1、皮质激素在风湿性疾病皮质激素在风湿性疾病中的临床应用中的临床应用张江林张江林解放军总医院风湿科解放军总医院风湿科常需使用皮质激素的风湿病常需使用皮质激素的风湿病1.类风湿关节炎类风湿关节炎 2.幼年类风湿关节炎幼年类风湿关节炎3.红斑狼疮红斑狼疮 4.成人斯蒂尔病成人斯蒂尔病5.嗜酸性筋膜炎嗜酸性筋膜炎 6.皮肌炎、多肌炎皮肌炎、多肌炎7.各种血管炎各种血管炎 8.干燥综合征干燥综合征9.复发性多软骨炎复发性多软骨炎10.其他（脂膜炎、间质性肺炎、自身免疫肝炎等）其他（脂膜炎、间质性肺炎、自身免疫肝炎等）皮质激素的评价皮质激素的评价肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素合成代谢类固醇合成代谢类固醇 使用
2、正确使用正确 误用或滥用误用或滥用 挽救生命挽救生命威胁生命威胁生命皮质激素皮质激素n皮质激素的选择皮质激素的选择n甲基强的松龙冲击疗法甲基强的松龙冲击疗法n口服和局部激素的使用口服和局部激素的使用n激素的减量激素的减量n激素副作用的预防激素副作用的预防n在正常个体中每天的产生：在正常个体中每天的产生：25-30 mg/天天(在急性应急时，即刻释放在急性应急时，即刻释放 250-300 mg)n过度产生：过度产生：CUSHING 综合症综合症：高达：高达400 mg/天天n不足不足:ADDISON 病：病：0.8 mg/天天n在长期治疗后突然停用皮质醇激素可以出在长期治疗后突然停用皮质醇激素可
3、以出现现Addison样症状样症状皮质激素（内源性氢化可的松）皮质激素（内源性氢化可的松）n产生过度：产生过度：n CUSHING综合症综合症 n破坏蛋白质破坏蛋白质(皮肤，肌肉，骨骼，血管皮肤，肌肉，骨骼，血管)n升高血糖升高血糖n脂肪重新分布脂肪重新分布(躯干，头颈，面部躯干，头颈，面部)n高血压高血压n多毛多毛糖皮质激素对生理的影响糖皮质激素对生理的影响（1）n不足：不足：Addison 病病(皮质醇可以低到皮质醇可以低到0.8 mg/day!)n失失 NaCl，H2On血液粘滞度增高血液粘滞度增高n血压下降血压下降n高血钾高血钾-无力无力n胃肠道症状胃肠道症状n体重下降体重下降糖皮质激
4、素对生理影响糖皮质激素对生理影响（2）糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用n抗炎作用抗炎作用n免疫抑制作用免疫抑制作用n抑制脂质过氧化作用抑制脂质过氧化作用n增强对应激的抵抗力增强对应激的抵抗力n血液和造血系统血液和造血系统n中枢神经系统中枢神经系统n骨骼肌骨骼肌n其他：其他：n多环节炎症抑制作用多环节炎症抑制作用n减少白细胞聚集，抑制炎症反应减少白细胞聚集，抑制炎症反应n抑制组胺和各种炎性介质的释放抑制组胺和各种炎性介质的释放n减少毛细血管的通透性减少毛细血管的通透性n稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放n松驰支气管平滑肌松驰支气管平滑肌n增强传统的支气管扩张剂的
5、效果增强传统的支气管扩张剂的效果糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素的免疫抑制作用糖皮质激素的免疫抑制作用n抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理n阻碍原始淋巴细胞的转化、破坏淋巴细胞阻碍原始淋巴细胞的转化、破坏淋巴细胞n抑制淋巴因子所引起的炎症反应抑制淋巴因子所引起的炎症反应糖皮质激素增强对应激的抵抗力糖皮质激素增强对应激的抵抗力n增加血管对血管活性物质的反应性，增加血管对血管活性物质的反应性，升高血压升高血压n增加肾上腺素受体的表达增加肾上腺素受体的表达n提高血糖水平，使机体有足够能量提高血糖水平，使机体有足够能量 对抗应激对抗应激激素停用综合征激素停用
