因多态性影响叶酸代谢010220%-53%的个体携带有一个T等位基因(677C/T 基因型)3%-32%的个体携带有两个T等位基因（677T/T基因型）Nat.Genet.10:111-113,1995677 CC(野生型）677 CT(杂合突变）677 TT(纯合突变）MTHFR酶活性为65%MTHFR酶活性仅为30%MTHFR酶活性为100%MTHFR 677位点风险基因型高同型半胱氨酸血症DNA甲基化异常叶酸代谢能力下降MTHFR 677酶活性降低新生儿出生缺陷不孕不育心
7、脑血管疾病肿瘤相关疾病J Med Genet.2003;40(8):619-625.10叶酸缺乏与出生缺陷疾病膳食中叶酸补充不足叶酸缺乏MTHFR基因突变导致叶酸利用能力不足对母婴影响对母体的损伤新生儿缺陷妊娠期高血压早产、自发性流产神经管缺陷唐氏综合征唇腭裂 我国出生缺陷率呈上升趋势，每年新增约90万例，平均每30秒就有一名缺陷儿出生。2015年出生人口为1655万人，问题宝宝出生率为15.42 ，25.52万人，另外，全面二胎生育政策实施后，对高龄妇女妊娠期并发症预防管理、出生缺陷预防等都提出了新挑战。11叶酸与神经管畸形（NTDs）神经管畸形(NTDs)是一种严重的急性疾病。在胚胎的第1
8、5-17日开始，神经开始发育。在21-27天时，胚胎的神经管闭合失败会导致神经管畸形。NTDs主要表现为无脑儿、脑膨出、脑脊髓膜膨出、脊柱裂/隐形脊柱裂等。一些随机试验的结果显示，当女性在孕前一个月及孕后至少一个月内，除膳食外，额外摄入叶酸补充剂，能够60%-100%降低神经管畸形的发生。因此，美国公共卫生署建议：孕期妇女应每天补充400g叶酸，生育过神经管畸形的妇女应补充4mg叶酸。1998年年 为进一步降低NTDs的发生率，美国FDA实现立法，要求在所有的全谷类食物中添加叶酸：每kg谷物中添加1.4 mg叶酸。美国国家出生缺陷预防网报道：在进行叶酸防治后，NTDs的发生率降低了30%。之前
9、，每1000例新生儿中有1例NTDs，实现谷物叶酸添加后，降低为每1000例中有0.69例。12叶酸与神经管畸形（NTDs）NTDs的发生可以归因于叶酸-基因相互作用。MTHFR C677T多态性以及其他的基因突变会增加个体对叶酸的需求，更容易发生NTDs。病例-对照试验结果显示，跟MTHFR 677CC基因型的孕妇相比，677CT和677TT基因型的孕妇的红细胞叶酸水平和血清叶酸水平都显著降低，说明母亲的基因突变会导致叶酸代谢不足。Meta分析（包括25项病例-对照试验，2429例病例和3570例对照）结果显示，母亲的MTHFR C677T多态性与NTDs的发生显著相关。当孕妇为MTHFR
10、C677T基因杂合突变型时（CT型），生育患神经管畸形胎儿的风险显著增加（OR1，95%CI1）；当孕妇为MTHFR C677T基因纯合突变型时（TT型），生育患神经管畸形胎儿的风险更高（OR2，95%CI1.5）。Lancet.1997;349(9065):1591-1593.PLoS One.2012;7(10):e41689.13叶酸与先天性心脏病（CHD）病例-对照试验（包括596例病例和2359例对照）发现，在孕前一个月及孕后至少8个星期内，每天补充至少400 g叶酸能够使先天性心脏病的风险降低18%。先天性心脏病是器官形成期心血管系统发育导致的疾病。uMTHFR 677TT基因型是
11、先心病的易感基因uMTHFR 677TT基因型与低叶酸摄入水平在一碳代谢循环中具有协同作用u在MTHFR 677 TT高危个体中，有效提高孕期叶酸摄入水平，降低同型半胱氨酸水平，缓解同型半胱氨酸对心血管的发育毒性，可使先心病胎儿的发生率下降。中华预防医学杂志,2009；43(8)：700-704.Eur Heart J.2010;31(4):464-471.14叶酸与唐氏综合症唐氏综合征又称先天愚型，属常染色体畸变，是小儿染色体病中最常见的一种。患儿通常具有严重的智力发育迟缓和特别明显的组织器官畸形。由于叶酸代谢相关基因的缺陷致叶酸的代谢障碍引起的甲基化异常，导致染色体不分离,可能是发生唐氏综
