1、第1页，共46页。第2页，共46页。第3页，共46页。第4页，共46页。第5页，共46页。第6页，共46页。第7页，共46页。第8页，共46页。第9页，共46页。第10页，共46页。第11页，共46页。第12页，共46页。第13页，共46页。第14页，共46页。第15页，共46页。第16页，共46页。第17页，共46页。重型重型 又称Cooley 贫血。患儿出生时无症状，至312个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疽，症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；1 岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆
2、起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发气管炎或肺炎。当并发含铁血黄素沉着症时，因过多的铁沉着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。本病如不治疗，多于5岁前死亡。第18页，共46页。第19页，共46页。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺第20页，共46页。第21页，共46页。第22页，共46页。第23页，共46页。第24页，共46页。第25页，共46页。第二节第二节 分子机制分子机制血红蛋白概述血红蛋白概述 -HbHb
3、的组成、结构及类型的组成、结构及类型正常Hb的组成 是一种结合蛋白：血红素 珠蛋白 （Heme)(globin)n 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红素组成的。n 个Hb单体 一个球形四聚体一一第26页，共46页。血红蛋白的类型血红蛋白的类型成人成人Hb Hb：HbHb A A 2 2 2 2 979798%98%HbHb A A2 2 2 2 2 2 2 23 3%胎儿胎儿HbHb：Hb F Hb F 2 2 2 2 2 2G G2 2 2 2A A2 2胚胎胚胎HbHb：Hb Gower Hb Gower 2 2 2 2 2 2G G2 2 2 2A A2 2 (妊娠妊娠1212
4、周内周内)Hb Gower Hb Gower 2 2 2 2 Hb Portland Hb Portland 2 2 2 2 三三第27页，共46页。第28页，共46页。血红蛋白基因血红蛋白基因 排列紧密，有共同起源，含有假基因 7个基因，定位于16p13 5-1-2 -2-1-3 6个基因，定位11p15 5-2-G-A-1-3-3 珠蛋白基因特点珠蛋白基因特点珠蛋白珠蛋白Gene Gene 簇簇 珠蛋白珠蛋白GeneGene簇簇第29页，共46页。珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇16p13.33-p13.11第30页，共46页。11 15.5第31页，共46页。二、二、HbHb发育演变与遗传控制发
5、育演变与遗传控制 胚胎早期先合成和Hb Gower（2 2）同时或稍后合成和Hb Gower（2 2）Hb Portland（2 2）12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主（2 2）。妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主（2 2）。第32页，共46页。三、三、珠蛋白基因结构及表达珠蛋白基因结构及表达 珠蛋白基因：珠蛋白基因：IVS1 IVS1由由117bp117bp组成，位于组成，位于3131和和3232密码子之间，密码子之间，IVS2 IVS2由由149149或或140bp140bp组成，位于组成，位于9999和和100100密码子之间。密码子之间。珠蛋白基因
6、：珠蛋白基因：IVS1IVS1含含130bp130bp，位于，位于3030和和3131密码之间，密码之间，IVS2 IVS2大约含大约含850bp850bp，位于，位于104104和和105105密码子之间。密码子之间。基因结构基因结构:非常相似，均为非常相似，均为3 3个外显子，个外显子，2 2个内含子个内含子(IVS1(IVS1、IVS2IVS2）第33页，共46页。1 31 32 99 100 1411 30 31 104 105 146珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构第34页，共46页。珠蛋白基因表达珠蛋白基因表达 E1 E2 E35 -3 Transcript
7、ion Processing 5-Cap-polyAAAAA mRNA Translation 第35页，共46页。珠蛋白基因表达特点珠蛋白基因表达特点n发育阶段特异性 53顺次表达、关闭n合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓n表达数量协调性 类、类链维持1：1的比例 珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性第36页，共46页。地中海贫血地中海贫血由于由于 珠蛋白基因的缺珠蛋白基因的缺 失或缺陷使失或缺陷使 链的合成受到抑制而引起的溶血性链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。贫血。特点：特点：b b 都表现为低色素性贫血都表现为低色素性贫血地中海贫血地中海贫血由于由于 珠蛋白基因的缺失或珠蛋白
8、基因的缺失或缺陷使缺陷使 链的合成受到抑制而引起的溶血性链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。贫血。地中海贫血地中海贫血第37页，共46页。地中海贫血地中海贫血 每条16号染色体上有两个Gene缺失程度不同，链合成部分或完全受到抑制，导致不同类型的地贫。若一条染色体上缺失一个基因（）为+地贫，链合成减少。若一条染色体上两个基因均缺失（）为0地贫，链不能合成。第38页，共46页。临床类型类 型症 状正常人静止型+地贫杂合子无症状轻 型（标准型）0地贫杂合子轻度贫血+地贫纯合子血红蛋白H病0地贫和+地贫双重杂合子溶血性贫血Hb Barts胎儿水肿综合征0地贫纯合子胎儿水肿第39页，共46页。胎胎 儿
9、儿 水水 肿肿 第40页，共46页。地贫的分子基础地贫的分子基础 n依基因缺陷程度分为：nGene缺失型（缺失1个基因）n非Gene缺失型（点突变）：无义突变、移码突变、终止密码突变、剪接突变等结果 1 生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变 移码突变 终止密码突变 起始密码突变 2 RNA加工突变 3 产生不稳定Hb第41页，共46页。地中海贫血地中海贫血 珠蛋白Gene突变或缺失珠蛋白链合成速率下降溶血性贫血 0 地贫：链完全不能合成 +地贫：链可部分合成第42页，共46页。-地中海贫血临床分类地中海贫血临床分类临 床 类 型基 因 型基 因 产 物临 床 表 现重型地贫+/+、0/0
10、 0/0、+/0 链几乎不能合成链合成相对增加Hb F和Hb A2增高地中海贫血面容溶血性贫血（需输血）轻型地贫+/A、0/A0/A能合成适量的链贫血不明显或轻度贫血中间型地贫+/+链部分合成介于重型和轻型之间（不需输血）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症缺失或突变链和链合成受抑制链合成明显增加成人Hb F持续增加，无症状第43页，共46页。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺第44页，共46页。-地中海贫血的分子基础地中海贫血的分子基础 地中海贫血包括点突变（最常见）和基因缺失（少见）地中海贫血包括点突变（最常见）和基因缺失（少见）。绝大多数绝大多数 地中海贫血是
11、由于地中海贫血是由于 基因发生点突变所致，突基因发生点突变所致，突 变涉及基因内及侧翼序列。变涉及基因内及侧翼序列。（1 1）编码区突变）编码区突变（2 2）非编码区突变）非编码区突变（3 3）启动子区突变）启动子区突变（4 4）RNARNA裂解信号突变裂解信号突变（5 5）加帽位点单个碱基突变）加帽位点单个碱基突变第45页，共46页。地中海贫血发病机制n 地贫基因突变较多，迄今已发现的突变点达地贫基因突变较多，迄今已发现的突变点达200多种，国内已发现多种，国内已发现34种。其中常见的突变有种。其中常见的突变有6种：种：41-42（-TCTT)，约占，约占45%；IVS-654(C T)，约占，约占24%；17(A T)；约占；约占14%；TATA盒盒-28(A T)，约占，约占9%；71-72（+A),约占约占2%；26(G A)，即，即HbE26，约占，约占2。第46页，共46页。
