1、(发育生物学）第4章1外胚层分化2由原肠胚中预定的神经外胚层细胞形成神经管由原肠胚中预定的神经外胚层细胞形成神经管(neural tube)的过程称为的过程称为神经胚形成神经胚形成（neurulation）。处于这一发育阶段的胚胎称为处于这一发育阶段的胚胎称为神经胚（神经胚（neurula)。神经管神经管(neural tube)是中枢神经系统的是中枢神经系统的原基。原基。第一节、中枢神经系统与外胚层的分化第一节、中枢神经系统与外胚层的分化一、中枢神经系统的发育一、中枢神经系统的发育316541.初级神经胚初级神经胚形成（形成（primary neurulation）5神经板神经板 首先，预定
2、的神经外胚层细胞纵向伸长，首先，预定的神经外胚层细胞纵向伸长，使细胞层加厚，形成神经板（使细胞层加厚，形成神经板（neural plate）。）。随后，神经板边缘的背侧收缩，而预定的表皮细随后，神经板边缘的背侧收缩，而预定的表皮细胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶（神经褶（neural fold）。神经褶神经褶6 两个神经褶向胚胎中央靠拢，最终融合两个神经褶向胚胎中央靠拢，最终融合在一起，形成了神经管。在一起，形成了神经管。绝大多数脊椎动物绝大多数脊椎动物前部神经管前部神经管的形的形成方式。成方式。7Neurulation in the
3、human embryo8无脑畸形无脑畸形脊柱裂脊柱裂9 人类胚胎的神经管闭合缺陷症人类胚胎的神经管闭合缺陷症 神经管没有按时闭合会导致多种疾病：神经管没有按时闭合会导致多种疾病：第第2区区封口失败，前脑不发育，引起封口失败，前脑不发育，引起无脑症无脑症；第第3区区封口失败导致封口失败导致唇腭裂唇腭裂；第第5区区不闭合导致不闭合导致脊柱裂脊柱裂。Sonic Hedgehog、Pax3等因子是神经管闭合等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用所必需的。孕妇服用叶酸叶酸可降低胎儿神经管可降低胎儿神经管缺陷的风险。缺陷的风险。10神经管神经管与相邻与相邻外胚层外胚层细胞分细胞分离可能离可能与与细胞细胞粘
4、连分粘连分子子如如钙钙粘连蛋粘连蛋白白有关有关 E-cadherin（钙粘连蛋白）（钙粘连蛋白）N-cadherin11Amphibian Late gastrulation Xenopus III122.次级神经胚形成（次级神经胚形成（secondary neurulation）神经管由神经管由胚胎内胚胎内细胞组成的实心细胞组成的实心索中空索中空而成。而成。鸟类、哺乳鸟类、哺乳类、两栖类动物类、两栖类动物胚胎的胚胎的后部神经后部神经管管的形成方式。的形成方式。133.神经管的分化神经管的分化（1）解剖水平：神经管及其管腔经）解剖水平：神经管及其管腔经膨大和缢膨大和缢缩缩，形成，形成脑腔和脊髓
5、腔脑腔和脊髓腔。14脑区的形成脑区的形成先形成先形成3个初级脑泡，进而发育为个初级脑泡，进而发育为5个次级脑泡。个次级脑泡。15（2）组织水平：管壁细胞经重组后，）组织水平：管壁细胞经重组后，形成脑和脊髓的不同功能区，有形成脑和脊髓的不同功能区，有了神经管前后轴和背腹轴的特化。了神经管前后轴和背腹轴的特化。16Chordin,Noggin,FollistatinCerberus,Frzb,DickkopfHead inducers:ILGFs视视黄黄酸酸1710-8 M RA10-6 M RA对照对照18 视黄酸（视黄酸（Retinoic acid，RA）使得）使得神经管产生神经管产生前后轴前
