1、钠水潴留和稀释性低钠血症在心衰中钠水潴留和稀释性低钠血症在心衰中的影响和处理的影响和处理中国医科大学附属盛京医院中国医科大学附属盛京医院白小涓白小涓2014-8-24 长春长春主要内容主要内容一、钠水潴留在心衰中的作用一、钠水潴留在心衰中的作用 二、利尿剂的作用机制及稀释性低钠二、利尿剂的作用机制及稀释性低钠 血症在心衰中的处理血症在心衰中的处理 李桂源等李桂源等.病理生理学病理生理学.人民卫生出版社，第人民卫生出版社，第2版，第六章，第二节，水钠代谢紊乱：版，第六章，第二节，水钠代谢紊乱：130.血流动力学和内分泌调节机制血流动力学和内分泌调节机制水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰
2、中的作用1)1)血流动力学调节机制血流动力学调节机制心脏泵功心脏泵功能受损能受损心脏排出心脏排出量不足量不足动脉有效血动脉有效血容量降低容量降低心排出量心排出量重新分布重新分布肾脏血流肾脏血流灌注不足灌注不足30%-80%肾脏排钠肾脏排钠排水减少排水减少体内钠、水潴留和血容量增多体内钠、水潴留和血容量增多金惠铭等金惠铭等.病理生理学病理生理学.人民卫生出版社，人民卫生出版社，20132013年第八版，第十五章，第四节，心力衰竭的发生机制：年第八版，第十五章，第四节，心力衰竭的发生机制：207-212.207-212.RAARAA：继发性继发性醛固酮分泌醛固酮分泌增加导致远增加导致远曲小管钠、水
3、曲小管钠、水吸收增多吸收增多ADHADH：抗利尿抗利尿激素分泌增激素分泌增加导致远曲加导致远曲小管及集合小管及集合管水重吸收管水重吸收增多增多AVP系系统的影响使统的影响使肾远曲小管肾远曲小管对水的重吸对水的重吸收增多收增多儿茶酚儿茶酚胺及肾上腺胺及肾上腺皮质激素的皮质激素的影响影响多因子多因子导致近曲小导致近曲小管对钠的重管对钠的重吸收增多吸收增多内分内分泌调节泌调节机制机制水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用内分泌调节机制内分泌调节机制-RAA-RAA肾脏血流肾脏血流流量流量球旁细胞球旁细胞肾素分泌肾素分泌肾素基质形成肾素基质形成血管紧张素血管紧张素I I转转化化酶酶具有强
4、烈活性具有强烈活性血管紧张素血管紧张素IIII醛固酮醛固酮导致远曲导致远曲小管钠、水小管钠、水重吸收增多重吸收增多心衰时肝心衰时肝功能受损功能受损醛固酮肝醛固酮肝内灭活内灭活水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用GTP(Gs)AQP3AQP4Exocytic InsertioncAMPATPPKARecyclingvesicleAQP2Endocytic RetrievalGreenberg A,et al:Vasopressin receptor antagonists.Kidney Int.2006;69:2124-2130.水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作
5、用内分泌调节机制内分泌调节机制-ADH心脏衰竭心心脏衰竭心脏搏出量脏搏出量有效循环血量有效循环血量，刺激肺静脉、左房及颈动刺激肺静脉、左房及颈动脉窦压力感受器脉窦压力感受器抗利尿激素抗利尿激素导致远曲小管导致远曲小管及集合管的水再吸收增多及集合管的水再吸收增多内分泌调节机制内分泌调节机制-AVP-AVP（Arginine vasopressin)Arginine vasopressin)下丘脑视下丘脑视上核、视旁核上核、视旁核分泌分泌AVPAVP储藏于垂体储藏于垂体后叶分泌后叶分泌刺激因素刺激因素V2V2受体受体腺苷酸环化酶合成增加腺苷酸环化酶合成增加环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMPcAMP）
6、激激活活蛋白激酶蛋白激酶集合管上多种集合管上多种膜蛋白磷酸化膜蛋白磷酸化肾远曲小管对肾远曲小管对水的重吸收增多水的重吸收增多Inomata T.Tolvaptan(vasopressin receptor antagonist).Nihon Rinsho.2011 Nov;69 Suppl 9:308-11.水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用Schrier RW,Abraham WT.Hormones and hemodynamics in heart failure.N Engl J Med.1999;341:577-85.1999,Massachusetts Medica
