1、2型糖尿病及其药物治疗天津医科大学总医院 刘金泉概念概念 糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。流行情况（一）流行情况（一）全球全球 1994年年1.20亿亿 1997年年1.35亿亿 2000年年1.75亿亿 2010年年2.39亿亿 2025年年3.00亿亿 糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为
2、糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。明显。流行情况（二）流行情况（二）中国中国 糖尿病患病人数全球第糖尿病患病人数全球第2位位 患病率患病率 1980年年0.67%1994年年2.51%15年上升年上升45倍倍 1996年年3.21%现有糖尿病患者近现有糖尿病患者近1亿人亿人分型（一）分型（一）.1型糖尿病（型糖尿病（B细胞破坏，常导致胰岛素绝对细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏）缺乏）A.免疫介导：急性型，迟发型 B.特发性.2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，乏，或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗）.其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病 A.遗
3、传性-细胞功能缺陷 B.遗传性胰岛素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 死亡内分泌疾病 E.药物和其他化合物 F.污染 G.少见的免疫介导糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遗传综合征.妊娠糖尿病妊娠糖尿病分型（二）分型（二）糖尿病的分类与诊断糖尿病的分类与诊断病因类型和阶段 临床阶段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低减和/或 糖尿病 空腹血糖异常 不需 需胰岛素 需要胰岛素病因类型 胰岛素 控制血糖 生存1型糖尿病型糖尿病 自身免疫 特发性2型糖尿病型糖尿病*胰岛素抵抗 胰岛素分泌减少其他特殊类型其他特殊类型*妊娠糖尿病妊娠糖尿病*在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需
4、要胰岛素存活 谁糖尿病诊断和分型报告（1999）病因与发病机理（一）病因与发病机理（一）遗传因素遗传因素 单卵双生子患病一致性约单卵双生子患病一致性约50%HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素复合物是决定遗传易感性最重要的因素 环境因素环境因素 自身免疫自身免疫 体液免疫体液免疫 ICCA,ICSA,IAA,ICA,闲逛抗闲逛抗体等体等 细胞免疫细胞免疫病因与发病机理（二）病因与发病机理（二）遗传因素遗传因素 单卵双生子患病一致性达单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因以上，聚集多个易感基因参与，分别作用于胰岛素受体、受体后及糖代谢中的不同环节。参与，分别作用于胰岛素受体、受体
5、后及糖代谢中的不同环节。环境因素环境因素 高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗-细胞异常细胞异常2 2 型型 DMDM的发病机理的发病机理 糖耐量正常（糖耐量正常（NGT）环境环境 遗传遗传 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 糖耐量低减（糖耐量低减（IGT）餐后高血糖毒性作用餐后高血糖毒性作用 加重加重 直接直接 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 损害终末器官损害终末器官 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷 急性、慢性并发症急性、慢性并发症 2 型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病的自然进程型糖尿病的自然进程餐后血糖水平空腹血糖水平胰岛素抵抗胰
6、岛素分泌血糖水平相对-细胞功能7.0 mmol/l糖尿病发病时间国际糖尿病中心(IDC),Minneapolis,明尼苏达州.胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（IR）机体对一定量（一定浓度机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低）胰岛素的生物学效应减低 主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低 包括胰岛素的敏感性包括胰岛素的敏感性?、反应性、反应性?组织器官水平的组织器官水平的 IR 骨骼肌骨骼肌 脂肪脂肪 肝脏肝脏 血管内皮血管内皮 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的 IR 受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，受体前（胰岛素抗体，分子
7、结构异常，降解加速，拮抗激素）拮抗激素）受体（胰岛素受体基因突变受体（胰岛素受体基因突变5种类型）种类型）受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）胰岛素反应剂量曲线胰岛素反应剂量曲线对激素的反应对激素的反应激素浓度激素浓度敏感性及反应性均降低敏感性及反应性均降低反应性降低反应性降低敏感性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常正常(A)020406080100 IR的病因的病因基因突变（基因突变（10%）IRCGluT4信号传导障碍信号传导障碍常见型（常见型（90%）未定未定少动少动饮食（高脂、高热）饮食（高脂、高热）吸烟吸烟肥胖肥胖老龄老龄 妊娠妊娠药物药物B
