1、(Dysfunction of cellular signal transduction in disease)细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病男性，男性，6 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。纹状黄色瘤。5 5岁后双手指、足趾伸肌岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状
2、黄腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。色瘤。Clinical example体检：体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音级收缩期杂音实验室检查：实验室检查：血清总胆固醇血清总胆固醇(TC)21.3(TC)21.3 mmolmmol/L/L (2.825.95 mmol/L)甘油三酯甘油三酯(TG)1.2(TG)1.2 mmolmmol/L/L (0.561.7 mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.8(HDL-C)0.8 mmolmmol/L/L (1.032.07 mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)19.
3、6(LDL-C)19.6 mmolmmol/L/L (2.73.2 mmol/L)Clinical example 心电图示左室肥厚及心肌缺血心电图示左室肥厚及心肌缺血 心脏多普勒检查显示主动脉壁增心脏多普勒检查显示主动脉壁增 厚、异常光斑、主动脉狭窄厚、异常光斑、主动脉狭窄 7 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 1010岁于冠脉搭桥术后猝死。岁于冠脉搭桥术后猝死。Clinical example该该患者患有何种疾病？其信号转导障碍患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？的分子机制是什么？C
4、ellular signal transduction膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导细胞信号转导细胞信号转导 信息分子通过作用于受信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。细胞生物学功能的过程。Transmembrane signal transduction 跨膜信号转导跨膜信号转导 胞外信息分子与膜受体结胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。调节靶细胞功能的过程。核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导 信息分子与核受体结信
5、息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。合启动靶基因转录的过程。Nuclear receptor-mediated signal transduction 核核受体受体(Nuclear receptor)位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。(The primary pathways of cellular signal transduction)第一节第一节 细胞信号转导的主要通路细胞信号转导的主要通路 (G protein-mediated signal transduction)一、一、G蛋白介导的信号转导蛋白介导的信号转导G蛋
6、白蛋白 (G protein)可与鸟嘌呤核苷酸可可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。逆性结合的蛋白质家族。v分类分类(、和和亚单位亚单位 组成的异三聚体组成的异三聚体G GDP 小分子小分子G蛋白蛋白GGDP G蛋白激活蛋白激活:GTP与与G相结合相结合 G蛋白失活蛋白失活:GTP酶水解酶水解GTP受体受体 G GDP G GTP 效应蛋白效应蛋白G GTP效应蛋白效应蛋白 G GDPvG蛋白活性的调节蛋白活性的调节(Adenylyl cyclase signal transduction pathway)(一一)腺苷酸环化酶信号转导通路腺苷酸环化酶信号转导通路cAMPPKA 靶蛋白靶蛋白
7、 磷酸化磷酸化靶靶基因基因 转录转录腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 受体受体2受体受体 M受体受体GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway(二二)磷脂酶磷脂酶C信号转导途径信号转导途径 (Phospholipase C signal transduction pathway)靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶靶基因基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCCa2GqIP3DAGPLCPhospholipase C signal transduction pathway(Tyrosine protein kinase-mediated
8、signal transduction pathway)二、受体酪氨酸蛋白激酶二、受体酪氨酸蛋白激酶 介导的信号转导途径介导的信号转导途径 (Receptor tyrosine protein kinase pathway)(一一)受体酪氨酸蛋白激酶通路受体酪氨酸蛋白激酶通路 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化受体受体TPKP PGDPGTPMEKERKRaf靶靶基因基因 转录转录(extracellular signal regulated kinase，ERK)生长因子生长因子Grb2 SosSosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transdu
9、ction pathway(Non-receptor tyrosine protein kinase pathway)(二二)非受体酪氨酸蛋白非受体酪氨酸蛋白 激酶信号转导通路激酶信号转导通路GHGrowth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathwayGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarget geneSTATSTAT(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway)三、核受体介导的信号转导通路三、核受体介导的信号转导通路v类固醇激素受体家族类
10、固醇激素受体家族v甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族 Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene CortisolHSP R RHSPRRRHSPHSPR(Dysfunction of cellular signal transduction in diseases)第二节第二节 细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病一、受体异常与疾病一、受体异常与疾病(Receptor-based diseases)受体病受体病(receptor disease):因受体的数量、结构或调节功能因受体的数量、结构或调节功能变化，使受
