1、巴曲酶的止血、抗栓作用 北京大学人民医院北京大学人民医院 2019.2.29病例v张某，男，43岁，因“突发胸背痛3天”于急诊以“主动脉夹层III型”收住我院血管外科。患者病情危重，自发主动脉撕裂有死亡风险，转往重症监护。自发病以来，无腹痛、腹胀、少尿、血尿、皮肤紫绀，精神、饮食、睡眠差，大小便如常。v既往史：高血压病10余年，最高210/110mmHg；糖尿病10余年；陈旧性脑梗7年余无明显后遗症；冠心病5年余活动耐量尚可；无过敏史。病程摘要v2.18：因“突发背痛3天”于急诊以“主动脉夹层III型”收入我院血管外科。贲门肿物，右大腿外伤，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高血压，糖尿病，陈旧性脑梗
2、，病情较重，主动脉夹层撕裂有死亡风险，累及内脏动脉可能导致肠缺血、肾衰、截瘫等，转入ICU积极控制血压、止疼、术前准备。v2.19：00：30出现心率不齐，房颤，或主动脉夹层撕裂至冠脉所致，不除外心梗，内科会诊给予可达龙。下午再次房颤，心率110-130 次/分，可达龙加为60mg/h泵入。病程摘要v2.20：凌晨行全麻下主动脉夹层腔内破口修复术，手术顺利。术后发热39.2，给予抗感染治疗，心率快血压高，加用合贝爽对症。v2.21：发热有所缓解37，持续冰毯物理降温，复转窦性心律，停用可达龙。因纤维蛋白原显著升高达746mg/dl，血管外科会诊给予东菱迪芙，暂不用低分子肝素。v2.22：患者术
3、后第4天昨日明显躁动，间断给予凯芬、芬太尼、强痛定、吗啡镇痛。今晨体温37.5持续冰毯物理降温。病程摘要v2.23v患者术后第5天昨日明显躁动，间断给予凯芬、芬太尼、强痛定、吗啡镇痛。今日12:55顺利脱机拔管。v2.24 v患者今晨神志清楚，间断躁动，沟通后减轻，无发热，查体配合。已脱机，氧合功能可，肺内无湿性啰音，血管专科查体基本正常，肾功能电解质凝血基本正常，停用东菱迪芙，转回普通病房。医嘱摘要v优泌林R 50.0IU 泵入 alwaysv佩尔注射液 10.0mg 泵入 alwaysv合贝爽粉针 10.0mg 泵入 alwaysv爱倍注射液 10mg 泵入 alwaysv呋塞米注射液 2
4、0mg 泵入 alwaysv沐舒坦注射液 30mg Q8Hv耐信粉针 40mg Q12Hv天普洛安粉针 10MI Q8Hv一君粉针 5.0g Q8Hv他格适粉针 400mg QDv东菱迪芙注射液 5.0IU QDDIC全项2019-2-192019-2-202019-2-21凝血酶原时间10.910.811.9凝血酶原活动度9810085凝血酶原国际标准化比率0.990.991.07纤维蛋白原635746756活化的部分凝血活酶时间23.827.428.9活化的部分凝血活酶时间比率0.840.961.01纤维蛋白降解产物6.56.823.3D-二聚体定量717793384凝血分析2019-2-
5、222019-2-232019-2-24凝血酶原时间12.512.712.2凝血酶原活动度757378凝血酶原国际标准化比率1.111.131.09纤维蛋白原734491298活化的部分凝血活酶时间31.528.429活化的部分凝血活酶时间比率1.111.001.02巴曲酶(batroxobin)l 世界卫生组织对矛头蝮蛇Bothrops atrox蛇毒中所含的纤维蛋白原促凝蛋白酶(fibrinogen coagulant proteiase)所命名的通用名(INN)l 注射用巴曲酶：立止血（止血），东菱精纯克栓酶（溶栓），东菱迪芙（溶栓）l 巴曲亭（止血）l 查阅我国现行高等医学药学教育使用
6、的药理学规划教材均未收载巴曲酶这一药物名称，推测这与命名混乱药理作用各文献说法不一有关；在高等药学教育用药理学规划教材中只提到了蛇毒抗凝酶和蝮蛇抗栓酶2个蛇毒制剂止血or溶栓？v 矛头蝮蛇Bothrops atrox又分为五个亚种，各自产地不同，所产蛇毒也有区别（引自第十四版新编药物学第389页）v Bothrops atrox：产自巴西的帕拉州Para 有促凝血特性，如立止血，使纤维蛋白原释放纤维蛋白肽A，对血管内纤维蛋白稳定因子无激活作用，对因子有激活作用，有高效止血功能，并且只对出血部位有凝血作用，是最适合提取止血成分的矛头蝮蛇亚种v B.atrox marajoensis：产自巴西的北
7、部 一般用来生产降纤酶，有去纤维蛋白原作用，直接分解FIB同时水解消耗FIB形成不稳定交联物。目前临床上应用的是由日本东菱药厂生产的东菱精纯克栓酶，其商品名为Defibrin。体内凝血过程蛇毒的凝血、抗凝双向作用v 假设血液内有100单位FIB（一）体内凝血：经一定量凝血酶分解40单位，生成40单位A肽链，40单位B肽链，80单位肽段交联凝血v（二）蛇毒的酶作用：产生类凝血酶作用，分解40单位FIB只生成40单位A肽链v（一）+（二）（一），促凝血作用v（三）大剂量蛇毒：竞争分解80单位FIB只产生80单位A肽链，过度消耗FIB，且形成的凝块不稳定，抗凝作用v 蛇毒多项作用：1.类凝血酶作用，
