1、19:46第三十四章 抗微生物药19:46概述19:46机机体体、抗抗菌菌药药、病病原原微微生生物物的的相相互互关关系系抗抗菌菌药药抗抗菌菌药药宿宿主主宿宿主主病病原原微微生生物物病病原原微微生生物物抗抗菌菌作作用用抗抗菌菌作作用用耐耐药药反反应应耐耐药药反反应应19:4619:46常用概念 抗菌药物（抗菌药物（antibacterial drugs）：对病原菌具有）：对病原菌具有抑制抑制/杀灭作用的药物，属于化疗药。杀灭作用的药物，属于化疗药。19:46革兰氏染色法19:4619:46革兰氏阴性菌和阳性菌的区别19:4619:4619:46 （1 1）天然耐药性）天然耐药性 属细菌的遗传特征
2、，不可改变属细菌的遗传特征，不可改变的。例如：绿脓杆菌对大多数抗生的。例如：绿脓杆菌对大多数抗生素不敏感；极少数金黄色葡萄球菌素不敏感；极少数金黄色葡萄球菌亦具有天然耐药性。亦具有天然耐药性。（2 2）获得耐药性）获得耐药性 即一般所指的耐药性，是指病即一般所指的耐药性，是指病原菌在多次接触化疗药后，产生了原菌在多次接触化疗药后，产生了结构、生理及生化功能的改变，而结构、生理及生化功能的改变，而形成具有抗药性的变异菌株，它们形成具有抗药性的变异菌株，它们对药物的敏感性下降甚至消失。对药物的敏感性下降甚至消失。19:46完全交叉耐药性完全交叉耐药性 是双向的，如多杀性巴氏杆菌对磺是双向的，如多杀
3、性巴氏杆菌对磺胺嘧啶产生耐药后，对其他磺胺类药均胺嘧啶产生耐药后，对其他磺胺类药均产生耐药产生耐药;部分交叉耐药性部分交叉耐药性 是单向的，如氨基糖苷类之间，对是单向的，如氨基糖苷类之间，对链霉素耐药的细菌，对庆大霉素、卡那链霉素耐药的细菌，对庆大霉素、卡那霉素、新霉素仍然敏感；而对庆大霉素、霉素、新霉素仍然敏感；而对庆大霉素、卡那霉素、新霉素耐药的细菌，对链霉卡那霉素、新霉素耐药的细菌，对链霉素也耐药素也耐药。19:46药物产生耐药性的机制19:46细菌产生耐药性的机理细菌产生耐药性的机理19:4619:4619:4619:4619:46二、抗菌药物的作用机制与分类二、抗菌药物的作用机制与分
4、类19:4619:46抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成19:4619:4619:46增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆膜的通透性19:4619:4619:46抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成19:4619:4619:46抑制细菌核酸的合成抑制细菌核酸的合成19:46 抗肿瘤的抗生素抗肿瘤的抗生素丝裂霉素丝裂霉素C、放线菌素等可、放线菌素等可抑制或阻碍细菌细胞抑制或阻碍细菌细胞DNA或或RNA的合成。的合成。C、放线、放线菌素等可抑制或阻碍细菌细胞菌素等可抑制或阻碍细菌细胞DNA或或RNA的合成。的合成。19:4619:4619:4619:4619:46三三 抗菌药的合理应用抗菌
5、药的合理应用19:461.一般性的病毒感染，不宜用抗生素一般性的病毒感染，不宜用抗生素2.原因未明的发热患者原因未明的发热患者3.局部皮肤、粘膜感染局部皮肤、粘膜感染19:4619:4619:4619:4619:4619:46抗生素的效价抗生素的效价19:46抗生素的效价抗生素的效价19:46概述部分结束概述部分结束19:46第二节 抗生素19:4619:4619:46第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素其其基本结构前者为基本结构前者为6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA，后者为后者为7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA）。）。作用机制：主要是抑制细菌细胞壁的生物合作用机制
6、：主要是抑制细菌细胞壁的生物合成。增加细菌细胞壁自溶酶的活性。成。增加细菌细胞壁自溶酶的活性。-内酰胺类抗生素的抗菌机制内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌。由于菌细胞壁的合成而杀菌。由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构和构丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。19