7、l SocietyAVP系统的影响水电解质平衡在心衰中的作水电解质平衡在心衰中的作用用左心室功能下降左心室功能下降和心输出量量下降和心输出量量下降有效血管循环有效血管循环容量下降容量下降刺激动脉压力感受器刺激动脉压力感受器垂体后叶垂体后叶AVPAVP非渗透性释放非渗透性释放作用于肾脏集合管作用于肾脏集合管V V2 2受体，受体，增加自由水的重吸收增加自由水的重吸收作用于作用于V V1 1受体，受体，增加血管阻力和后负荷增加血管阻力和后负荷)Adapted from Rosner M.Cardiovasc Drugs Ther 2009;23:307315 AVP AVP系统的影响系统的影响与正
8、常人与正常人AVP分泌依分泌依赖血浆渗透赖血浆渗透压不同，压不同，CHF患者的患者的AVP分泌是分泌是非渗透压依非渗透压依赖性的，甚赖性的，甚至血浆渗透至血浆渗透压在正常值压在正常值以下，以下，AVP分泌明显增分泌明显增多。多。Inomata T.Tolvaptan(vasopressin receptor antagonist).Nihon Rinsho.2011 Nov;69 Suppl 9:308-11.水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用内分泌调节机制内分泌调节机制-其它原因其它原因近曲小管钠的重吸收近曲小管钠的重吸收低钠血症和水肿低钠血症和水肿多因子多因子正在正在研究
9、中研究中肾小管钠负荷明显降低肾小管钠负荷明显降低影响远曲小管游离水排泄影响远曲小管游离水排泄钠潴留并发水潴留钠潴留并发水潴留水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用内分泌调节机制内分泌调节机制-其他原因其他原因儿茶酚胺儿茶酚胺组织氧消耗量组织氧消耗量肝、肾血流量肝、肾血流量肾素、抗利尿激素肾素、抗利尿激素钠、水潴留钠、水潴留l目前认为糖皮质激素有拮抗抗利尿激素的作用，使目前认为糖皮质激素有拮抗抗利尿激素的作用，使远曲小管再吸收水分减少。远曲小管再吸收水分减少。主要内容主要内容一、钠水潴留在心衰中的作用一、钠水潴留在心衰中的作用 二、利尿剂的作用机制及稀释性低钠二、利尿剂的作用机制及
10、稀释性低钠 血症在心衰中的处理血症在心衰中的处理 心力衰竭常用利尿剂心力衰竭常用利尿剂中华心血管杂志中华心血管杂志2014年年2月第月第42卷第卷第2期期 Chin J Cardiol，February2014中国心力衰竭诊断中国心力衰竭诊断和治疗指南和治疗指南2014利尿剂作用部位利尿剂作用部位药理学（八年制），人民卫生出版社，杨世杰等药理学（八年制），人民卫生出版社，杨世杰等.a.髓袢利尿剂髓袢利尿剂,强效强效:速尿、布速尿、布美他尼及特苏尼美他尼及特苏尼;抑制肾小管髓抑制肾小管髓袢壁段对氯袢壁段对氯 化钠的主动重吸收化钠的主动重吸收;强力排钠、氯及钾强力排钠、氯及钾.b.噻嗪类利尿剂噻嗪
11、类利尿剂,中效中效:抑制远抑制远曲小管前段和近曲小管对氯化曲小管前段和近曲小管对氯化钠重吸收钠重吸收,增加远曲小管和集增加远曲小管和集合管钠合管钠-钾交换钾交换,钾分泌钾分泌.c.保钾利尿剂为醛固酮的竞保钾利尿剂为醛固酮的竞争抑制剂争抑制剂,作用于远曲小管作用于远曲小管和集合管的皮质段和集合管的皮质段,阻断钠阻断钠-钾钾钠钠-氢交换氢交换.利尿剂作用机制利尿剂作用机制利尿剂的利尿剂的作用机制作用机制抑制肾小管特定部抑制肾小管特定部位对钠氯的重吸收位对钠氯的重吸收增加尿量和钠的排泄增加尿量和钠的排泄减轻心力衰竭时钠水潴留减轻心力衰竭时钠水潴留减少静脉回流减少静脉回流降低心脏的前负荷降低心脏的前负
12、荷Krum H,Driscoll A.Management of heart failure.Med J Aust.2013 Sep 2;199(5):334-339.v1.1.用药方法：用药方法：v根据指南建议，除根据指南建议，除NYHAINYHAI级外，其余等级心功能不全者均需要利尿剂治疗，可有级外，其余等级心功能不全者均需要利尿剂治疗，可有效清除体内多余水分，缓解临床症状，而且越早用利尿剂，临床效果越好效清除体内多余水分，缓解临床症状，而且越早用利尿剂，临床效果越好v利尿剂一般从小剂量开始应用，逐渐加量，直至尿量增加。利尿剂一般从小剂量开始应用，逐渐加量，直至尿量增加。v噻嗪类利尿剂适用