6、综合征n 当大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时，当大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时，突然停药后突然停药后2448小时，可出现情绪消沉、小时，可出现情绪消沉、发热、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛等发热、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛等症状，系体内糖皮质激素水平突然下降所致症状，系体内糖皮质激素水平突然下降所致n 如出现此种情况，应恢复使用糖皮质激素，如出现此种情况，应恢复使用糖皮质激素，待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药反跳现象反跳现象n 如减量太快或突然停药，原有疾病的病如减量太快或突然停药，原有疾病的病情可加剧或恶化，是谓情可加剧或恶化，是谓“反跳反跳”n 这
7、不是肾上腺皮质机能不全，而是病人这不是肾上腺皮质机能不全，而是病人对皮质激素产生了依赖性所致。此时可对皮质激素产生了依赖性所致。此时可恢复原有剂量或加用有效的非甾体治疗恢复原有剂量或加用有效的非甾体治疗药，如消炎痛、布洛芬等，在症状缓解药，如消炎痛、布洛芬等，在症状缓解后再徐徐减量后再徐徐减量糖皮质激素必须进入细胞核，才能发挥基因作用，甲基糖皮质激素必须进入细胞核，才能发挥基因作用，甲基强的松龙对细胞膜有高亲和力，能轻易而迅速穿透磷脂强的松龙对细胞膜有高亲和力，能轻易而迅速穿透磷脂层：确保迅速起效层：确保迅速起效经注射，糖皮质激素可迅速到达炎症部位：经注射，糖皮质激素可迅速到达炎症部位：甲基强
8、的松龙可迅速穿透任何脂肪组织甲基强的松龙可迅速穿透任何脂肪组织糖皮质激素穿透血脑屏障的能力是依次递减的糖皮质激素穿透血脑屏障的能力是依次递减的甲基强的松龙甲基强的松龙 ，地塞米松地塞米松 ，氢化可的松氢化可的松30 to 6 h24-72 h皮质激素的特性皮质激素的特性强的松必须在肝脏中转化为强的松龙后才具有抗炎作用强的松必须在肝脏中转化为强的松龙后才具有抗炎作用甲基强的松龙甲基强的松龙甲基强的松龙甲基强的松龙O OCH3CH3OHCH3OHC COOCHCH2 2OHOHC 11羟基团甲基强的松龙因其甲基强的松龙因其 C11上有羟基基团上有羟基基团使其不需要经肝脏转化使其不需要经肝脏转化甲基
9、强的松龙与强的松甲基强的松龙与强的松强的松强的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松氢化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松龙强的松强的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松地塞米松甲基强的松龙甲基强的松龙CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3皮质激素皮质激素抗炎强度抗炎强度等效剂量等效剂量
10、氢化考的松氢化考的松120强的松强的松45强的松龙强的松龙45甲强龙甲强龙54氟羟强的松龙氟羟强的松龙54贝他米松贝他米松250.75地塞米松地塞米松250.75 糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素糖皮质激素 半衰期半衰期 血浆血浆 生物生物氢化考的松氢化考的松 90 min 8-12 h强的松强的松 60 min 12-36 h强的松龙强的松龙 200 min 12-36 h甲强龙甲强龙 180 min 12-36 h氟羟强的松龙氟羟强的松龙 300 min 24-48 h贝他米松贝他米松 100-300 min 36-54 h地塞米松地塞米松 100-300 min 3