7、:46细胞壁细胞壁线状短肽线状短肽黏肽黏肽黏肽转肽酶黏肽转肽酶-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素阻断阻断（维持细菌胞浆高渗状态）（维持细菌胞浆高渗状态）青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPs）为广泛存在细）为广泛存在细菌表面的一种膜蛋白，是菌表面的一种膜蛋白，是-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素的主要作用靶位。每种菌种都有一套特异的的主要作用靶位。每种菌种都有一套特异的PBPs，称，称PBPs谱。不同菌属其谱。不同菌属其PBPs含量、种含量、种类不同，不同抗生素通过与不同的类不同，不同抗生素通过与不同的PBPs结合结合而产生不同的抗菌活性。同样，而产生不同的抗菌活性。同样，PBPs与结构与结构数量的
8、改变也是细菌产生耐药性的一个重要数量的改变也是细菌产生耐药性的一个重要机制。机制。19:4619:46主要作用于革兰氏阳性菌抗生素主要作用于革兰氏阳性菌抗生素19:46一、基本结构一、基本结构NHOONSCH3CH3RCOHNXHCOOH1234567NOSRCOHNHHCH2ACOOH12345678NOSRCOHNH3COHCH2ACOOHONCHCOOHHS RHHOH3CNOR1COHNR3R2123419:4619:4619:46（一）青霉素类（一）青霉素类19:4619:4619:46青霉素青霉素19:4619:46ONSCH3CH3COHNCOOHH2CHOOCHNSCH3CH3
9、COHNCOOHH2COHOH-，H H2 2O O青霉素酶，醇青霉素酶，醇青霉酸青霉酸pH=2pH=2pH=4pH=4NNSCH3CH3COOHHOOCCH2青霉二酸青霉二酸NOONHCHCOOHCSHCH3CH3CH2青霉烯酸青霉烯酸95%95%乙醇乙醇HgClHgCl2 2,H,H2 2O OCCH3CH3CHCOOHHSH2N+CO2CONHCH2CHOCH2D-青霉胺青霉胺青霉醛青霉醛H H+HOOCHNSCH3CH3COHNCOOHH2C酸性条件酸性条件青霉酸青霉酸19:46性质：性质：19:46鉴别：鉴别：本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则
10、析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶解。本品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁解。本品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁显紫红色。此反应也为显紫红色。此反应也为-内酰胺环的共同鉴别反应。内酰胺环的共同鉴别反应。作用：作用：本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。但也存在较大缺点，主要是治疗梅毒、淋病的特效药。但也存在较大缺点，主要是存在过敏反
11、应，且抗菌谱窄。青霉素是存在过敏反应，且抗菌谱窄。青霉素G G只对革兰氏阳只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。效。19:4619:4619:46为延长其作用可与为延长其作用可与丙磺舒合用。因丙磺丙磺舒合用。因丙磺舒可与青霉素竞争肾舒可与青霉素竞争肾小管的分泌载体，小管的分泌载体，使青霉素排除减慢。使青霉素排除减慢。19:46药理作用药理作用19:46临床应用临床应用 对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。1.各种链球菌感染各种链球菌感染 如咽炎、扁桃体炎、猩红如咽炎、扁桃体炎、
12、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等及草绿色链球菌热、蜂窝组织炎、败血症等及草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎。引起的细菌性心内膜炎。2.脑膜炎奈瑟菌和其他敏感菌引起的脑膜炎，脑膜炎奈瑟菌和其他敏感菌引起的脑膜炎，青霉素青霉素G和和SD常并列为首选药。常并列为首选药。3.钩端螺旋体、梅毒的首选药物；也可治疗回钩端螺旋体、梅毒的首选药物；也可治疗回归热。宜大剂量、长期治疗。归热。宜大剂量、长期治疗。4.放线菌感染放线菌感染 大剂量，长期用药。大剂量，长期用药。19:46 5.易产生耐药性的菌种引起的感染科根据细易产生耐药性的菌种引起的感染科根据细菌敏感度实验决定是否使用菌敏感度实验决定是否使用 6.破伤风
13、、白喉和气性坏疽，需合用特异的破伤风、白喉和气性坏疽，需合用特异的抗毒素（青霉素抗毒素（青霉素G只对细菌有效，对细菌外只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用）毒素无作用，应与相应的抗毒素合用）19:46药物相互作用药物相互作用1.1.与丙磺舒合用，血药浓度高，半衰期延长与丙磺舒合用，血药浓度高，半衰期延长2.2.与氨基糖苷类合用产生协同作用，但可降与氨基糖苷类合用产生协同作用，但可降低其活性低其活性3.3.与四环素、氯霉素、大环内酯类合用呈拮与四环素、氯霉素、大环内酯类合用呈拮抗作用抗作用19:4619:46 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。过敏性休克发生与剂量、给药途径无