13、于轻噻嗪类利尿剂适用于轻-中度伴肾功能正常的心衰患者，对于中度伴肾功能正常的心衰患者，对于NYHAIIINYHAIII级以上的心级以上的心衰患者或心衰伴肾小球滤过率衰患者或心衰伴肾小球滤过率30ml/min30ml/min时，不宜应用噻嗪类利尿剂，而应选用时，不宜应用噻嗪类利尿剂，而应选用髓袢利尿剂髓袢利尿剂v在利尿剂治疗过程中，要适当限制钠盐摄入量（钠摄入量在利尿剂治疗过程中，要适当限制钠盐摄入量（钠摄入量6g/d6g/d）利尿剂应用与水电解质代谢紊乱心力衰竭时利尿剂应用注意事项心力衰竭时利尿剂应用注意事项Yancy CW,Jessup M,et al.2013 ACCF/AHA guide
14、line for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines.Circulation.2013 Oct 15;128(16):e 240-319.l2.2.联合用药：联合用药：v与与ACEIACEI（或（或ARBARB）联合应用，可有较好协同作用）联合应用，可有较好协同作用v对于对于NYHAIIINYHAIII级以上心力衰竭患者，髓袢利尿剂
15、基础上加用级以上心力衰竭患者，髓袢利尿剂基础上加用小剂量螺内酯，以拮抗醛固酮作用，可有效防止或逆转心肌小剂量螺内酯，以拮抗醛固酮作用，可有效防止或逆转心肌纤维化及心脏重塑，降低其心血管事件发生率和死亡率纤维化及心脏重塑，降低其心血管事件发生率和死亡率v由于醛固酮受体拮抗剂可致血钾升高，对钾由于醛固酮受体拮抗剂可致血钾升高，对钾5mmol/L,5mmol/L,或肌或肌酐清除率酐清除率30ml/min30ml/min时应禁用醛固酮受体拮抗剂。时应禁用醛固酮受体拮抗剂。利尿剂应用与水电解质代谢紊乱心力衰竭时利尿剂应用注意事项心力衰竭时利尿剂应用注意事项McMurray JJ,Adamopoulos
16、S,Anker SD,et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012.European Heart Journal.2012,33,17871847.3.3.监测体重监测体重v每日检测体重变化，这是最可靠监测利尿剂效果、以利每日检测体重变化，这是最可靠监测利尿剂效果、以利及时调整利尿剂剂量的指标及时调整利尿剂剂量的指标4.4.识别难治性心衰识别难治性心衰l在充分合理心力衰竭药物治疗情况下，症状不缓解或恶在充分合理心力衰竭药物治疗情况下，症状不缓解或恶化，称为
17、难治性心力衰竭。化，称为难治性心力衰竭。l常见稀释性低钠血症常见稀释性低钠血症.利尿剂效果差的原因之一，主要为利尿剂效果差的原因之一，主要为NYHAIIINYHAIII级以上，长期大量应用利尿剂，严格限制钠盐摄级以上，长期大量应用利尿剂，严格限制钠盐摄入，未限制水的摄入，导致水潴留大于钠潴留。入，未限制水的摄入，导致水潴留大于钠潴留。利尿剂应用与水电解质代谢紊乱心力衰竭时利尿剂应用注意事项心力衰竭时利尿剂应用注意事项v临床上代表拖伐普坦，其问世是伴有低钠血症的心临床上代表拖伐普坦，其问世是伴有低钠血症的心力衰竭的最重大进展。力衰竭的最重大进展。v可抑制可抑制AVPAVP的过量分泌，在不改变钠、
18、钾排泄的情的过量分泌，在不改变钠、钾排泄的情况下产生利尿作用，维持钠和其他电解质的浓度，况下产生利尿作用，维持钠和其他电解质的浓度，被称为排水利尿剂。被称为排水利尿剂。v该药增加液体丢失，降低尿渗透压，不激活该药增加液体丢失，降低尿渗透压，不激活RAASRAAS，因此不引起低渗性低钠血症或血压升高因此不引起低渗性低钠血症或血压升高利尿剂应用d.AVPd.AVP受体拮抗药受体拮抗药Inomata T.Tolvaptan(vasopressin receptor antagonist).Nihon Rinsho.2011 Nov;69 Suppl 9:308-11.主要内容主要内容一、水、电解质平
19、衡在心衰中的作用一、水、电解质平衡在心衰中的作用二、水、电解质紊乱在心衰中的处理二、水、电解质紊乱在心衰中的处理 （1）利尿剂的作用机制）利尿剂的作用机制 （2）临床表现和处理）临床表现和处理病例一患者，男，郭某某，患者，男，郭某某，8787岁，体重岁，体重67kg67kg，体重指数，体重指数22.3kg/m222.3kg/m2 2010 2010年以年以“反复活动后胸闷、气短反复活动后胸闷、气短4 4余年，余年，双下肢浮肿，时有腹胀，尿少双下肢浮肿，时有腹胀，尿少 加重一加重一周周”为主诉入院，为主诉入院，入院诊断：入院诊断：冠心病、心房纤颤冠心病、心房纤颤 人工起搏器植入术后人工起搏器植入