11、6-54 h皮质激素半衰期（血浆和生物）皮质激素半衰期（血浆和生物）皮质激素皮质激素对对HPA 轴的抑轴的抑制作用制作用HPA 轴抑制时轴抑制时间间(天天)氢化考的松氢化考的松11.25 1.50强的松强的松41.25 1.50强的松龙强的松龙41.25 1.50甲强龙甲强龙51.25 1.50氟羟强的松龙氟羟强的松龙52.25贝他米松贝他米松503.25地塞米松地塞米松502.75对对HPA轴的抑制轴的抑制糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素活性盐皮质激素活性氢化考的松氢化考的松2强的松强的松2强的松龙强的松龙1甲强龙甲强龙0氟羟强的松龙氟羟强的松龙0贝他米松贝他米松0地塞米松地塞米松0糖皮质激素
12、水钠潴留作用糖皮质激素水钠潴留作用潴钠潴钠 高血压高血压 水肿水肿 心衰心衰排钾排钾 肌无力肌无力 代谢性碱中毒代谢性碱中毒n生物半衰期生物半衰期n盐皮质激素的作用盐皮质激素的作用n生物等效性生物等效性n制剂的配方及工艺制剂的配方及工艺n治疗费用治疗费用选择糖皮质激素时参考因素选择糖皮质激素时参考因素n目前糖皮质激素不仅包括具有上述特征和活性的目前糖皮质激素不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质，还包括很多经过结构优化的具有类内源性物质，还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物似结构和活性的人工合成药物n短效或中效的试剂（溶于水）用于疾病急性期；短效或中效的试剂（溶于水）用于疾
13、病急性期；n长效制剂（不溶于水）主要用于疾病慢性长效制剂（不溶于水）主要用于疾病慢性糖皮质激素的选择糖皮质激素的选择皮质激素治疗基本原则皮质激素治疗基本原则（强的松为例）（强的松为例）n一天一次在早晨使用一天一次在早晨使用n强的松剂量：强的松剂量：0.3-1mg/kg/天天n短程治疗：最长短程治疗：最长10天以内的治疗，可以突天以内的治疗，可以突然停药然停药n如果治疗时间更长：应逐渐减药（每如果治疗时间更长：应逐渐减药（每10天天减总量的十分之一），最终减总量的十分之一），最终采用隔天疗法采用隔天疗法n静脉大量使用则以静脉大量使用则以5%GS,NS等稀释等稀释,静脉静脉30分钟以上分钟以上n隔
14、天治疗：隔天治疗：n对于短于对于短于3周的治疗没有用周的治疗没有用n在治疗初期和疾病活动期不要使用在治疗初期和疾病活动期不要使用n只有在病人理解并接受时方可采用只有在病人理解并接受时方可采用n采用最小有效剂量维持，采用最小有效剂量维持，5mg/日日隔日隔日药物使用的时间和频率药物使用的时间和频率-隔天治疗隔天治疗适应症：适应症：重症狼疮（脑、肺、肾、血液系统受累）重症狼疮（脑、肺、肾、血液系统受累）皮肌炎（重症肌炎、间质肺炎）皮肌炎（重症肌炎、间质肺炎）萎格纳肉芽肿萎格纳肉芽肿 有重要脏器受累的其他风湿病有重要脏器受累的其他风湿病冲击治疗冲击治疗冲击治疗的益处冲击治疗的益处n可使临床治疗快速起
15、效可使临床治疗快速起效n成功用于治疗对常规激素无反应的患者成功用于治疗对常规激素无反应的患者n极佳的患者耐受性极佳的患者耐受性n副作用少副作用少n使口服维持治疗的激素用量减少并能快速使口服维持治疗的激素用量减少并能快速减撤药减撤药甲强龙冲击治疗的给药方式甲强龙冲击治疗的给药方式n给药的各种方式：给药的各种方式：n-1 g 甲强龙连续三天静脉给药甲强龙连续三天静脉给药 n-1 g 甲强龙连续三次静脉隔日给甲强龙连续三次静脉隔日给 n-1 g 甲强龙每月一次静脉给药，甲强龙每月一次静脉给药，连续连续3至至6个月个月 n1 g 稀释于稀释于 100-250 cc 生理盐水，生理盐水，缓慢给缓慢给药药
16、(至少至少30)，严密观察，注意心血管系统，严密观察，注意心血管系统症状症状皮质激素在关节炎的使用皮质激素在关节炎的使用n小剂量，分次服：如强的松小剂量，分次服：如强的松 2.5mg 1/8hn缓慢减量，预防反跳缓慢减量，预防反跳n关节腔局部注射缓释皮质激素关节腔局部注射缓释皮质激素关节腔内注射糖皮质激素关节腔内注射糖皮质激素n 在控制患者症状方面疗效明显在控制患者症状方面疗效明显n 有炎症伴有渗出的先行抽吸，再注药有炎症伴有渗出的先行抽吸，再注药n 可单独应用，也可以与其它口服药合并应用可单独应用，也可以与其它口服药合并应用n 不能长期、反复多次应用，同一部位一年不不能长期、反复多次应用，同