6、后轴的分化。的分化。较低较低 RA 水平允许前端水平允许前端Hox genes 表表达，产生前端表型。达，产生前端表型。较高较高 RA 水平抑制前端水平抑制前端Hox genes 表表达，激活后端达，激活后端Hox genes 表达，形成表达，形成后端表型。后端表型。19小鼠和鸡脊椎前后极性的特化都由小鼠和鸡脊椎前后极性的特化都由hox基因的表达进基因的表达进行调控行调控颈颈胸胸腰腰后头部后头部骶骨骶骨尾部尾部 20Hox genes在在动物中高度动物中高度保守。保守。2122 神经管受到其背部表皮而来的神经管受到其背部表皮而来的 BMP4 and BMP7 的影响的影响;其腹面受到脊索而来其
7、腹面受到脊索而来的的Sonic hedgehog(Shh)protein 的影响。的影响。神经管背腹轴的特化是在神经管背腹轴的特化是在BMP4 建立起建立起来的来的 TGF-因子的浓度梯度和因子的浓度梯度和Shh的浓的浓度梯度共同作用下而决定的。度梯度共同作用下而决定的。23（3）细胞水平：神经上皮细胞分化为各）细胞水平：神经上皮细胞分化为各种种神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞。24细胞周细胞周期不同期不同阶段细阶段细胞核的胞核的迁移迁移初期神初期神经上皮经上皮细胞的细胞的分裂分裂SG1G2外表面外表面M25初期神经上皮初期神经上皮仅一个细胞厚，因核的位仅一个细胞厚，因核的位置不同而呈现分层现
8、象。置不同而呈现分层现象。核在核在S期时迁移到期时迁移到外表面外表面，而，而分裂时分裂时到到内内表面表面。26Mitotic cell成神成神经细经细胞胞垂直分裂垂直分裂:分裂面与表皮细胞分裂面与表皮细胞长轴平行，产生长轴平行，产生2 2个有继续分个有继续分裂能力的子细胞裂能力的子细胞。水平分裂水平分裂:分裂面与表皮长分裂面与表皮长轴垂直，只产生轴垂直，只产生1 1个有继续个有继续分裂能力的子细胞分裂能力的子细胞。27新生神经元由新生神经元由条状胶质细胞条状胶质细胞引导，从产生地引导，从产生地脑脑室区迁移到最终位点；室区迁移到最终位点；脑室区脑室区28中间区边缘区脑室区灰质灰质白质白质后期神经
9、管的三层结构后期神经管的三层结构神经神经细胞细胞胞体胞体神经神经细胞细胞突起突起29 神经元神经元神经上皮细胞神经上皮细胞 神经胶质细胞神经胶质细胞最早形成的神经元称为最早形成的神经元称为原始（原始（primary）神经）神经元元。分化分化神经细胞的特化：神经细胞的特化：30神经发生转录因子神经发生转录因子，驱使神经细胞分化。，驱使神经细胞分化。A.神经分化促进因子神经分化促进因子转录因子转录因子作用作用过量表达过量表达Neurogenin引起引起NeuroD表达表达增加神经上皮细增加神经上皮细胞形成神经元的胞形成神经元的比例比例NeuroD神经元形成神经元形成31*如果一个细胞如果一个细胞D
10、elta的表达量高于邻居，的表达量高于邻居，其邻居其邻居Notch的表达量会增加。的表达量会增加。*Notch信号的增高信号的增高使得使得Neurogenin的表的表达降低，达降低，细胞不分化为神经元细胞不分化为神经元。*最终少数具有最终少数具有高高Delta含量的细胞分化含量的细胞分化为为神经元神经元。B.Delta-Notch旁侧抑制系统旁侧抑制系统32Delta-Notch旁侧抑制系统旁侧抑制系统扩大了细胞间初始的差异扩大了细胞间初始的差异,使得神经分化区的细胞成为神经元使得神经分化区的细胞成为神经元NeurogeninDeltaNeuroDNeurogeninDeltaNeuroD高高
11、 Delta Neurogenin NeuroD低低 Notch活性活性低低 Delta Neurogenin NeuroD高高 Notch活性活性神经元分化神经元分化非神经元分化非神经元分化DeltaNotchNotch33二、二、神经嵴神经嵴（Neural crest）的发育的发育神经嵴开始位于神神经嵴开始位于神经板的侧面经板的侧面34神经嵴细胞神经嵴细胞脊索脊索35（1）神经嵴细胞神经嵴细胞:在神经管将要完全在神经管将要完全闭合时闭合时,沿着原来神经板的左右两侧从沿着原来神经板的左右两侧从背部神经外胚层形成。背部神经外胚层形成。有些来源于预定神经板细胞有些来源于预定神经板细胞;有些来源于