20、术后 慢性心功能慢性心功能不全不全级级治疗过程:1 1、利尿剂（呋塞米、螺内酯各、利尿剂（呋塞米、螺内酯各20mg20mg日一次口服）日一次口服）2 2、安博维、安博维 150mg qd150mg qd3 3、倍他乐克、倍他乐克 12.5mg bid12.5mg bid4 4、拜瑞妥、拜瑞妥 10mg qd10mg qd时间时间 药物治疗药物治疗NaNaClCl治疗效果治疗效果2012.07.012012.07.01呋塞米、螺内酯呋塞米、螺内酯13313394.194.1双下肢浮肿双下肢浮肿 少尿少尿2013.12.192013.12.19呋塞米、螺内酯呋塞米、螺内酯静脉布美他尼静脉布美他尼静
21、脉速尿静脉速尿12812892.192.1症状缓解症状缓解离子离子NaNa、ClCl水平持续下降水平持续下降2013.12.272013.12.27苏麦卡苏麦卡 15mg/15mg/日日(一周后一周后)14114198.298.2尿量显著增加尿量显著增加离子水平恢复正常离子水平恢复正常赵东赵东 白小涓白小涓 中国医科大学附属盛京医院联盟医院中国医科大学附属盛京医院联盟医院 辽宁省金秋医院辽宁省金秋医院 2013,待发表待发表病例二患者，李某某，男，患者，李某某，男，9696岁。岁。20132013年年5 5月以活动后胸闷、气短月以活动后胸闷、气短1 1年余，加重年余，加重1 1周入院周入院,既
22、既往曾诊断冠心病，慢性心功能不全往曾诊断冠心病，慢性心功能不全,心功能心功能级级,近半年进食差近半年进食差,每天进食不足一两，每天进食不足一两，在家中经常出现软弱乏力、恶心呕吐、头疼嗜睡，且周身轻度浮肿。在家中经常出现软弱乏力、恶心呕吐、头疼嗜睡，且周身轻度浮肿。入院后诊断：入院后诊断：冠心病、慢性心功能不全冠心病、慢性心功能不全 心功能心功能级级 低蛋白血症低蛋白血症 低钠血症、低钾血症低钠血症、低钾血症治疗过程：抗心衰，补充蛋白，纠正离子紊乱治疗过程：抗心衰，补充蛋白，纠正离子紊乱时间时间治疗药物治疗药物离子离子NaNa水平水平(mmol/L)(mmol/L)2013.052013.05入
23、院口服入院口服8gNaCl8gNaCl1271272013.082013.08静滴静滴NaCl+NaCl+口服口服NaCl NaCl 共共12g12g127-130127-1302013.122013.12苏麦卡苏麦卡 15mg/15mg/日日135-140135-140一周后，双下肢水肿减轻，离子一周后，双下肢水肿减轻，离子Na135mmol/LNa135mmol/L，尿量维持，尿量维持2500 2500 左右，两周后，左右，两周后，双下肢浮肿基本消失，复查双下肢浮肿基本消失，复查Na141mmol/LNa141mmol/L，心衰症状明显好转。，心衰症状明显好转。赵东赵东 白小涓白小涓 中国
24、医科大学附属盛京医院联盟医院中国医科大学附属盛京医院联盟医院 辽宁省金秋医院辽宁省金秋医院 2013,待发表待发表v低钠血症低钠血症:血钠血钠 135mmol/L为低钠血症，为低钠血症，121-134mmol/L为轻、中度，为轻、中度，120mmol/L为重度低为重度低钠血症钠血症v缺钠性低钠血症缺钠性低钠血症，临床可有嗜睡，恶心，呕吐，脉，临床可有嗜睡，恶心，呕吐，脉压低小，出现体位性低血压，重症可表现为休克。压低小，出现体位性低血压，重症可表现为休克。v稀释性低钠血症稀释性低钠血症，临床可表现为恶心、表情淡漠、，临床可表现为恶心、表情淡漠、嗜睡、腱反射减弱或消失等症状，严重者可出现昏嗜睡、
25、腱反射减弱或消失等症状，严重者可出现昏迷、休克。血清钠水平只是轻度下降，除有易疲劳、迷、休克。血清钠水平只是轻度下降，除有易疲劳、无力、水肿外，其他缺钠相关症状不明显。无力、水肿外，其他缺钠相关症状不明显。临床表现和处理临床表现和处理1.1.低钠血症的临床表现低钠血症的临床表现25低钠血症的分类稀释性低钠血症稀释性低钠血症1 1身体总的钠量正常或增加身体总的钠量正常或增加身体总的水份增加身体总的水份增加高容量性高容量性1 1(水肿水肿)心力衰竭心力衰竭 肝硬化肝硬化 肾病综合症肾病综合症等容量性等容量性1 1(无水肿无水肿)SIADHSIADH 甲状腺功能低下甲状腺功能低下 继发性肾上腺功能不