12、合症的危险因素。叶酸缺乏、MTHFR代谢障碍 DNA甲基化异常染色体不分离唐氏综合症低甲硫氨酸血症MTHFR不同基因型母亲生育唐氏综合症的风险值不同，CT和TT型的风险值分别是CC型的1.87倍和2.06倍。Am J Hum Genet.2000;67:623-630.15叶酸与唇腭裂（CL/P）叶酸缺乏或MTHFR代谢障碍 高同型半胱氨酸血症唇腭裂 唇腭裂 叶酸缺乏导致HCY水平升高，从而引起唇腭裂，包括唇裂（俗称：兔唇）和腭裂（俗称：狼咽）。这种疾病与参与叶酸代谢的基因突变显著相关，如果一个婴儿的哥哥或姐姐也有这种先天缺陷，那这个婴儿比其他婴儿多30至40倍的可能出现这种缺陷。Am J E
13、pidemiol.2003,157(7):583-91.677TT基因型的母亲若未补充叶酸或膳食中叶酸摄入量低，生育唇腭裂后代的风险大大升高，而若正确补充叶酸后，则无显著差异。1603出生缺陷的干预及叶酸的作用 17增补叶酸预防出生缺陷 世界卫生组织提倡出生缺陷“三级预防”策略：一级预防是在孕前和孕早期，进行健康教育、优生检查和咨询指导等综合预防；二级预防是在孕期，进行产前筛查和诊断；三级预防是对新生儿先天性疾病，进行早期筛查、诊断和治疗。增补叶酸为一级预防中最重要的干预措施目的：减少危险因素，防止出生缺陷的发生时间：怀孕前以及怀孕期对象：主要针对育龄妇女、孕妇、整个社会内容：健康教育、婚前医
14、学检查、孕前保健、遗传咨询、计划生育、最佳生育年龄选择、增补叶酸、孕早期保健等18增补叶酸预防出生缺陷l 育龄妇女增补叶酸是我国一项基本国策，核心目的是为了预防神经管缺陷的发生。l 美国、加拿大、新西兰等欧美国家已实施国家叶酸防治工程。l 1997年，卫生部批准第一个小剂量叶酸片用于临床。l 2009年6月，卫生部印发了增补叶酸预防神经管缺陷管理方案的通知。孕前、孕早期补充叶酸已成行业准则19服用叶酸可显著降低多种出生缺陷发病率曽启动的中美预防神经管畸形合作项目：经过25万例最大规模循证医学研究证实，育龄女性在妊娠前后，均需增补叶酸 可降低北方地区胎儿神经管畸形发生率 降低唇腭裂发生率50%降
15、低先天心病率35%降低除神经管畸形外其他重大体表畸形率15%叶酸中美合作研究项目结果评价15%50%65%85%出生缺陷发生率20叶酸补充来源天然食物来源叶酸补充剂 补充叶酸的主要形式是叶酸补充剂。可以单独使用，也可以和维生素联用，如B族维生素或多种维生素。通常的补充剂剂量为400 g，剂量为1毫克或更大的需要处方。此外，甲酰四氢叶酸四氢叶酸衍生物，可用于某些代谢疾病治疗。21叶酸的安全性 从食物中摄入超过剂量的叶酸不会产生不良反应。对于叶酸的安全性只针对合成叶酸的摄入。叶酸缺乏和维生素B12缺乏会导致巨幼红细胞性贫血。当二者同时缺乏时，如果单纯的补充大剂量叶酸而不补充维生素B12，巨幼红细胞
16、性贫血能够得到治疗，但会使病人发生不可逆的神经系统损伤。因此，美国食品和营养委员会建议，每人每天摄入的叶酸应不超过1 mg。但他们同时指出，在女性育龄期，极少发生维生素B12缺乏，即使服用超过1 mg的剂量，也不会导致疾病发生。具体剂量如下表所示：22国家高度重视育龄女性的MTHFR C677T基因型检测叶酸发放已受到政府高度关注，未来根据基因检测结果合适剂量补充叶酸是重点方向根据MTHFR C677T 基因型合理补充叶酸MTHFR基因型医生指导使用叶酸剂量MTHFR 677 CC型400微克叶酸剂量补充MTHFR 677 CT/TT型叶酸补充剂量适当增加自1997年，卫生部开始推荐育龄妇女/
