1、 第二章 病因与病因推断(cause of disease and causal inferene)兰州医学院公共卫生学院 白亚娜 教授 第一节 病因的概念 一、什么是病因：不同学科由于研究的出发点不同及观察对象水平（亚临床、临床、群 体）的不同，对病因的理解也不完全一致。如认为冠心病的基本病因是动脉壁组织增生所引起的细胞病变，实际上这是发病机制的研究。从流行病学观点来看，发病机制的研究固然重要，但病因的概念必须更为广泛，必须不受这种狭窄的观点所限制，而应当从常见的多因素病因以及从可以影响这些因素的预防策略来考虑。1.Lilienfeld（1980）认为：“那些能使人们发病概率增加的因素，就可
2、以被认为有病因关系存在；当它们当中的一个或多个不存在时，疾病频率就下降。”2.Beaglehole（1993）认为：“病因是在引起疾病中起重要作用的事件、条件或特征，或者这些因素的综合。”二、病因概念的发展(一)、单病因说：19世纪末，由于微生物学的发展，在确定这些微生物是致病因子时，1.Henle及Koch提出四原则，即：该传染因子在每个病例均存在；此微生物必须能够分离并生长出纯培养；将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病；由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定。2.第一个被证实符合这些原则的疾病是炭疸。根据Koch原则开创了生物性病原的研究，在推动医学科学的发展上曾起过重大的作
3、用，而成为医学观点的生物医学模式的组成部分。3.在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：生物因素，主要是各种病原微生物；物理因素，如声、热、光、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。（二）、多病因说：1.多病因说形成:随着对病因知识的积累，认识到多种慢性病或非传染病，甚至于急性疾病和传染病的病因并不是单一的。结核病 暴露于结核杆菌缺乏营养居住拥挤贫穷和遗传因素等 结核杆菌侵袭组织结核病的各种危险因素 发病机制 形成结核病的各种更直接 的发病机制易感宿主 受感染 患结核病 病因模型 一、生态学模型：动因-宿主-环境（三角模型，轮状模型）。
4、二、疾病因素模型（disease-factor model)：外围的远因：社会经济、生物学、环境、心理行为和卫生保健因素。近因：致病机制。三、病因网模型(wed of causation model):病因间相互存在联系，按时间先后连接构成一条病因链。多个病因链间又以某个节点相互连接形成病因网。每个节点为前面若干因素的结果，又是后面若干结果的原因，最后的“总节点”就是疾病的终结局。2.充分病因和必需病因:1).充分病因:在上述诸多因素的综合作用后一定引起（或引发）该疾病，这个综合就是充分病因（sufficient cause）。2).必需病因:当缺乏某因素即不会引起该病，这个因素被称为必需（必
5、要）病因（necessary cause）。每个充分病因的综合中必然包含有必需病因，如没有结核杆菌就不会发生结核病，没有伤寒杆菌就不会引起伤寒，结核杆菌和伤寒杆菌就分别是结核病和伤寒的必需病因。必需病因的作用在时间上必须在疾病发生之前。3).在许多疾病（特别是一些慢性非传染病），目前为止，既未发现充分病因，又未发现一个必需病因。例如，肺癌病人大多数有吸烟史，但也有既不吸烟又无被动吸烟的；吸烟（或被动吸烟）的人有些发生肺癌，但多数吸烟的人吸烟数十年并未发生肺癌。根据前述条件，吸烟既不是肺癌的必需病因，又不是其充分病因，只是肺癌的多病因中的一个，是其充分病因综合中的一员。3.病因定义:病因是导致疾
6、病发生的始动因素。流行病学从群体观点出发，从控制疾病、预防疾病的策略出发，认为当其他因素在某人中不变时，某因素在该人群中增加或减少后，某病在该人群中的发生也增加或减少，则该因素可以被认为该疾病的病因。病因学研究在临床医学中是构成诊断、预防和治疗疾病的基础，因此具有十分重要的意义。4.这种认识在疾病防制上有很大的实际意义:随着吸烟率、吸烟量、吸烟年限的增、减，肺癌发病率即增、降。虽然吸烟这个因素尚不完全满足作为肺癌的必需病因及充分病因的条件，但流行病学可以认为吸烟是肺癌的病因，而且是肺癌已知病因中最重要的一个，是肺癌充分病因综合中一个最强有力的因素。即或肺癌充分病因综合中其他成分均不改变的情况下
7、，停止吸烟就可使肺癌发病率明显下降。因此，不必等待把某种疾病的充分病因综合中的各成分均探讨清楚再进行防制，而一旦清楚了某成分的病因作用（指流行病学角度，而非发病机制），即可针对该病因采取措施降低该病的发病率。因果连接的方式 1、单因单果：单一病因引起单一疾病。2、单因多果：单一病因引起多种疾病。3、多因单果：多个病因引起一种疾病。4、多因多果：多个病因引起多种疾病。5、直接病因和间接病因：病因X1 病因X2 疾病Y 静脉注射吸毒 共用注射器 注射器污染HIV HIV感染 艾滋病发作第二节 病因推断的方法 病因是个重要问题，实验医学、临床医学、流行病学均应用自己的方法对病因进行探讨。这三大方法各