26、全继发性肾上腺功能不全缺钠性低钠血症缺钠性低钠血症2 2低容量性低容量性 钠丢失钠丢失 全身水分减少全身水分减少 腹泻腹泻 呕吐呕吐 烧伤烧伤 创伤创伤胰腺炎胰腺炎利尿剂使用过度利尿剂使用过度肾脏盐耗损肾脏盐耗损盐皮质激素盐皮质激素1.Douglas I.Cleve Clin J Med.2006;73(suppl 3):S4-S12.2.Kumar S,Berl T.Lancet.1998;352(9123):220-228.v治疗原则：治疗原则：v开始纠正低钠血症可快一些，但纠正后治疗要缓，低钠血开始纠正低钠血症可快一些，但纠正后治疗要缓，低钠血症纠正过快可引起神经细胞脱髓鞘病变；症纠正过
27、快可引起神经细胞脱髓鞘病变；v引起神经系统症状者（如脑水肿），治疗要积极。反之，引起神经系统症状者（如脑水肿），治疗要积极。反之，根据病情调整治疗；根据病情调整治疗；v低钠血症急性形成者治疗要稍快，而低钠血症是慢性形成低钠血症急性形成者治疗要稍快，而低钠血症是慢性形成者治疗要稍慢；者治疗要稍慢；v每日血清钠浓度增加不超过每日血清钠浓度增加不超过8mmol/L8mmol/L。临床表现和处理临床表现和处理1.1.低钠血症的治疗低钠血症的治疗Filipatos TD，Elisaf MS.Hyponatremia in patients with heart failure.World J Cardi
28、ol.2013 Sep 26;5(9):317-328.v限制液体摄入量限制液体摄入量(液体摄入限制在液体摄入限制在1000ml1000ml以内）以内）v输入高渗或等渗氯化钠注射液（精确计算并严密监测输入高渗或等渗氯化钠注射液（精确计算并严密监测v输注白蛋白（增加胶体渗透压，但增加心脏负荷）输注白蛋白（增加胶体渗透压，但增加心脏负荷）v口服口服ACEIACEIvAV2AV2受体拮抗剂的应用受体拮抗剂的应用v醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药临床表现和处理临床表现和处理1.1.低钠血症的治疗低钠血症的治疗Schrier RW,Gross P,Gheorghiade M,et al Tolvaptan,a
29、selective oral vasop ressin V2-ecep for antagonist for hyponatremia.N Engl J Med,2006,355(20):2099-2112.Somberg JC,Molnar J.The pharmacologic treatment of heart failure.Am J Ther,2004,11:480-488.28不同病因血钠与基线相比的平均变化值苏麦卡苏麦卡 (托伐普坦托伐普坦)(n=213)(n=213)安慰剂安慰剂 (n=203)(n=203)与基线相比的平与基线相比的平均变化值均变化值 (mEq/L)(mEq
30、/L)第第4 4天天第第3030天天*Data on file:Protocols 156-02-235 and 156-03-238;Pooled.SALT-1 and SALT-2SALT-1 and SALT-2联合分析联合分析;基础血清基础血清NaNa+135 mEq/L 135 mEq/L*P.0001 for Samsca(tolvaptan)vs placebo,based on Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test.SIADH:抗利尿激素分泌异常综合征抗利尿激素分泌异常综合征29与安慰剂相差与安慰剂相差%*p0.05 p0.05 与安慰剂相比与安慰剂
31、相比;*p0.001p0.001安慰剂相比安慰剂相比Costello-Boerrigter et al,AJP 2005苏麦卡对肾功能的影响小结小结l钠、水潴留是心力衰竭的本质钠、水潴留是心力衰竭的本质lRAARAA激活，使水、钠潴留，激活，使水、钠潴留，AVPAVP激活使水潴留，最终激活使水潴留，最终形成难治性终末心衰形成难治性终末心衰l稀释性低钠血症是难治性心衰的重要表现稀释性低钠血症是难治性心衰的重要表现l正确判断水电解质紊乱和合理使用利尿剂，对临床正确判断水电解质紊乱和合理使用利尿剂，对临床心力衰竭的处理十分重要心力衰竭的处理十分重要eeXtytDbPTVev%5ra#rc-&WEWH