17、孕妇统一补充叶酸，剂量为400微克/天。该措施在出生缺陷预防中起了重要作用，但出生缺陷的发生率依旧存在，也具有地域差别（如2010年数据显示，神经管畸形新生儿发生率北方明显高于南方），由于孕妇基因型(CT，TT）发生频率高，导致对叶酸的代谢能力不足。对于叶酸代谢能力正常的孕妇来说，每天补充400微克叶酸尚可，但对叶酸代谢能力存在障碍的孕妇来说，需根据其677位点的基因型调整剂量。24MTHFR C677T 基因分型，预防出生缺陷u应根据自己的遗传体质，在正确的时间补充合适剂量的叶酸。u对于MTHFR 677CT型和TT型孕龄期女性，应增加叶酸制剂的摄入量，同时，还应多食用富含叶酸的食物，以弥补
18、MTHFR基因突变导致的叶酸利用能力不足。u叶酸摄入不宜过量，长期过量服用（每日超过1000ug），会干扰孕妇的锌代谢，同样会影响胎儿发育。还可能引起体内的B12缺乏，导致胎儿神经系统受损。u利用获“国家创新医疗器械”认定、普适易推广的PCR-金磁微粒层析法，对MTHFR C677T 基因分型，根据受检者不同基因进行精准补充叶酸，可有效降低出生缺陷发病率。MTHFR C677T 基因检测专注于出生缺陷的预防、指导诊疗25根据育龄人群基因型补充合理剂量的叶酸n 询证普遍性指导和个性化指导相结合：孕前补充叶酸0.4-0.8mg/天，或经循证医学验证的含有叶酸的复合维生素；n 既往发生过神经管畸形（
19、NTD）的孕妇，则每天需补充维生素（叶酸）4.0mg/天。中华医学会：孕前孕期保健指南n 正常怀孕妇女建议每天补充0.4-1.0mg叶酸。n 对于神经管畸形（NTD）高危孕妇，强烈建议每天补充4.0-5.0mg高剂量叶酸。加拿大妇产科学会世界卫生组织n 对于正常孕妇，建议每天补充0.4mg/天叶酸，对于高风险人群可以加大剂量补充叶酸。n 有神经管畸形（NTD）孕产史的人群，建议补充4.0mg/天精准医疗26通过控制Hcy水平及MTHFR C677T多态性分析，精准预防出生缺陷疾病发生2704心脑血管疾病及叶酸的作用 28心脑血管疾病占我国居民死亡率首位数据显示：中国心血管疾病占我国居民死亡率的
20、首位，并且今后十年心血管患病人数仍将持续增长。高血压是心血管病最重要的危险因素，我国目前有高血压患者1.6亿。以上数据来源：中国心脑血管疾病报告2015、中国高血压防治指南201529中国美国死亡率第1位5位外高血压19%32%高胆固醇血症3%31%糖尿病10%24%血浆HCY水平15mol/L8-10mol/LMTHFR 677TT基因型25%-29%1%-12%心脑血管高危风险因素分层：高同型半胱氨酸水平、MTHFR 677TT基因型以往脑血管疾病患者的危险分层大部分依赖于血压、血脂、血糖水平、靶器官损害及相关的临床情况，以制定预防治疗策略，但目前根据我国脑血管疾病流行病学现状分析得出，高
21、同型半胱氨酸水平、MTHFR-677TT基因型，是我国当前脑血管疾病重要的独立危险因素。30H型高血压是导致心血管风险主要因素JAMA.277;1775-1781，1997中国高血压防治指南指出：在我国，有75%的高血压患者为H型高血压，即伴有同型半胱氨酸水平升高的高血压患者。H型高血压患者脑卒中发生风险远大于正常人群。Graham等的大样本流行病学研究证实，高同型半胱氨酸血症与高血压同时存在时，对心脑血管事件的发生有着显著的协同作用，较单纯存在高血压的患者高出约5倍，较正常人高出25-30倍。31MTHFR 677TT与677CC基因型相比：同型半胱氨酸水平升高3.12 mol/L柳叶刀杂志
22、上的meta分析（Lancet 378:584-94，2011）显示：在低叶酸摄入水平地区（亚洲），MTHFR C677T 基因多态性对同型半胱氨酸水平的影响较大，677 TT型与677 CC型个体相比，同型半胱氨酸升高约3.12 mol/L，大于高叶酸摄入水平地区(美洲，澳大利亚，新西兰）。国内外荟萃分析表明：MTHFR C677T基因TT型增加脑卒中风险26%-50%。同时，在亚洲，MTHFR 677TT基因型与677CC基因型相比，与脑卒中具有强相关性，OR值为1.68。32同型半胱氨酸水平与心脑血管事件风险呈正相关血浆中Hcy水平大于6.3mol/L,进入心血管事件高危区；达到10mo