17、一部位一年不超过超过3次次得宝松得宝松-复方倍他米松复方倍他米松n一种复合激素，每毫升含有二丙酸倍他米松一种复合激素，每毫升含有二丙酸倍他米松5mg、倍他米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠2mgn具有亲脂性，易与细胞外的受体结合，从而改具有亲脂性，易与细胞外的受体结合，从而改变细胞膜表面的分子排列，产生膜阻塞，阻碍变细胞膜表面的分子排列，产生膜阻塞，阻碍某些底物、代谢产物乃至水分的进出某些底物、代谢产物乃至水分的进出得宝松在临床中的应用得宝松在临床中的应用n全身使用全身使用局部使用局部使用关节腔内注射关节腔内注射n目的目的：局部作用最大化：局部作用最大化 全身作用最小化全身作用最小化关节腔内注射关节腔
18、内注射n关节腔内皮质类固醇注射目的是使局部作用最大化，关节腔内皮质类固醇注射目的是使局部作用最大化，全身作用最小化全身作用最小化n主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎等各种关节炎的主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎等各种关节炎的辅助治疗辅助治疗n关节内类固醇作用的机制：关节内类固醇作用的机制：抑制血管形成，减少中性抑制血管形成，减少中性粒细胞移行到关节，减少炎症介质的产生粒细胞移行到关节，减少炎症介质的产生美国风湿病学会和骨科医师学会美国风湿病学会和骨科医师学会OA指南推指南推荐荐关节内注射糖皮质激素的指征关节内注射糖皮质激素的指征n关节内有非感染性炎症关节内有非感染性炎症n关节内有炎症时注射糖皮质
19、激素疗效最好关节内有炎症时注射糖皮质激素疗效最好n炎症的征象：滑膜增厚、弥漫性疼痛、夜间痛、静息炎症的征象：滑膜增厚、弥漫性疼痛、夜间痛、静息痛和无法被抗炎药物缓解疼痛痛和无法被抗炎药物缓解疼痛n关节负重时出现的局限性关节痛（非炎症性），对糖关节负重时出现的局限性关节痛（非炎症性），对糖皮质激素的疗效不佳皮质激素的疗效不佳绝对禁忌症绝对禁忌症有皮质激素使用过敏史有皮质激素使用过敏史全身性真菌感染全身性真菌感染糖皮质激素治疗的禁忌症糖皮质激素治疗的禁忌症n糖尿病糖尿病n高血压高血压n结核结核n牛皮癣牛皮癣n精神症状精神症状n消化性溃疡消化性溃疡n疱疹疱疹n胰岛素胰岛素n利尿剂利尿剂n抗结核治疗抗
20、结核治疗n密切控制密切控制n无出血的全程保护无出血的全程保护糖皮质激素治疗的禁忌症糖皮质激素治疗的禁忌症这些病人在治疗过程中应该给予特别的医学关注这些病人在治疗过程中应该给予特别的医学关注并且治疗疗程应该尽量短并且治疗疗程应该尽量短n大部分的不良事件都是在长期使用皮质激大部分的不良事件都是在长期使用皮质激素后才出现的素后才出现的n主要表现在：容易继发感染主要表现在：容易继发感染-伤口愈合慢伤口愈合慢-发育迟缓发育迟缓 骨质疏松骨质疏松糖皮质激素的的不良事件糖皮质激素的的不良事件长期口服激素会导致以下危险长期口服激素会导致以下危险n消化道溃疡、出血和消化道溃疡、出血和/或穿孔或穿孔nHPA的抑制
21、的抑制n水钠潴留水钠潴留nCushing氏综合症氏综合症n肌病和骨质疏松肌病和骨质疏松n大多数副作用是可以避免的大多数副作用是可以避免的n或可通过采用合适的治疗方案而减轻或可通过采用合适的治疗方案而减轻n原则：尽可能维持下丘脑垂体肾上腺原则：尽可能维持下丘脑垂体肾上腺轴的功能稳定轴的功能稳定不良事件的防治不良事件的防治n尽可能短期使用尽可能短期使用n尽可能单剂量、在上午尽可能单剂量、在上午8时给药时给药n在儿童，尽可能隔天给药在儿童，尽可能隔天给药n长期治疗中，逐渐减撤，每长期治疗中，逐渐减撤，每10天减少剂量天减少剂量10%n以小剂量维持（以小剂量维持（57.5mg）n监测体重、血压、精神状况、血钾及血糖监测体重、血压、精神状况、血钾及血糖n防止骨质疏松：在长期治疗中，可给予维生素防止骨质疏松：在长期治疗中，可给予维生素D、钙、及钙、及/或二膦酸盐或二膦酸盐不良事件的防治不良事件的防治