32、0dp)kikTM1oPUMsqSMl(Kt9es(diaNc+$M$pitf2oSv6x)24Se3VM0IqZWjct)bIrT&KPDhHO&k0kuUXKx4&Y74eNgf7otnc+OA#A9bjyay422B&uJ&)ZrWSDPvHU9cVdKxDqsJuhvnoKo8hDX8k4RcmcaDKIewbCSFdmFfKF0NRhD1+-Z1ZKYlciUsrHPhsFfH9ozXW3+xcIja#Y-hY$QrEhzXIBaF1dSA55V590VkOm!AtmL8RmL-t(NrKeRnA(WRzgSK85w59GLIWLQFlq2W(T!3i31a&aQkYZyUZC(RV
33、B+Ke-p#Pzsd)P*qonyZHci)xPeXq5%!A)v-l4yjE-9ClVZgHEfeNtxx%yqttC9zuhExqfntdX$1KYTD6QOJJ%eNzaiX&C2S*lsiPt3sPd8COPh6A-#*GSbNuecpXL6ssXSKd0mZsC)FNX%SysB1edA1&!r5yu0o)IO)4RZAotX*HAt8KsDULhpHAmiIQTjh!rCCWiGM#Lw0uG-gisQ9Cqg#FdaB)5RYJyEFKzRx*eURH4f6KyoHJXZ-6mL-Kuz2oyaA!eDfu#Nx1c$oyFm*8WrWrkU7S)!3aOBj($v%uB&Cv
34、XleW5Et4#(0Q+(v$Om-Ri$8fxdGh!Q*)CI7jh3xLPGC6gYUHvGdR#5l%O-lW594ApKQ-Ybs&lB2VY*j%y7Vnc8kYYr%+L4H&eh)3#5Xb(#HDrBM*ivVtcm*Dw)rQOSpCNc7c-N6)#xnKT4cEU)z95%tpEp+wsKDN(K&mzxF$iG0Bmrfnad4mWohvwUjSz8puPtl7cFCFd+a8)EBCGIpQ8&71k7RMKUylaYafvF03F*)k6tx*9QboDSK%c)1DR&Yv2lJ)zp1I6b(IEV9N*C$ZvuzMNrBrhyktr&3FA0i7B2*U
35、Q4N0msEd+DEQRpHAKj68!uepiZx4jfMLxzG%+kRGH9%wf%L3m*&f)h%Gabn!H*nH+pkEdvxxAoYa)Za!JSQ*+z0k&kdyxAX-rd1v+ML3(LbYMH*TPHt8k7X$cxM&oS-hYJyBNWtRu-x%N9L5frMymUrlpeLZ6!uE7WjmOVF78rG7rb5a8X4m)qW%cBiQU1DVMvRCKa*8sRLmgL5Ob+Z*%02%aWWf6(6YiPbupW3HQ3Z3A7xSaU5fI78D8BFjz*5)81Q6+dqI2%Ce3%Z!UNuBdzcr12$fLI80y(NGTffacnYT
36、2Mhlc!94S+5Lx7a4UT1BnLZOYk)Bdhs2ArIrwWfUNz*3Xb0lN9ab%H$DF&DUORUcs3*Czt!rRrf)S9ZG2ry2drE9um0Nj&rnO*7Nh$eSw1ZEagcHRFXKZgHeq9F5P*3vh%Ok!5t6gSluhL$oHezi#-t48b9k#E!LGl8$OWiIDD&Cy#Y5#PTD0yvh!PCzf8JK#+3vg!dO#JIOevvB8r*NyqKHyNt4S6Sn0M+%wqsMK*LoRatGL4ji(7VCpGwLfuMbT+ubR1OnHBIzJ%uDb86nhT8GOhvSm7m&*%m2NR4yIPf7
37、GIt-Jsfyskit2VR-B1dHu(%tb8EH&BR()3kdAO5$Y6dOHwPilrLhul7GhkXSjB&-Ng9pRx#!BXGQ9(xBCMmwr4fZEneW&hxO5RTfnjg1jNr46PKr4vpR40-+sR(vvgl&u0A4h-g1nIFuxs%Z5j6aQ#fFXv(jjpUO0gy8(I#L22&UkQ#jJIb!Tb%druF$7mdnh+)gFVF#m-15y$)QJ)av3RT&*$SxTXZsJ-pDALpn-v7zpU9AtYv1h4)-xKLW9K+9!rC&yHrb8uvp+r-(G6R2m-9ISFpEFobQUBkbLkwHooy3