11、体不能正常介导配体在靶变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。细胞中应有的效应所引起的疾病。v功能丧失性改变功能丧失性改变(loss-of-function alterations)受体下调受体下调 (down regulation):受体数量减少受体数量减少受体减敏受体减敏(desensitization):靶细胞对配体刺激的反应性减弱靶细胞对配体刺激的反应性减弱v功能增强性改变功能增强性改变(gain-of-function alterations)受体上调受体上调(up regulation):受体数量增加受体数量增加受体增敏受体增敏(hypersensitivit
12、y):在缺乏配体时自发激活在缺乏配体时自发激活或对正常配体或对正常配体反应性增强反应性增强(Genetic disorders of receptor)(一一)遗传性受体病遗传性受体病 1.家族性高胆固醇家族性高胆固醇血血症症(familial hypercholesterolaemia,FH)因编码因编码LDL受体的基因突变，使受体的基因突变，使细胞表面细胞表面LDL受体减少或缺失，引起受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。(1)LDL受体的代谢受体的代谢(metabolism of LDL receptor)核核粗粗面面内内质质网网高高尔尔基基体体囊囊
13、泡泡溶溶酶酶体体核核内内体体(2)LDLLDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects)LDLEndoplasmic reticulumGolgiMutation Synthesis Transport Binding Clustering RecyclingclassI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationI(3)表现表现(manifestations)v 常染色体显性遗传常染色体显性遗传v
14、LDL受体减少受体减少v 血浆血浆LDL水平升高水平升高v 早发动脉粥样硬化早发动脉粥样硬化2.家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症(familial nephrogenic diabetes insipidus)因遗传性因遗传性ADH 受体受体(V2型型)及受体后信号转导异常引起。及受体后信号转导异常引起。V2R(1)ADH 的信号转导的信号转导(signal transduction of ADH)GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O编码编码V2受体的基因突变受体的基因突变使合成的使合成的ADH受体异常受体异常(2)发病机制发病机制 (mechanism)(3)表现表现(man
15、ifestations)v 性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传v 男性儿童发病男性儿童发病v 多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮v 血浆血浆ADH水平无降低水平无降低激素抵抗综合征激素抵抗综合征(hormone resistance syndrome)激素合成与分泌正常，因激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病。失而引起的疾病。3.甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征(thyroid hormone resistance syndrome)GeneTRECytoplasmmRNAMechanism of thyroid hormone action v
16、ia its nuclear receptor 编码甲状腺素受体编码甲状腺素受体亚型的基因亚型的基因突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。T3(1)机制机制(mechanism)甲状腺肿大、发育不良、甲状腺肿大、发育不良、智力低下等，血中智力低下等，血中T3和和T4水平水平升高。升高。(2)表现表现(manifestations)(二二)自体免疫性受体病自体免疫性受体病(Autoimmune receptor disease)因体内产生抗受体的因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。自身抗体而引起的疾病。1.重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis
17、)因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。(1)机制机制 (mechanism)Ach运动神经末梢运动神经末梢 Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 受累横纹肌稍行活动后受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。即疲乏无力，休息后恢复。(2)表现表现(manifestations)2.自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid diseases)因抗因抗TSH(thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的受体的自身抗体引起的甲状腺功
18、能紊乱。甲状腺功能紊乱。TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGq(1)信号转导信号转导(signal transduction)(2)机制机制 (mechanism)抗抗TSH抗体抗体v刺激性抗体刺激性抗体v阻断性抗体阻断性抗体(3)表现表现(manifestations)弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Graves disease)v 刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v 女性女性男性男性v 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫
19、性肿大、突眼桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)v 阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v 减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v 甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿二、G蛋白异常与疾病(G protein-based disease)肠肠 腔腔GsCT(一一)霍乱霍乱(Cholera)ACcAMP Cl-H2ONa+(1)机制机制 (mechanism)剧烈腹泻，脱水，休克剧烈腹泻，脱水，休克(2)表现表现(manifestations)(Acromegaly and gigantism)(二二)肢
20、端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症编码编码Gs 的基因的基因(GNAS1)突变突变(1)机制机制(mechanism)3040垂体腺瘤垂体腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持续激活持续激活AC活性活性，cAMPGH分泌分泌v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大(2)表现表现(manifestations)第三节第三节 细胞信号转导调控与疾病防治细胞信号转导调控与疾病防治(Regulation of cellular signal transduction in prevention and treatment of disease)信号转导治疗信号转导治疗(Signal transduction therapy)以信号转导蛋白为以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治。靶分子对疾病进行防治。
