1、抗菌药物合理应用研究进展抗菌药物合理应用研究进展一、抗菌药物合理应用是普遍而广泛的热门课题1、临床医师的困惑和难题 由病原微生物引起的感染性疾病遍及临床各科，抗菌药物治疗感染性疾病已走过 60多年的曲折历程。今天身处临床一线的医师们依然面对着诸多危重感染患者，让我们感到困惑的问题仍然是怎样才能合理应用抗菌药。2、推动抗菌药物合理应用是系统工程追本溯源 了解抗菌药的前世今生梳理分析 预测抗菌药的未来趋向把握现在 推动抗菌药的合理应用二、抗菌药物的前世今生1、抗菌药物发明前人类的悲惨命运传染病、感染性疾病对人类的摧残超过世界大战对 人类造成的灾难1900年结核病大流行，210万人死亡，相当于当时全
2、球成年人口的一半，结核病成为“谈痨色变”的“白色瘟疫”肺炎（病死率90%），被称为“人类死亡的船长”2、抗菌药物的黄金时代1928年苏格兰人弗莱明在实验室无意中发现了青霉素，1940年用于临床1932年德国人杜马克发明了磺胺药60年的研究更新，抗菌药发展至4000余种人类应用抗菌药这一对付细菌的“杀手锏”制伏了大部分病原菌上世纪70年代消灭了天花，全世界为之振奋，人们曾喊出了“限期消灭传染病”的豪迈口号3、微生物向人类发起新的挑战上世纪80年代，结核病死灰复燃，老传染病卷土重来新传染病相继出现，军团病、疯牛病、SARS、禽流感等40种病原接连不断袭击人类微生物适应抗菌药物的能力越来越强，耐药率
3、越来越高抗菌药物疗效越来越差，用于拯救危重病人的最后一张王牌抗生素泰能，在严重感染面前也显得苍白和无能4、细菌耐药已成为严重的临床问题和社会问题常见细菌的耐药率迅速广泛上升，且以每年5%速度递增有的新药还没上市就出现了耐药（交叉耐药）全球每年新发肺结核800万，死亡250万全球每年新发肺炎脓毒症1800万，死亡720万5、感染性疾病成为ICU中的首位死因导致ICU患者死亡的首位病因是感染由于对外开放，肺部感染首当其冲全球每小时有1500人死于感染肿瘤、心脑血管病、糖尿病患者最终导致其死亡的往往不是原发病而是因并发肺部感染引起的呼吸衰竭。三、抗菌药物的未来趋向1、抗菌药物的滥用正无情地将人类推回
4、到抗菌药发明前的黑暗时代肺炎、肠炎等将因无药可医而致人于死地结核、肝炎、AIDS病将引发无穷的社会灾难2、人类与微生物的斗争将面临更加严峻的局面 世界上有3万种细菌，5000种病毒，且已经在地球上生存了6500万年，人类才生存了20万年。微生物要继续进化生存下去，新抗菌药应用的同时又不断诱导出新的耐药性，形成周而复始的恶性循环，尽管新药不断推出，但道高一尺魔高一丈，人类在与微生物的斗争中，将长期处于弱势。四、抗生素耐药危机引起全球强烈关注1、世界各国的强烈反应WHO召开两次紧急会议，制定控制耐药策略美国发生了“抗生素耐药危机”的警告欧盟发出呼吁：“微生物耐药是对人类健康的威胁”世界各国采取行政
5、手段，限制抗菌药物使用2、我国抗菌药物使用量居全球之首我国门诊感冒患者抗菌药使用率达75%我国住院患者抗菌药使用率达79%，远超过世界平均的30%我国外科手术前后预防性抗菌药使用率95%我国抗菌药物不合理使用率达90%，国外为50%我国抗菌药用量是美国的600倍3、我国细菌耐药率增长惊人肺炎链球菌耐青霉素达20-45%（其中20%为高耐），耐头孢克洛30%，耐大环内脂类75%（多为高水平耐药）大肠埃氏菌耐环丙沙星60%，氧氟沙星50%（美国5%）金葡菌耐甲氧西林80%革兰氏阴性杆菌产 ESBLS和Ampc 酶，耐药性突出假单胞菌产碳青酶烯酶的比例较高 4、我国政府控制细菌耐药的措施2004-8