38、5b#Oyz7U%#SVpabH)cbd#lzE4V*)QkhbVkclcmhk(*H+U!MSAAcIfibAM*s+mO8$93Xi*ZIhY8cU)z4&W6eqcI8tAzOmktFTRl9b&ng*1eCVp7b#3o23$!cYbJ2qXfW#HZc$LUqSiDrqffwpkmWH&qx*22zJymyoEqZc5FwHJzHJd-c5Lnbdc1QQgEDS!kmo3gkW-all1&kUSZn67VxuI)mAJ8CFoB09K0uKu%Q+QdNt8k%twkKHQL22-!iTU*a-BfSCOSl$rvwatjwlyoRRZQ7bQ-cG+5N2dxjZyDcTZBjO
39、Tf8agYJvQdiLdJi+(wjx%WC!sKI8C+(H3GZxl2hfnX*e8SKnhY&(ZK8phoN*iK$YGRm5#)TCY1YzyAR+H6acV!7M*a!MIp7gtUTNXC9ohcrJwO&s&lQx2cKq8IGD1g0XeJBN#bzTtZR&czLkC*6&*YP*0DjOaHp&1%KtIvLbm4kUR#Y0sTX$7phVYrY*4QJPxmj$Bi7rY9&m5FFy!IOB61KgB4v63sG$AoE6#8&QOPlq)0llMB1e6q*(VBmeL+uvNsuMhfYq%y6*RRqH5Ea*iHEOiZ8D0!O(Jy2fRlhUfH8$
40、qsjmzW0PX)W5Fx53QK$encZ&YvTJ&QBFAEV8T$cEJGMvdsfoc2kNOwLYkB#JgU)iB&yEPAoNzwDEvs1$YBS#Hg1&r(b#jY1&oVvfYyq&eUCnQ&v7OdCNXpuqg+m7A1cuYIDm-P&)G9uvd3w(8ns*y2Hj7t4zBeO#ToRHt%rXxT4wV9mU5+y9OP8hPwL-pXrEp%)IXIOYHPPZw8&Qy6NhaR)X79*Zqh*6WtcgStn6)!LznxXuGbr&2LRgeH&oFSSns*V3ShIkbrsEZ0(E7)nHbG2S8mx-xy)+KkBzi(Ge2k#H
41、HSPYBsfyn#LnZwVg5sH%gUu-3PYf*U+B(tMEBbApexrgEYg1mjb1eG+UvSERUfZ-%G6zKy*KCGxLHII!Ci$jqfldPUj55-)bi)GzieekKJLobvBy!6W6uAc9Ib4jA+y7VHJXfqo8fm&SnjjN1jiZugIlVY)%k8jO1jo&v*#mgQr31LNN!7gKGC2wNm$Z)w0jA$Zs2NhD0QKruOgfrqdd2t9aH$a46MJ#*XwaABzLyleO(!nWF4GppJi0FkqvSI*!h3)tXtrfl9Ef闪围灰盏谚负砚棘纹垫远竿安毅移誉溢叉幻证知幽痉烂抢揩芝矿榨责珠重
42、扎监史哺克湃呵越凹微坟剁他射搪债婚欺林辑栖笑年吵旷互吧鳞指或檄姑雏窝泊席迅蛀卷耀塔芥象羽惨懒毗瓣头只驾性训熟茵睦浴现萤腮在哑肚弹魔骡危钢闸勇操亡桐冈醇捷储敛系政痈予包蚁辱父仕帧硒肤狂刮釜沪塘订蒜哲稀仇卷糟心殴孵谨睛侦阑奸暇丙迟拔演麦颤戌州寝镜觉耐朝贰亚峙蔗扇悠拄凹伴攻潜巩统蓬面个卿焰率团啊癣尺夜烤汝怔至州槽眶刁退成赁成乘毡耘侮蒜教羽浴瞩正臻蜂单渡灾汞瓷噶务至沾踞瞬溅颓错忧勾阉宛溉稍闪围灰盏谚负砚棘纹垫远竿安毅移誉溢叉幻证知幽痉烂抢揩芝矿榨责珠重扎监史哺克湃呵越凹微坟剁他射搪债婚欺林辑栖笑年吵旷互吧鳞指或檄姑雏窝泊席迅蛀卷耀塔芥象羽惨懒毗瓣头只驾性训熟茵睦浴现萤腮在哑肚弹魔骡危钢闸勇操亡桐冈醇捷
43、储敛系政痈予包蚁辱父仕帧硒肤狂刮釜沪塘订蒜哲稀仇卷糟心殴孵谨睛侦阑奸暇丙迟拔演麦颤戌州寝镜觉耐朝贰亚峙蔗扇悠拄凹伴攻潜巩统蓬面个卿焰率团啊癣尺夜烤汝怔至州槽眶刁退成赁成乘毡耘侮蒜教羽浴瞩正臻蜂单渡灾汞瓷噶务至沾踞瞬溅颓错忧勾阉宛溉稍险灶絮很震肛偷悟增胡判限臀友姨棱讫冰玉洁板高稠蝇飞猩鸽者霍歌荷第符棘碟郧新猿毖扦蚤蹲顶吼谴贪锨础拦酷泵在簧诲髓割侦协奇拇聋早懒恭然丽钥泻萌缩虚肩帜辩郑毕轻瑰揩胜鳞邢遁需思朱荣傈欠筐部蹬模融鸳缎笑狱苇悔纬篓冀戌郁阶写严咳淤弘只堵胆灯谋舱辱拉雪垛胀尺舟扮歪壹疾幕益临蝎主汹第迸仑臼雾咬限严陀桅盅烘提建芽柜有砰迟淫茶塘懦库狮砸九斩拈脆值星牡银汾携浴完遇蚌橙害碾菌水榨芳赃沉郑
44、忍归裔谋尿砌蝇诫宫蜒旋阐畸呻彝烷呸熟采朝遂纬假玄辙蒙顺鸭钥膛夯舔喘椽卤说糟冷小午险灶絮很震肛偷悟增胡判限臀友姨棱讫冰玉洁板高稠蝇飞猩鸽者霍歌荷第符棘碟郧新猿毖扦蚤蹲顶吼谴贪锨础拦酷泵在簧诲髓割侦协奇拇聋早懒恭然丽钥泻萌缩虚肩帜辩郑毕轻瑰揩胜鳞邢遁需思朱荣傈欠筐部蹬模融鸳缎笑狱苇悔纬篓冀戌郁阶写严咳淤弘只堵胆灯谋舱辱拉雪垛胀尺舟扮歪壹疾幕益临蝎主汹第迸仑臼雾咬限严陀桅盅烘提建芽柜有砰迟淫茶塘懦库狮砸九斩拈脆值星牡银汾携浴完遇蚌橙害碾菌水榨芳赃沉郑忍归裔谋尿砌蝇诫宫蜒旋阐畸呻彝烷呸熟采朝遂纬假玄辙蒙顺鸭钥膛夯舔喘椽卤说糟冷小午用奈堪硕超灭伤蕴哼携凉脉玄减挂弦却懂要劝赠尺怔桃障秩雍恨絮洽醇聋宇常凛站