8、G IR 遗传因素遗传因素 环境因素环境因素组织器官水平的组织器官水平的IRIR骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖分解糖分解没有没有，CT6 受体前抵抗受体前抵抗6 Ins-Ab6 Ins分子结构异常分子结构异常6 Ins降解加速降解加速6 Ins拮抗激素拮抗激素 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR图：图：4-24-2胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。PPPP4512IN SIN SIN SH+D N AD N AD N AR N A3Golgi内质网内质网体体溶酶体溶酶体
9、内小体内小体胞饮，再生，胞饮，再生，降解降解跨膜信号跨膜信号胰岛素结合胰岛素结合向质膜移位向质膜移位受体合成受体合成突变类型突变类型xxxxx12345胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合细胞内信号复合体组装体组装细胞内组件的效细胞内组件的效能能生物作用生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子基因表达基因表达PEPCK糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4易位易位糖原摄取糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSPI-3K胰岛素作用：受体后事件胰岛素作用：受体后事件（IRS 下游）下游）胰岛素受体胰岛素受体基因表
10、达基因表达糖原摄取糖原摄取糖原合成糖原合成糖原氧化糖原氧化蛋白质合成蛋白质合成脱氧核糖核酸合成脱氧核糖核酸合成氨基酸摄取氨基酸摄取脂肪酸合成脂肪酸合成离子转运离子转运底物磷酸化底物磷酸化胰岛素释放胰岛素释放抗脂解抗脂解抗凋亡抗凋亡胰岛素分泌的生理模式 基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌 每餐食物吸收完毕后每餐食物吸收完毕后(发送发送-吸收性的吸收性的)夜间胰岛素分泌夜间胰岛素分泌 负荷后胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌 静脉葡萄糖负荷后静脉葡萄糖负荷后 1次静脉快速推注葡萄糖后次静脉快速推注葡萄糖后 高血糖钳夹试验，将血糖维持高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平在高水平 口服葡萄糖负荷后口服葡萄糖负荷后(O
11、GTT)混合餐后胰岛素分泌混合餐后胰岛素分泌静注葡萄糖后的静注葡萄糖后的“第第1相胰岛素分泌相胰岛素分泌”或或快速快速(急性急性)胰岛素反应胰岛素反应(空气空气)受试者空腹状态，快速受试者空腹状态，快速(1分钟内分钟内)静注葡萄糖静注葡萄糖20克或克或25克克 连续采血测血糖及胰岛素连续采血测血糖及胰岛素 糖耐量正常糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值分钟内达峰值 继而快速继而快速(在在10分钟内分钟内)下降下降 此为此为“第第1相胰岛素分泌相胰岛素分泌”或或“快速胰岛素反应快速胰岛素反应”第第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推相胰岛素分泌
12、与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第第2相分泌较为低平相分泌较为低平快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌 滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98mg/dl或或更高更高 正常人在正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放分钟内出现快速胰岛素释放(空气空气)空气过后，血胰岛素下降空气过后，血胰岛素下降 在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平平 IGT及早期及早期T2DM、空气明显减弱或消失，而空气明显减
13、弱或消失，而后期胰岛素处于高水平后期胰岛素处于高水平正常人及正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖时者滴注葡萄糖时早期及后期胰岛素分泌早期及后期胰岛素分泌OGTT 时早期胰岛素分泌时早期胰岛素分泌 OGTT中中NGT者血清胰岛素者血清胰岛素30分钟达峰值，分钟达峰值，此反映胰岛素早期分泌此反映胰岛素早期分泌 IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期早期分泌减弱，而后期(60分钟以后分钟以后)胰岛胰岛素分泌增高素分泌增高(高血糖刺激所致高血糖刺激所致)早期胰岛素分泌的生理意义早期胰岛素分泌的生理意义 抑制肝葡萄糖产生抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，
14、抑制肝糖输出直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症减轻后期的高胰岛素血症早期胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖导致高胰岛素血症，增加低血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗:2型糖尿病发病的触发因素型糖尿病发病的触发因素 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 胰岛素分泌胰
15、岛素分泌 大血管病变大血管病变 30%50%50%30%50%50%50%70 50%70 100%IGT 40%100%IGT 40%70%150%70%150%葡萄糖代谢障碍葡萄糖代谢障碍 10%10%100%100%100%100%葡萄糖代谢正常葡萄糖代谢正常2型糖尿病Groop L.CMolecular的发病机理糖尿病的发病机理糖尿病1997;22:131-156$餐后高血糖加速餐后高血糖加速?细胞功能衰竭细胞功能衰竭适合的从适合的从UKPDS 16:糖尿病糖尿病1995:44:1249-1258?-细胞功能细胞功能(%)0 02020404060608080100100-12-12-