8、降解纤维蛋白原为纤维蛋白单体2.消耗纤维蛋白原作用，产生不稳定交联物3.降纤原作用，直接分解纤维蛋白原4.溶栓作用，刺激t-PA，产生纤溶酶血凝酶低剂量（0.30.6 IU）以1为主，高剂量（1530IU）时以2为主降纤溶栓酶以2.3.4为主巴曲酶(batroxobin)l 世界卫生组织对矛头蝮蛇Bothrops atrox蛇毒中所含的纤维蛋白原促凝蛋白酶(fibrinogen coagulant proteiase)所命名的通用名(INN)l 蛇毒具有凝血和抗凝两种作用问题一：矛头蝮蛇-非矛头蝮蛇产蛇毒如何命名？问题二：纤维蛋白原促凝蛋白酶-矛头蝮蛇产的非促凝酶如何命名？规范命名的争议v 中
9、华人民共和国劳动和社会保障部2019年公布的(国家基本医疗保险和工伤保险药品目录中收载了巴曲酶(降纤酶)和巴曲酶(血凝酶)两种同一名称而作用相反的药物，两药均编号为469v 马丁代尔大药典报道，有些国家巴曲酶制剂的专利名称分别是Defibrase和Reptilasev 现行医保目录中收录巴曲酶(降纤酶)编号469,血凝酶编号799v 查阅我国现行高等医学药学教育使用的药理学规划教材均未收载巴曲酶这一药物名称，推测这与命名混乱药理作用各文献说法不一有关v 在高等药学教育用药理学规划教材中只提到了蛇毒抗凝酶和蝮蛇抗栓酶2个蛇毒制剂止血作用v 商品名：立止血（Reptilase）v 通用名：注射用蛇
10、毒血凝酶（巴曲酶注射液）v 主要成份：巴西矛头蝮蛇蛇毒血凝酶v 瑞士素高大药厂v 本品可用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：外科、内科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等临床科室的出血及出血性疾病；也可用来预防出血，如手术前用药，可避免或减少手术部位及手术后出血。v 临用前，用灭菌注射用水使溶解后，静注、肌注或皮下注射，也可局部用药。一般出血：成人1-2单位；儿童0.305单位。紧急出血：立即静注0.25-0.5单位，同时肌注1单位。异常出血：剂量加倍，间隔6小时肌注1单位，至出血完全停止。止血作用v 商品名：巴曲亭v 通用名：注射用蛇毒血凝酶v 蓬莱诺康药业有限公司 v 本品可用于需减少流
11、血或止血的各种医疗情况，如：外科、内科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等临床科室的出血及出血性疾病；也可用来预防出血，如手术前用药，可避免或减少手术部位及手术后出血。v 邦亭v 白眉蛇毒血凝酶降纤抗栓作用v 东菱精纯克栓酶v【巴曲酶】v 经生物工程提纯、精制的丝氨酸蛋白酶(Serine Protease)的巴曲酶单成分制剂,降低血粘度、分解血纤维蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓v 机制为：v 具有分解血纤维蛋白原、抑制血栓形成作用。v 具有诱发TPA的释放、增强TPA的作用、促进纤维蛋白溶酶的生成、减少2-P1和PAI、溶解血栓的作用。v 具有降低血粘度、抑制红细胞凝集、沉降、增强红细胞的血管通
12、过性及变形能力、降低血管阻力以及改善微循环等作用。降纤抗栓作用v 东菱迪芙（注射用巴曲酶）v 北京比托西药厂v 适应证：急性脑梗死；改善各种闭塞性血管病(如血栓闭塞性脉管炎、深部静脉炎、肺栓塞等)引起的缺血性症状；改善末梢及微循环障碍v 用法用量：急性脑梗塞患者成人首次剂量通常为10BU，一般为5BU，隔日一次，药液使用前用100ml以上的生理盐水稀释，静脉点滴1小时以上。此后应有其他治疗脑梗塞药物继续治疗。v 下列情况首次使用量应为20BU，以后维持量可减为5BU：给药前血纤维蛋白原浓度达400mg/dl以上时。突发性耳聋的重症患者。通常疗程为一周；慢性治疗可增至6周，但在延长期间内每次用量减至5BU隔日点滴。巴曲酶巴曲酶（巴西矛头（巴西矛头蝮蛇蛇毒）蝮蛇蛇毒）亚种Bothrops atrox亚种B.atrox marajoensis低剂量：止血（类凝血酶作用为主）高剂量：出血（过度消耗纤维蛋白原）直接水解纤维蛋白原降解消耗纤维蛋白原刺激t-PA产生纤溶酶血凝酶（非巴西矛头蝮蛇）：巴曲亭（注射用蛇毒血凝酶），邦亭（白眉蛇毒血凝酶）蛇毒血凝酶巴曲酶、降纤酶(Defibase)、克栓酶