23、l/L，心血管事件发生率是正常的两倍。33MTHFR 677 T突变导致心脑血管疾病风险度大大提高脑卒中冠心病原发性高血压相对风险度（OR）1.Lancet，378:584-94，2011;2.Thrombosis Research，117:501-506，2006.3.Metabolism.63(12):1503-1511，2014;4.JAMA 288(16):2023-31，2002;677T突变型（CT，TT型）677野生型（CC型）34 专业学会：中华医学会心血管病学分会高血压学组、中华医学会心血管病学 分会精准心血管病学学组、中国医师协会高血压专业委员会 专家共识：MTHFR 67
24、7TT基因型是冠心病与脑卒中的独立危险因素，有条件的单位，应该进行基因检测，以帮助对患者进行危险分层。多家医院参与：1.北京大学第一医院；2.江苏省人民医院；3.新疆维吾尔自治区人民医院;4.中国医学科学院阜外医院;5.中国医科大学附属第一医院;6.上海交通大学医学院附属瑞金医院;7.南方医科大学南方医院;8.北京朝阳医院;9.福建医科大学附属第一医院;10.第四军医大学唐都医院;11.重庆医科大学附属第一医院;12.北京大学人民医院专家共识：MTHFR 677TT基因型是脑卒中发生的独立危险因素欧美国家已经在面粉等食品中添加叶酸。在中国对健康人群和心血管疾病患者677位点基因检测，并由此对适
25、宜人群建议补充合适剂量的叶酸，可有效预防心脑血管疾病发生和发展。35MTHFR 677TT基因型增加易栓症风险易栓症诊断中国专家共识易栓症诊断中国专家共识(2012年版年版)简要介绍：易栓症(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素 而具有高血栓栓塞倾向。易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症(VTE)。易栓症一般分为遗传性和获得性两类：遗传性易栓症 4代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症(MTHFR突变)等。36MTHFR C677T合并高HCY水平为冠心病高危风险因素37心脑血管疾病防控从循证到精准，根据HCY水平及MTHFR
26、C677T基因多态性进行合理补充干预建议：非H高血压：不需服用叶酸片，每6-12月检测一次同型半胱氨酸水平；H高血压、非TT基因型：服用叶酸制剂及降压药的同时，每4-6个月检测一次同型半胱氨酸水平；H高血压、TT基因型：加大服用叶酸制剂及降压药的同时，每4个月检查同行半胱氨酸水平。3805总 结39l 叶酸分为存在于食品中的天然叶酸和强化食品和补充剂中的合成叶酸。叶酸介导体内一碳单位的转移，参与核酸的合成和多种氨基酸的合成与代谢，还参与体内甲基化反应。l 叶酸或维生素B12缺乏都会导致巨幼红细胞性贫血，引发虚弱，昏厥，气短等。在维生素B12缺乏的情况下，单纯大剂量补充叶酸，会导致神经系统损伤。
27、l 体内叶酸水平受到多种影响因素的影响，其中叶酸代谢途径中的基因突变会导致叶酸代谢障碍，尤其是亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR基因上的CT突变。l 叶酸缺乏会导致出生缺陷疾病的发生，包括神经管畸形，先天性心脏病、唇腭裂等，尤其是MTHFR 677TT基因型个体，各项疾病的发生风险都有所提高。l 目前，对于出生缺陷疾病的预防，补充叶酸是非常有效的方式。各国建议的叶酸补充剂量是400 g/天。但仍有一部分人群因为基因突变影响叶酸代谢，需补充超过400 g/天的剂量。因此，建议人群进行MTHFR C677T基因检测，根据基因型进行个体化补充叶酸，预防疾病。l 体内同型半胱氨酸含量和MTHFRC677T基因型与心脑血管疾病具有显著相关性，建议相关人群进行筛查，以对疾病进行合理预防总 结4041THANKS谢谢支持42