16、10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDS2 2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一）型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一）对血糖变化不能做出灵敏分泌反应对血糖变化不能做出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足，分泌量正常或高于正常；第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状态。进餐进餐时间时间正常正常2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病患者胰岛素型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失分泌第一时相消失2 2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（二）型糖尿病胰岛素分泌缺陷（二）血浆胰岛素血浆胰岛素糖
17、尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一）糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一）（19971997）糖尿病（糖尿病（DM）1.有糖尿病症状和随机血糖有糖尿病症状和随机血糖200mg/dl(11.1mmol/L)2.空腹血糖空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)3.OGTT时时2h血糖血糖200mg/dl(11.1mmol/L)除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另否则应在另1 1日重复试验以确认符合诊断标准；日重复试验以确认符合诊断标准；血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖；血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖；随机是指任何时候
18、，无须考虑与进餐的关系；随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系；空腹指无能量摄入至少空腹指无能量摄入至少8 8h h糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二）糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二）（1997）糖耐量低减（糖耐量低减（IGT）空腹血糖 126mg/dl(7.0mmol/L)140mg/dl(7.8mmol/L)OGTT时2h 血糖 200mg/dl(11.1mmol/L)空腹血糖异常空腹血糖异常(IFG)110mg/dl(6.1mmol/L)空腹血糖 126mg/dl(7.0mmol/L)餐后2h血糖 1.0g/日时不 增加不良反应发生率双胍类药物（续）双胍类药物（续）（二甲双胍）（
19、二甲双胍）治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素 明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞 具有调脂、抗凝作用 对血管并发症的益处优于SU 长期应用疗效减弱同于SU-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 作用机制独特：竞争性抑制-糖苷酶（可逆），延缓葡萄糖吸收入血 有效降低餐后血糖，联合治疗中有特殊优势 减轻餐后高胰岛素血症，不增加体重，保护 细胞 不发生低血糖 胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关 国人疗效优于西方人噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 作用机理为激活过氧化酶体增殖因子活化受体（PPAR）PPAR 属核受体超家族，在胰岛素靶组
20、织表达，被激活后调控与胰岛素效应有关的各种基因的转 录和表达，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运和利用及脂肪代谢的调节，如加强胰岛素受 体底物-2、GLUT-4等的表达，抑制TNF-表达等 提高脂肪组织、肌肉组织和肝脏对胰岛素的敏感 性，降低胰岛素抵抗，保护细胞噻唑烷二酮类（续）噻唑烷二酮类（续）单药治疗可提供长期良好的血糖控制，联合治疗效果显著 降低FFA，改善脂相 显著降低血管并发症的危险因素 不发生低血糖 无证据表明可引起肝脏毒性或转氨酶升高，推荐使用前及使用后定期监测肝功 可引起轻中度贫血和水肿，可增加体重传统的磺酰脲类药物传统的磺酰脲类药物 临床应用近半个世纪，仍为治疗2型糖尿病一
21、线药物 种类最多，不同SU的侧链不同，与受体的亲和力、结合时间、清除率、代谢产物活性不同 主要作用为促进细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性）降糖作用显著，原发无效者甚少 其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激）常见不良反应为低血糖 老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者传统的磺酰脲类药物（续）刺激胰岛素分泌的不利影响 细胞功能：高胰岛素血症 体重增加 心血管危险性 ATP-敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其关闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致心律失常）缺