6、-19国家卫生部、中医药管理局、总后卫生部联合发出通知“推动合理使用抗菌药物，规范医务人员用药行为”2004-8-10中华医学会、医院管理学会、中国药学会联合制订“抗菌药物临床应用指导原则”2006-12-15中华呼吸病学分会感染学组及中国呼吸道感染优化治疗协作组向全国医生发出：“优化抗菌治疗”的倡议 五、高速广泛耐药产生的原因1、抗菌药物过度使用和滥用2、抗感染治疗不规范，表现为盲目的试探和频繁的更换3、经验局限，知识陈旧，经验治疗成了随意治疗和混乱治疗4、农牧养殖饲料中喹诺酮类药物的投放和滥用5、管理疏漏，缺乏感染菌谱和耐药趋势多中心监测网络六、抗菌药物滥用的后果1、误用滥用延误了最佳治疗
7、期，误过了感染6h内的黄金治疗窗，影响疗效2、耐药、多重耐药菌株出现和蔓延3、细菌生物被膜形成4、细菌变异成L型、冠状病毒变异成SARS病毒5、抗生素选择压力加大，继发感染上升6、毒副作用及不良反应增多7、医疗费用上涨，卫生资源浪费七、细菌耐药机制及耐药性传播1、细菌产生灭活酶，水解-内酰胺类药 -内酰胺酶破坏青毒素 广谱-内酰胺酶破坏第一二代头孢 超广谱-内酰胺酶破坏第三代头孢 碳青霉烯酶破坏泰能2、产生钝化酶，灭活氨基糖甙类及大环内脂类乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶3、药物作用靶位改变青毒素结合蛋白 PBP变异DNA旋转酶变异4、细菌外膜及胞壁通透性下降，药物不能进入菌体5、主动外排系
8、统，跨膜外排蛋白将药物泵出细胞外6、细菌对抗生素产生依赖性，结核菌对利福平，嗜麦芽窄食单胞菌对泰能八、细菌耐药性传播1、染色体介导耐药：随细菌分裂竖向传至后代，大肠杆菌20分钟一代，结核杆菌24小时一代2、质粒介导耐药：在不同种菌属细菌间横向传播，导致多重耐药和交叉耐药3、传导方式：转化、转导、接合、易位九、抗生素危机的应对措施1、制定措施，确定指导原则1999年：CAP、HAP、TB诊疗指南2006年：CAP、侵袭性肺真菌病诊疗指南2、建立全国各地感染菌谱及耐药监测网络，跟踪监测耐药演变3、抗菌药使用的监管和限制，抗菌药分线管理规定（一二三线）4、微生物学家、抗菌药物学家及临床学家联合攻关，
9、研制不同靶位、不同机制的新药5、全社会共同行动推动合理应用抗菌药十、提高疗效减少耐药的抗菌策略1、科学合理的经验治疗和靶向治疗2、循环用药（主动轮换用药）3、替换用药（被动的把耐药率高的药替下来）4、降阶梯治疗，序贯治疗5、短程治疗（7天），延长疗程至第2周，易选择出新的定植菌十一、优化抗菌治疗1、根据病原、病人及药物特征，选用疗效确切、耐受性良好、安全、低毒、廉价抗菌药2、特异性强的病原诊断和药敏指导下的靶向治疗3、根据年龄、病情、当地药敏资料优选抗菌药4、根据抗菌谱、抗菌活性及强度，药动学和药效学（分布、代谢、半衰期及后效应）参数，确定抗菌方案5、核心是获得最佳疗效，提高初始治疗成功率6、
10、缩短疗程，节约费用，减少耐药，减轻抗生素选择压力十二、什么是经验治疗（empiric therapy）1、不是指医师个人经验（受个人经历和水平局限受时间和空间限制），个人经验应予尊重，但不能代替科学依据2、不是药品推销者的推荐3、是群体的有循证证据的多中心大样本随机对照研究的经验（指南）4、是运用指南，结合具体病情，结合个人技能和经验，慎重、准确、明智地制定出治疗方案5、很多病人的治疗至始至终都是经验性的。美国每年发CAP560万，住院患者50万，死亡4.5万，病原体明确的只有44%，56%病原体不明（其中的65%可经肺穿刺查明病原菌）6、经验性广覆盖、重拳出击，重锤猛击不等于超广谱组合，大扶