12、预定上皮细胞。有些来源于预定上皮细胞。36神经嵴细胞在迁移前是多能性细胞神经嵴细胞在迁移前是多能性细胞荧光葡聚糖荧光葡聚糖黑色素细胞黑色素细胞背根神经节背根神经节交感神经节交感神经节肾上腺髓质肾上腺髓质37 躯干神经嵴细胞的迁移躯干神经嵴细胞的迁移 （1）背外侧迁移路径：）背外侧迁移路径：由背部向侧翼、再向腹部由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节的迁移，位于表皮与体节之间，分化为色素细胞。之间，分化为色素细胞。（2）腹侧迁移路径腹侧迁移路径:进入进入体节后的迁移，有的在体体节后的迁移，有的在体节中形成节中形成背根神经节背根神经节，有，有的穿越体节的前半区分化的穿越体节的前半区分化为为交
13、感神经节交感神经节和和肾上腺髓肾上腺髓质细胞质细胞。神经管神经管体节体节背根神背根神经节经节交感神经节交感神经节肾上腺髓质肾上腺髓质细胞细胞38神经嵴细胞的命运在很大程度上依神经嵴细胞的命运在很大程度上依赖于细胞迁移途径的环境赖于细胞迁移途径的环境碱性成纤维碱性成纤维生长因子生长因子 39（2）特点）特点:具有可迁移性、多能性具有可迁移性、多能性（3）分化命运：）分化命运：可分化为感觉、交感及副交感神经系统的可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞；肾上腺髓质细胞；肾上腺髓质细胞；表皮中的表皮中的色素细胞色素细胞；头骨软骨和结缔组织等。头骨软骨和结缔组织等。40三、
14、表皮及其衍生物的发育三、表皮及其衍生物的发育 第七组准备：第七组准备：王琪（王琪（*）王丹丹王丹丹 杜方涛杜方涛 欧阳一鸣欧阳一鸣 付付扬扬 时间：时间：10分钟分钟 要求：图文并茂要求：图文并茂4142第二节、中胚层与器官形成第二节、中胚层与器官形成脊索：处于中线，诱导神经脊索：处于中线，诱导神经管形成和建立前后体轴管形成和建立前后体轴轴旁中胚层：变为体节，头轴旁中胚层：变为体节，头部结缔组织和面部肌肉部结缔组织和面部肌肉（4）侧板中胚层：被体腔）侧板中胚层：被体腔分隔为，外体中胚层（形成分隔为，外体中胚层（形成肋骨）、内脏中胚层（形成肋骨）、内脏中胚层（形成肠系膜和心脏）肠系膜和心脏）(3
15、)中间中胚层：形成性腺、中间中胚层：形成性腺、肾脏和肾上腺肾脏和肾上腺脊椎动物中胚层分为脊椎动物中胚层分为4部分部分431.体节的发生体节的发生44最初为最初为体节球体节球，是松散的细胞团；，是松散的细胞团；体节球细胞压缩，形成体节球细胞压缩，形成体节体节；体节的腹中细胞（近脊索处）分裂后，形成生骨体节的腹中细胞（近脊索处）分裂后，形成生骨节，最终形成节，最终形成脊椎和肋骨脊椎和肋骨。体节的侧面部分（距神经管最远处）形成体节的侧面部分（距神经管最远处）形成真皮肌真皮肌节节，又分为真皮节（形成背中线的真皮）和肌，又分为真皮节（形成背中线的真皮）和肌节（形成骨骼肌）。节（形成骨骼肌）。45分节机制分节机制 体节的形成是由分子钟操纵的。体节的形成是由分子钟操纵的。hairy1基基因（在体节后端）周期性地表达，因（在体节后端）周期性地表达，hairy1的的mRNA水平与新体节的形成相一致。水平与新体节的形成相一致。在鸡胚胎，为每在鸡胚胎，为每90分钟一个新体节。分钟一个新体节。46 内胚层：形成消化道（包括肝、胆内胚层：形成消化道（包括肝、胆囊和胰腺）和呼吸道的囊和胰腺）和呼吸道的内表皮内表皮。第三节、内胚层与器官形成第三节、内胚层与器官形成47 5周人胎儿。示消化系统周人胎儿。示消化系统食道食道前肠前肠48作业作业 神经管前后轴和背腹轴特化的分子神经管前后轴和背腹轴特化的分子机制机制