22、血预适应 不宜用于 IGT 干预、早期轻度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰岛素血症者 第三代磺酰脲类药物第三代磺酰脲类药物（格列美脲）（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好，心血管系统影响小增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（诺和龙）诺
23、和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物,是第一个被是第一个被FDAFDA批准的批准的RISRIS 与磺脲类在与磺脲类在细胞膜上的结合位点不同；不直接刺细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激激细胞的胰岛素分泌；不进入细胞的胰岛素分泌；不进入细胞，不抑制细胞细胞，不抑制细胞的生物合成的生物合成 促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性 起效时间起效时间0.50.5小时，达峰时间与半衰期均为小时，达峰时间与半衰期均为1 1小时小时 重塑胰岛素生理分泌模式，为重塑胰岛素生理分泌模式，为细胞细胞“减负减负”型的型的胰岛素促分泌剂，可望缓解胰岛素促分泌剂，可
24、望缓解细胞功能衰竭细胞功能衰竭 降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著 可抑制餐后可抑制餐后FFAFFA水平，有利于改善水平，有利于改善IRIR非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）（诺和龙）（诺和龙）为餐时血糖调节剂，餐前为餐时血糖调节剂，餐前10-1510-15分钟服药，餐时释放胰分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式可提供灵活的生活方式 低血糖发生率低，不引起严重低血糖低血糖发生率低，不引起严重低血糖 不引起体重增加，可用于肥胖病人不引
25、起体重增加，可用于肥胖病人 无肝毒性，仅无肝毒性，仅8 8经肾脏排泄，可用于肾功能不全者经肾脏排泄，可用于肾功能不全者 可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用素联合应用 迄今尚无继发失效的报道迄今尚无继发失效的报道诺和龙诺和龙?有效模拟生理性胰岛素分泌有效模拟生理性胰岛素分泌糖尿病.23:518-523,2000人胰岛素人胰岛素人胰岛素与猪牛胰岛素氨基酸组成上的区别胰岛素的主要生理作用胰岛素的主要生理作用糖代谢糖代谢增加葡萄糖摄取和利用增加糖元合成和储存减少糖异生 脂肪代谢脂肪代谢增加脂肪合成减少脂肪分解降低酮体生成 蛋白代谢蛋白
26、代谢增加蛋白合成减少蛋白分解胰岛素治疗对胰岛素治疗对2 2型糖尿病患者的积极作用型糖尿病患者的积极作用 补充或矫正内源性胰岛素的不足补充或矫正内源性胰岛素的不足 减少或避免口服降糖药物的不良反应或缺点减少或避免口服降糖药物的不良反应或缺点 改善内源性胰岛素分泌改善内源性胰岛素分泌 改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性 抑制夜间过多的肝脏葡萄糖输出抑制夜间过多的肝脏葡萄糖输出 降低葡萄糖对降低葡萄糖对-细胞的毒性作用，细胞的毒性作用，延缓糖尿病的进程，防治糖尿病并发症延缓糖尿病的进程，防治糖尿病并发症 即刻给患者增加能量和动力，改善体力即刻给患者增加能量和动力，改善体力2 2型糖尿病胰岛素治疗适应证
27、型糖尿病胰岛素治疗适应证 饮食、运动和饮食、运动和OHAOHA治疗控制不佳（包括治疗控制不佳（包括OHAOHA原发失效和原发失效和继发失效）继发失效）因因OHAOHA不良反应不能坚持服用者不良反应不能坚持服用者 发生急性并发症（如发生急性并发症（如DKADKA、高渗性昏迷等）高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期妊娠期 存在严重慢性并发症存在严重慢性并发症 有严重肝肾功能异常、慢性消耗疾病等有严重肝肾功能异常、慢性消耗疾病等 明显消瘦难以分型者明显消瘦难以分型者 除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，除早期、轻度、处于高
28、胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素提倡早期使用胰岛素历史上第一位接受胰岛素注射的患者 14岁的男孩，处于死亡边缘 1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿 1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到27岁Leonard Thompson在前之后19221型糖尿病-胰岛素治疗胰岛素制剂的发展史（一）胰岛素制剂的发展史（一）1921年减肥疗法FG等4人制备出“胰岛素”1922年1月首例临床使用 1923年Eli lilly 公司开始生产第一代胰岛素制品（RI）1926年亚伯以胰岛素结晶形式制备出结晶胰岛素 1935年Scott等用重结
29、晶法制备出结晶胰岛素第二代 胰岛素 1935年Scott等制备出鱼精蛋白锌胰岛素PZI 1946年Novo Nordisk公司制备出低鱼精蛋白锌胰岛素 NPH 1951年Hallar购物商场制备出慢胰岛素系列lente胰岛素 1972年Novo Nordisk公司研制出第三代单峰胰岛素 1980年Novo Nordisk公司研制出第四代单组分胰岛素胰岛素制剂的发展史（二）胰岛素制剂的发展史（二）1978年Homanberg采用酶切技术将猪胰岛素B链第30位丙氨酸转换成 苏氨酸 同时，应用基因工程/重组脱氧核糖核酸技术经微生物发酵合成了生物合成人胰岛素 1992年Lilly公司用基因重组技术将人
30、胰岛素B 链第28位脯氨酸 （正面的)和第29位赖氨酸（LYS)位置互换，研制出超短效人胰岛素类似物LYSPRO（优泌乐）Novo Nordisk将人胰岛素B 链第28位脯氨酸（正面的)替换为天门冬氨酸,研制成新一代超短效人胰岛素类似物ASPART。Novorapid（ASPART）是FDA第一个批准的胰岛素泵用人胰岛素类似物，Novorapid（诺和锐）已在中国上市。1993年Novo Nordisk公司研制出长效人胰岛素类似物胰岛素制剂胰岛素制剂起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间短效胰岛素（短效胰岛素（RI）1560min24h58h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）速效