11、康万古霉素泰能大万能三炮齐轰不适用于每个病人，不宜普遍推广，仅用于重症产ESBL菌及MRSA、真菌等混合感染十三、经验治疗的难度和风险 1、经验治疗是最困难的治疗是在用与不用，单用与联用，足量与减量，长程和 短程的两难中选择是在多重感染（典型+非典型菌）、混合感染（G+G-）、二重感染(细菌+真菌)、耐药菌感染的困惑和迷茫中的选择是在危及生命、生死搏斗的快速应变中做出当机立断，匆匆而上的选择美国CAP院内死亡率12%，ICU死亡率40%，经验治疗不可避免的存在用药错误和滥用，对错误的经验治疗应给予与人为善的指导，而不是居高临下的指责2、经验治疗是最具挑战性的高风险治疗人体的生理变化，代谢平衡微
12、妙复杂，高深莫测，炎症介质存在基因多态性，应激反应存在个体差异性，危重病情变数多，不确定因素多，有多变、突变、恶变的可能，医生是人不是神，料事如神不可能医学再发达，医生再努力，不可逆的损害最终总是要致人于死地，人最终都要走向死亡，自然规律不可抗拒，但有些人期望值过高，脱离现实，当抢救无效人财两空时，不理解甚至闹纠纷十四、经验治疗的要求和内涵1、要求有微生物学知识，抗菌药物学知识和临床知识和临床实践的长期积淀2、要求有高超的专科诊疗技能和明智的应变能力3、要有科学的临床思维、逻辑思维、辩证思维、质疑思维，要有详实的综合分析能力和果断的决策能力4、经验治疗是：理论与实践的结合，智慧和能力的交融，医
13、术和仁术的贯通，学术和技术的体现 十五、抗感染靶向治疗（target therapy）概念：根据感染病原体选择敏感抗菌药的高度针对性治疗前提：要有准确的病原学诊断核心：参考群体经验结合到具体病情的个体化治疗策略：调整治疗策略的依据是临床疗效和病原诊断的特异性，临床疗效是主要依据十六、准确的病原学诊断1、在使用抗菌药前采集标本，并尽快送检（2h内）2、尽可能采集封闭性标本（无污染）：血、胸腹水、心包积液、脑脊液3、开放性标本痰、尿的诊断特异性差，合格痰标本是先漱口咳出深部痰，高渗盐水雾化吸入导痰，鳞状上皮细胞10个/低倍视野，白细胞25个/低倍视野4、定量培养：吸痰病原菌105CFU/ml（半定
14、量+）BALF病原菌104CFU/ml(+)PSB病原菌103CFU/ml(+)5、军团菌型尿抗原（酶免法）阳性6、血清抗体（非典型病原体、病毒）急性期经2-4周的恢复期，抗体滴度增高4倍7、合格的口痰标本 其检测结果有意义 优势菌+但与涂片镜检一致：肺链 流嗜 卡莫 3d内3次培养到相同菌8、口痰结果无意义上呼吸道正常菌群（草绿色链球菌，表皮葡萄球菌）多种少量病原菌（+）9、常规培养方法不能生长的特殊病原体，加用选择性培养基十七、对病原体培养和药敏报告的解读1、封闭（无污染）标本培养结果有诊断特异性2、开放性标本诊断特异性很低，对指导抗菌药应用的治疗价值甚少（可能正常菌群、污染菌、定植菌、共
15、生菌、非优势菌、感染菌）3、微生物检测设备有限，诊断技术相对滞后，有时细菌的药敏结果与体内生物学效应不一致，会给靶向治疗带来困惑甚至误导4、危重感染本身的复杂性和不确定性，使相当部份病例治疗始终是经验性的5、经验治疗有效时，不必考虑痰病原学检查结果6、靶向治疗72h无效或一度改善或又恶化，应重复病原学检查7、定量培养只能说明细菌生长状况，不能说明其毒性和致病力。8、即使定量计数念珠菌达到感染标准，尸检常无肺实质侵袭依据（只是气道定植）十八、抗菌治疗注意把握的问题1、指南提供的是有循证医学依据、有指导意义的、原则性的治疗方案（治疗建议），我国幅员疗阔，各地自然环境和经济发展差异很大，病原体流行病