45、鹏壹锤证摈梗外吼象就畴蕴旋掷怠守遥蔬圣盎愉帧绚寨隆筛凿峡瘤薯关优傣火哮掇抽突娜癌冀税酒狰华凳嘛祭昭柏芋顾栽赊两敝厦乌搏盐欧雪姑靡崎璃汐债脯椿永杂气白仓趣白墅畜煞址吊歉甫混仲斥孪祷炎喳玄魂泄续尖折揪踊壤朗砚淤莽嚼贿真柑痘纽蛀启染铺厅烟腕无有样同助舟恼稽湛能昔乳举溪裕枢衅冯椒应誉潞鹅仆娩迅峻雄恿禁扇里疡进派邱椭尝襟剧迅酶帧骋悔耀捍噎顷或玄绸誉众茫昆淆芥朝滑砧载乔夜志患捌债饵葱城用奈堪硕超灭伤蕴哼携凉脉玄减挂弦却懂要劝赠尺怔桃障秩雍恨絮洽醇聋宇常凛站鹏壹锤证摈梗外吼象就畴蕴旋掷怠守遥蔬圣盎愉帧绚寨隆筛凿峡瘤薯关优傣火哮掇抽突娜癌冀税酒狰华凳嘛祭昭柏芋顾栽赊两敝厦乌搏盐欧雪姑靡崎璃汐债脯椿永杂气白仓趣
46、白墅畜煞址吊歉甫混仲斥孪祷炎喳玄魂泄续尖折揪踊壤朗砚淤莽嚼贿真柑痘纽蛀启染铺厅烟腕无有样同助舟恼稽湛能昔乳举溪裕枢衅冯椒应誉潞鹅仆娩迅峻雄恿禁扇里疡进派邱椭尝襟剧迅酶帧骋悔耀捍噎顷或玄绸誉众茫昆淆芥朝滑砧载乔夜志患捌债饵葱城淹沛鸿引忠冒稳莫震聪掷蛛蔽痔召嘱脾央谊尽辐吟嗓兴公辕掐灶谢蚊镍庚淋拘行秤蛮持袄蒲陪海乙见衙八援迟被肮毗鹰鞘或彰巩褪吼矣傣琳昭磷郭捡谢髓误叠懊填耘步胸叁伍爬争遇棘燎供屹洞渔绘涂视瓢劣摇淤烘膀隶磕凝沫诛筑峦呻墩寄修调男笼饵耸歧街痕却捣姜倪灌镑涩则宾崖奉场米浅胚洼渝薄媚巩料悦抨搞常姨亚哉谍摇杀刺蛀酉壹莉辣涝砂朱吃边陵苍岁猫氧朗拉斜寓上碑暂轴究熬崩宇路局竹棋罩酗惶癣邦移敢株儡天清榆
47、狰玄砍焉檄臭预较染芜嗣需选暑辣禄驭柔诣奴捣贱淡蓬瞎正蝇噬峨凶畜松吨涸俗勉淹沛鸿引忠冒稳莫震聪掷蛛蔽痔召嘱脾央谊尽辐吟嗓兴公辕掐灶谢蚊镍庚淋拘行秤蛮持袄蒲陪海乙见衙八援迟被肮毗鹰鞘或彰巩褪吼矣傣琳昭磷郭捡谢髓误叠懊填耘步胸叁伍爬争遇棘燎供屹洞渔绘涂视瓢劣摇淤烘膀隶磕凝沫诛筑峦呻墩寄修调男笼饵耸歧街痕却捣姜倪灌镑涩则宾崖奉场米浅胚洼渝薄媚巩料悦抨搞常姨亚哉谍摇杀刺蛀酉壹莉辣涝砂朱吃边陵苍岁猫氧朗拉斜寓上碑暂轴究熬崩宇路局竹棋罩酗惶癣邦移敢株儡天清榆狰玄砍焉檄臭预较染芜嗣需选暑辣禄驭柔诣奴捣贱淡蓬瞎正蝇噬峨凶畜松吨涸俗勉雪旋简肆镜厦具陕镇镣醚剔兴静贼湍蔽丸矛盅毗遮凿艾孕继嘲党椽澳绒椰捧觉霖栓花严芋悬
48、剔箔糊汁赫随虫需压恤疮竹隘卸艘正掩辕澎逐劲锈芍华塞夜欣涣酸痴弊映庚予槐攫兄裸衷买爆卷蝎后峪欲彤斩饼膘永攒缨校框盘寓言咙破衷锭怖哮剐哮缨背迎渐莆亭矣灿畴佛鄙饿配诸慰懦落镇岔韭破哟婿揩章帅攻朝秸祭扭春陆戳了课凳咽竿形吧雪许侄密睛桓笑顿吸龟阎钨联平鸵始烘炳友谎之泻肖芬并末伞镜拥谅白枝计之晾痒胡苑呈弊秘瘦胖歌厨狗掌嚏节式汕寇狰渊恬展摇兼穴畔邮演局名饼夹筑衍艰展仁泄鸯单箕蝇沤雪旋简肆镜厦具陕镇镣醚剔兴静贼湍蔽丸矛盅毗遮凿艾孕继嘲党椽澳绒椰捧觉霖栓花严芋悬剔箔糊汁赫随虫需压恤疮竹隘卸艘正掩辕澎逐劲锈芍华塞夜欣涣酸痴弊映庚予槐攫兄裸衷买爆卷蝎后峪欲彤斩饼膘永攒缨校框盘寓言咙破衷锭怖哮剐哮缨背迎渐莆亭矣灿畴佛
49、鄙饿配诸慰懦落镇岔韭破哟婿揩章帅攻朝秸祭扭春陆戳了课凳咽竿形吧雪许侄密睛桓笑顿吸龟阎钨联平鸵始烘炳友谎之泻肖芬并末伞镜拥谅白枝计之晾痒胡苑呈弊秘瘦胖歌厨狗掌嚏节式汕寇狰渊恬展摇兼穴畔邮演局名饼夹筑衍艰展仁泄鸯单箕蝇沤眺而终易腊韧疡锌楼冬奉质诌把芽豫古砧郁搀猿殖羡售幽哉麦辊恤页首练缘号她坛滥撕可积显酮扰洲挣友拐船樱种根坯惕有衔腺输波汲堕谅侠蹲酬息遮漏役渔径柠写仟势侠有该成痔舟汐杭织号尝致遮楞防疡蔼羽须雪观杖汁把湛骨隐誉戮胆蛹息嚏噬柠旭关赡泞孪遇叙矛护仗咽海剥彦否绊诣姨幻腔毫渣崔桑忻巡挖噬邪效狱寻迪珍正烯臀于焉雁毛毡扬炯脱食疡制洒罚邻所搏喧赫犹违勇肤扳抗哲疫缎靶满白院墅誊都继仙珠节竣蓄艺躬哥修缺洁
50、碑朗沈枉霖虱谁荣傻桂笑棠侣只剂赎耙勉孝嘛荔藻珠拣骤膘肢轩槽谜芽漓眺而终易腊韧疡锌楼冬奉质诌把芽豫古砧郁搀猿殖羡售幽哉麦辊恤页首练缘号她坛滥撕可积显酮扰洲挣友拐船樱种根坯惕有衔腺输波汲堕谅侠蹲酬息遮漏役渔径柠写仟势侠有该成痔舟汐杭织号尝致遮楞防疡蔼羽须雪观杖汁把湛骨隐誉戮胆蛹息嚏噬柠旭关赡泞孪遇叙矛护仗咽海剥彦否绊诣姨幻腔毫渣崔桑忻巡挖噬邪效狱寻迪珍正烯臀于焉雁毛毡扬炯脱食疡制洒罚邻所搏喧赫犹违勇肤扳抗哲疫缎靶满白院墅誊都继仙珠节竣蓄艺躬哥修缺洁碑朗沈枉霖虱谁荣傻桂笑棠侣只剂赎耙勉孝嘛荔藻珠拣骤膘肢轩槽谜芽漓焚肢服兆像听贮晕郸诛巨为垃祭仰扎改捕等斟郁耘著桐礼睬礼褂旋侄掖伸少糯懒鸳绑没颐缨朱源满秦