14、关。19:4619:4619:46用药指导预防感染可选用长效青霉素，如普预防感染可选用长效青霉素，如普鲁卡因青霉素、苄星青霉素肌注。一般鲁卡因青霉素、苄星青霉素肌注。一般感染采用青霉素感染采用青霉素G的钾盐或者钠盐肌注，的钾盐或者钠盐肌注，严重感染则采用静脉给药。梅毒等螺旋严重感染则采用静脉给药。梅毒等螺旋体引起的感染采用青霉素体引起的感染采用青霉素G钠盐钠盐500万万 2000万万U/d静脉滴注，静脉滴注，24周为一个疗程周为一个疗程治疗三期梅毒也可采用长效制剂长效治疗三期梅毒也可采用长效制剂长效疗法。疗法。19:46 半合成的青霉素半合成的青霉素19:46ONSCH3CH3CH2COHNC
15、OOH青青霉霉菌菌微微生生物物发发酵酵法法青青霉霉素素青青霉霉素素酰酰化化酶酶(碱碱性性)或或化化学学水水解解法法ONSCH3CH3H2NCOOH6-APAR R-C CO O-青青霉霉素素酰酰化化酶酶(酸酸性性)或或化化学学合合成成法法ONSCH3CH3COHNCOOHR半半合合成成青青霉霉素素19:462.半合成青霉素的结构特征半合成青霉素的结构特征19:4619:46ONSCH3CH3RCOHNCOOHOC2H5NOCH3NH2COOHSO3H常见半合成青霉素常见半合成青霉素19:46NOCH3ONSCH3CH3COHNCOONa.H2O半合成青霉素的典型药物半合成青霉素的典型药物苯唑西
16、林钠苯唑西林钠 OxacillinOxacillin Sodium Sodium19:46性性 状：状：本品为白色粉末或结晶性粉末，味本品为白色粉末或结晶性粉末，味 苦。易溶于水，微溶于丙酮。苦。易溶于水，微溶于丙酮。稳定性：稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加本品在弱酸性条件下，在水浴中加 热热3030分钟，放冷后在分钟，放冷后在339nm339nm处有最处有最 大吸收。因苯唑西林发生分子重大吸收。因苯唑西林发生分子重 排，生成苯唑青霉烯酸。排，生成苯唑青霉烯酸。作作 用：用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主 要用于耐青霉素要用于耐青霉素G G的金黄色葡萄球的金
17、黄色葡萄球 菌和表皮葡萄球菌的感染。菌和表皮葡萄球菌的感染。19:46性状：性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，味微本品为白色结晶或结晶性粉末，味微苦，有引湿性，在水中易溶苦，有引湿性，在水中易溶,有一手性碳原有一手性碳原子，子，R R构型，临床使用其右旋体。构型，临床使用其右旋体。CHCONHNH2NSHHOCOONaCH3CH3 氨苄西林钠氨苄西林钠 AmpicillinAmpicillin Sodium Sodium19:46稳定性：稳定性：本品的水溶液不太稳定，一方面会发本品的水溶液不太稳定，一方面会发生青霉素的各种分解反应，另一方面在室温放生青霉素的各种分解反应，另一方面在室温放置置2
18、4h24h可生成无抗菌活性的聚合物。其主要原因可生成无抗菌活性的聚合物。其主要原因是侧链中游离的氨基酸具有亲核性，可以直接是侧链中游离的氨基酸具有亲核性，可以直接进攻进攻-内酰胺环的羰基，使内酰胺环的羰基，使-内酰胺开环发内酰胺开环发生水解和聚合反应。生水解和聚合反应。鉴鉴 别：别：本品具有本品具有-氨基酸的性质，与茚三酮氨基酸的性质，与茚三酮试液作用显紫色，加热后显红色。试液作用显紫色，加热后显红色。作作 用：用：本品为临床使用的第一个广谱青霉素，本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐酸，可以口服，但口服效果差。对革兰氏且耐酸，可以口服，但口服效果差。对革兰氏阳性和阴性菌都有效。阳性和阴性菌
19、都有效。19:46常用制剂与特点常用制剂与特点19:4619:4619:465.不良反应与应用注意不良反应与应用注意19:46 10%GS 500ml 青霉素青霉素G钠钠 80万万u6支支 用法：静滴用法：静滴 每日每日2次次处方错误判断处方错误判断1处方错误判断处方错误判断2处方错误判别 0.9%NS 100ml青霉素青霉素G钠钠 80万万u4支支 用法：静滴用法：静滴 每日每日1次次处方错误判断处方错误判断3青霉素青霉素G钠钠 80万万u6支支 用法：用法：80万万 im Bid 红霉素片红霉素片 0.125g24片片 用法：用法：0.25g Tid 口服口服19:46抗生素的危害19:4619:4619:4619:46长期服用抗生素有什么危害长期服用抗生素有什么危害？19:4619:4619:4619:4619:4619:46抗生素的历史19:46