16、学分布和抗生素耐药率并不一致，须结合本院本地情况进行选择2、感染是一种动态性疾病，病原谱的构成，细菌耐药的状况会随地区和时间变化而变化，指南要不断修订完善，医生要不断学习研究3、初始治疗72h后进行疗效评价和处理：症状无改善或一度改善后又恶化，视为治疗无效。4、治疗有效：先体温下降，后症状改善，血象和X线改善最慢。5、初始的经验性治疗不足或不恰当，即使病原药敏报告后再调整治疗也不能改善预后、尽早抗菌治疗（4h内），重症，8h内治疗病死率28%，8h后治疗病死率69%8、重症感染：意识障碍，R30次/分，PaO260mmHg，PaO2/FiO2300，BP90mmHg，X片双侧或多叶受累，48h
17、内病变扩大50%，尿量80ml/h需透析治疗9、绿脓杆菌易感因素：1、结构性肺病：空洞、支扩2、激素治疗后3、营养不良4、广谱抗菌超过7天10、抗菌药联用指征1、重症肺炎2、多重感染、混合感染、二重感染、绿脓杆菌感染3、MDR菌感染4、晚发HAP、VAP、HACP（健康护理相关肺炎）5、AECOPD（acute exacerbation of COPD）11、四类抗菌药：增殖期杀菌禁止期杀菌快速抑菌（大环内脂类）慢效抑菌（磺胺药）12、短程治疗指征：（疗程7天）免疫功能正常单一敏感菌感染无并发症用起效快、穿透力强、局部浓度高的抗菌药13、抗菌药疗程：非破坏性感染，热退3-5d停药，不要等细菌清
18、除，有的是携带定植菌，长期培养（+）破坏性感染致肺组织坏死的病菌，铜绿假单胞菌、肺克、厌氧菌2周军团菌10-21天不动杆菌，嗜麦芽窄食单胞菌21天十九、内酰胺酶1、内酰胺酶（青毒素酶）beta-Lactamases BLA2、广谱内酰胺酶broad spectrum lactamasts，BSBLs3、超广谱内酰胺酶extend-broad spectrum Lactamases，ESBLs4、耐酶抑制剂的内酰胺酶inhibitor-resistant beta-lactamases，IRBLS5、耐酶抑制剂的广谱内酰胺酶IRBSBLSinhibitor-resistant broad-spe
19、ctrum -Lactamases6、耐酶抑制剂的超广谱内酰胺酶IRESBLSinhibitor-resitant extend-broad spectrum-Lactamases 7、头孢菌素酶AmpC酶Amp cephalosporinase8、碳青霉烯酶carbapenem-resistant不动杆菌易产此酶9、耐药结核菌耐药菌：耐一线药一种多耐药菌：耐一线药任意2种耐多药菌：耐一线药RH以上超级耐药菌：耐RH及二线药中的3种二十、内酰胺酶抑制剂第一代 克拉维酸（棒酸）对ESBL的抑制活性是 舒巴坦的14倍第二代 舒巴坦（青霉烷砜）不可逆结合青霉素结合蛋白PBP2，氨苄西林/舒巴坦对耐泰
20、能的不动杆菌有效第三代 他唑巴坦 不易诱导细菌产生AmpC酶（哌拉西林/他唑巴坦）二十一、三代青霉素的特征第一代：天然青霉素G、普鲁卡因青、苄星青优：对G+、G-球菌及部分厌氧菌效强，大剂量可通过血脑屏障缺：不耐酶，耐药率高，过敏率高，对G-杆菌、TB菌、立克次体无效，属窄谱。青霉素没有过时，没有淘汰，不能嫌弃钩体病、破伤风首选溶血性链球菌引起上感、咽炎、扁桃体炎、中耳炎首选CAP肺炎链球菌的耐药率20%，中介水平MIC0.1-1.0mg/L仍可用大剂量青霉素240万u4/日第二代：耐酶半合成青霉素（窄谱）甲氧西林（新青）苯唑西林（新青）奈夫西林（新青）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、氨氯西林