8、有所长、各有特点，紧密协作，才易于探讨病因。探索病因 建立假设 寻找证据 验证假设 综合判断（因果判断标准）一、病因假设形成的途径 病因假设（说）形成是根据自己的、别人的经验，疾病的自然史，已知的影响因素等而形成。在形成病因假设时，一般可遵循下列途径（MacMahon等）。1).求同法（method of agreement）如果多种不同情况与某种疾病的存在有联系，而在这多种情况均有一个共同的因素，则这个因素很可能为该病的病因。如氟斑牙患病率高的地区，饮水氟含量高，而患病率低处则饮水氟含量低。饮水氟含量高则可能为氟斑牙的病因。2).求异法（method of difference）如果有A、B
9、两种情况，某病的发病率在A显著高于在B，在A有某因素（F），在B没有该因素，则F很可能是该病的病因。如肺癌发病率在吸烟者显著高于在不吸烟者，说明吸烟可能是肺癌的病因。3).共变法（method of concomitant variation）当某个因素（F）出现的频度或强度发生变化时，该病发生的频率与强度也变化，则F很可能是该病的病因。如海豹肢畸形（phocomelia）随反应停（thalidomide）上市量的增减而增减。4).类推法（method of analogy）当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则这两种病可能有共同的病因。如前文所述河北省1963年流行的“不
10、明热”被判断为钩端螺旋体病，就是根据共分布特点而作。5）剩余法（method of residues)有某复合事件（A,B,C,），已知它的有关（暴露）因素在特定范围内（a,b,c,），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。二、病因研究的主要方法 1.描述性研究:2.病例对照研究:3.队列研究:4.实验性研究:第三节 病因与疾病的联系（一）统计学联系 当病因（F）在人群中变动后某疾病（D）的频率或强度也变动，则为二者有联系。F有可能（也有不可能）为D的病因。当F变动后，D并不变动，则为二者无联系，F很可能不是D的病因。当某疾病（D）有F的比例，显著高于非该疾病中有F的
11、比例，并达到统计学显著水平时，也叫有联系。疾病（D）与可疑病因（F）的关系:疾病（D）可疑病因（F）合计 有 无 是 a b a+b 不是 c d c+d 合计 a+c b+d c+b d=N /（b）c/（cd）pb/（b d）p1，其95CI不包括1，P0.05 符合上述条件时，则为F与D有统计学联系。有统计学联系时有三种可能，即：虚假的联系、间接的联系及因果联系。在判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接的联系的可能，然后进行病因推导（causal inference）。（二）虚假的联系 例1:应用某种药治疗慢性支气管炎，从春天开始治疗到夏天，因为该病到夏天缓解，于是显出该药长期服用有
12、疗效。例2:研究某中药治疗白喉，将多数重病人放到用抗毒素治疗组，而将多数轻病人放在中药治疗组，得出该中药治疗白喉效果可与抗毒素效果相比的结论。上述诸例子都有统计学的显著性，但与真实情况不符，这种联系是虚假的联系。虚假的联系是二事物实际上不存在联系，是在研究过程中有意或无意（如研究设计的缺陷、调查方法的错误等等偏倚）造成的假象。（三）间接的联系 当两种疾病（或事件）（B、C）都与某因素（A）有联系，则这两种疾病存在统计学上的联系，这两种疾病（或事件）的联系是间接的联系。例1:白发与年龄有关，癌或高血压患病率也随年龄而增加，于是就出现白发的人比非白发的人的高血压（或癌）患病率高，并且有统计学上显著
13、意义。例2:冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是冠心病与肺癌的发病率也出现了相关。但是，白发与高血压及癌、冠心病与肺癌并非因果联系，治疗冠心病并不会减少肺癌发病率，治疗高血压也不会减少白发的现患率。这种间接联系的出现，系因有与两种疾病都有关，而其本身又是一个病因的混杂（混淆）因素的存在。此混杂因素在前个例子是年龄，在后个例子是吸烟。（四）因果联系 排除了虚假的联系和间接的联系之后，两事件间的联系才有可能是因果联系，才可能进行病因推导。因果联系:当某因素（A）发生频率或性质改变时能引起某病（B）发生频率的变化，先有A的存在而后出现B，则A与B之间存在因果联系。因与果之间的联系，可由一个因导致一个果，多
14、个因导致一个果或一个因导致多个果。第四节 判断因果联系的标准 在排除虚假的联系及间接的联系后，有联系的因素才有可能是因果联系。判断两因素之间是因果联系还必须符合下列几项标准。根据他们的概念可归纳如表1。流行病学家可循此顺序作出病因结论。1.时间顺序:“因”一定先于“果”，此条在判定病因中是必需的。2.联系的强度 有某因素组（暴露组）与无某因素组（非暴露组）发病率之（RR）愈大，说明该因素与该病存在因果联系的可能性愈大。3.剂量反应关系:随着暴露剂量增高（或减低）或时间延长（或缩短）而联系强度（或发病率、患病率）也随之升高（或降低），叫作有剂量反应关系。4.暴露与疾病的分布一致性:5.联系的可重复性：指关联可以在不同人群、不同地区和不同时间重复观察到。6.关联的合理性即言之成理:如果这种联系与其他知识相符合，则为因果联系的可能性就大些。7.终止效应:去掉可能的暴露因素后，如果疾病发生即减少，8.关联的“特异性”：现在已经应当放弃。