21、优：耐金葡菌产生的内酰胺酶，只用于产酶金葡菌，后二者还可用于一般球菌缺：不耐G-杆菌产生的酶，不能通过血脑屏障，对非酶机制耐药金葡菌无效第三代：广谱半合成青霉素：氨苄、羧苄、呋苄、磺苄青、阿莫西林（羟氨苄）、羟苄西林（羟苄青）、哌拉西林（氧哌青）、替卡西林（羧噻吩青）、美西林（氮卓脒青）、美洛西林、阿洛西林（苯咪唑青）、阿莫西林+双氯西林优点：对G-杆菌效强，对绿杆有效者：哌拉西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、羧苄、磺苄、呋苄缺点：对G+球菌，不及第一代二十二、头孢四代特征第一代：62-69年 头孢噻吩（先锋）头孢噻啶（先锋）、头孢来星（先锋）已不用，头孢氨苄（先锋）、头孢唑林（先锋）头孢拉
22、定（先锋），头孢克洛（头孢氯氨苄）优：对G+球菌效强、耐酶性能比青强缺：肾毒性大，不能通过血脑屏障，对耐 药金葡菌无效、绿杆无效第二代：70-76年 头孢呋辛、头孢西丁、头孢替丁、头孢美唑（先锋美他醇）优：对G+和G-均有效、肾毒性小，头孢呋 辛可通过血脑屏障，耐酶性好，对大杆 及肺克效强，但肾毒性大于先锋缺：对G+阳性菌不及第一代，G-菌不及第 三代，绿杆无效第三代 76-83年 头孢哌酮、头孢三嗪、头孢他啶、头孢噻肟、头孢唑肟优：对G-杆菌效强，对绿杆效强，肾毒性 小、可通过血脑屏障、耐酶缺：先锋必不耐酶，损肝，复达欣肾毒性 大第四代 83年后 头孢匹罗、头孢吡肟优点：对G+、G-菌均强，
23、G+比三代强，可 通过血脑屏障，对部分ESBLs稳定，对AmpC酶稳定缺点：与青有5-10%交叉过敏抗菌谱比较：第一代G+球菌强，第三代G-杆菌强，第二代G+G-菌均有效，但均不及一三代，对绿杆一二代无效，三代有效（复达欣最强）耐酶性能三代较好血脑屏障：第一代不通过，第二代仅头孢呋辛通过，第三代均通过肾毒性：第一代较大，第三代较小抗菌药物名称繁多，一药多名阿莫西林：阿莫仙、新灭菌、弗莱莫星、羟氨苄青头孢呋辛：头孢呋肟、呋肟头孢、西力欣、特力 欣头孢噻肟：头孢氨噻肟、氨噻肟头孢、治菌必妥、亚泰、凯福龙头孢三嗪：菌必治、罗氏芬、抗菌治、头孢曲松头孢他啶：复达欣、凯复定、头孢噻甲羧肟氧氟沙星：氟嗪酸
24、、奥复星、泰利必妥、塔立必 泰常用复合制剂1、安美汀（安灭菌、奥格门丁）=阿莫西林+克拉维酸2、优立新（舒他西林）=氨苄西林+舒巴坦3、特美汀（替门丁、泰门丁）替卡西林+棒酸4、他佐西林（邦达）=哌拉西林+他佐巴坦5、舒普深（优普同）=头孢哌酮+舒巴坦二十三、抗菌治疗遵循原则1、优化治疗是一个不断探索、实践和完善的过程运用指南，不照搬指南尊重经验，不依赖经验选择辩证的思维模式发掘潜藏的知识经验组合优化的治疗方案2、人体微生态平衡人体内生活者着比人体细胞还要多10倍的微生物 约100亿个细菌，口腔定植菌100种，肠道细菌是体重的1/50（1-2kg），能在实验室培养的占30%，这些细菌对人的消化、免疫和药物代谢有重要影响，广谱抗生素会破坏人体微生物平衡，杀灭对人体有益的共生菌，造成菌群失调（定植菌不应清除）3、必需达到体内有效浓度并维持一定时间 足量应用：一般感染q/12 重症q/6-8长期少量低浓度刺激易耐药4、对付超级耐药菌（主要是接触传播）耐万古霉素肠球菌VRE耐万古霉素金葡菌VRSA 病死率73%万古霉素是治疗多重耐药的G+球菌的最后一道防 线，合理、严格把握适应症，严密观察副作用5、抗菌素可能干扰人体免疫系统二十四、抗感染综合治疗1、有效的病灶引流2、气道介入治疗，抗生素液的冲洗、灌注 给药3、免疫治疗4、营养治疗5、呼吸支持6、血液透析