31、胰岛素类似物（门冬胰岛素）1015min12h46h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）1015min11.5h45中效胰岛素（中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h长效胰岛素（长效胰岛素（PZI）34h810h长达长达20h长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物(甘精胰岛素甘精胰岛素)23h无峰无峰长达长达30h预混胰岛素（预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30）预混胰岛素（预混胰岛素（HI 50R）0.5h0.5h2-12h23h1424h1024h预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素预混门冬胰岛素30)1020 min1-4h1424h预混胰岛素
32、类似物预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素预混赖脯胰岛素25)15min1.53h1624hJoslin糖尿病学（第14版）胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系 30201007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day胰岛素的起始治疗 1型糖尿病患者 2型糖尿病患者生活方式+OAD联合治疗仍未达标者最大剂量OAD治疗后HbA1c仍大于7.0%时，应启
33、动胰岛素治疗，口服降糖药可以保留仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂 与1型糖尿病鉴别困难的消瘦患者 无明显诱因的体重下降者基础胰岛素的使用 包括中效或长效胰岛素 口服药物失效时OAD+胰岛素治疗的首选用药 使用方法：继续OAD治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射起始剂量约为0.2 单位/公斤体重根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标白天血糖不达标者可改为每天多次注射预混胰岛素的使用 在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗，但胰岛素促泌剂应停用 1型糖尿病在蜜
34、月期阶段，可以短期使用预混胰岛素预混胰岛素的使用 使用方法：起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前；诺和灵30R、诺和灵50R只可每日一次、二次注射；诺和锐30、优泌乐25R、优泌乐50R可每日一、二、三次注射。根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标多次胰岛素注射治疗 在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳者 需要进餐时间灵活的患者 在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者多次胰岛素注射治疗 使用方法：根据空腹血糖和三餐前
35、后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整1-4单位，直到血糖达标胰岛素治疗方案的调整（一）胰岛素治疗方案的调整（一）主要依据血糖监测 一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点 监测频率：1/日2/周1/周1/2周1/月 调整频率：酌情2/周1/周1/2周1/月 调整幅度：每次调整26单位，全日调整20单位 减量幅度PZI剂量 餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时，餐前胰岛素注射时间前提 两餐之间加餐 住院时/出院后方案的调整将中效胰岛素注射从晚餐前推迟到将中效胰岛素注射从晚餐前推迟到睡前的效果睡前的效果UKPDSUKPDS：2 2型糖尿病单一药物疗效
36、型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖肥胖)HbA1c控制在控制在8%以下病例以下病例 3年年 半数半数 6年年 35-38%9年年 16-21%结论：结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗 对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要与与OHAOHA联合用药（一）联合用药（一）除急性并发症、妊娠、严重外伤、大手术等特殊情况外，提倡与OHA联合用药 可与任何一种或多种OHA联用与与OHAOHA联合用药（二）联合用药（二）是否与胰岛素促
37、泌剂联用，要视胰岛是否与胰岛素促泌剂联用，要视胰岛-细胞的功能和细胞的功能和引入胰岛素治疗的目的引入胰岛素治疗的目的 以胰岛素治疗为主时，以胰岛素治疗为主时，OHA选择：选择：葡萄糖苷酶抑制剂控制餐后血糖 噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗 双胍类控制空腹血糖 胰岛素促泌剂减少胰岛素注射次数与剂量胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应低血糖低血糖 症状性低血糖常规治疗者 1次/周，强化治疗者2次/周；严重低血糖 10%常规治疗、25%强化治疗者至少1次/年,为成人低血糖最常见原因。在因胰岛素治疗的糖尿病患者中，医源性低血糖是一个十分严重而又尚未很好解决的问题，强化治疗尤甚。皮下脂肪营养不良皮下脂肪营
38、养不良胰岛素过敏胰岛素过敏屈光不正屈光不正胰岛素浮肿胰岛素浮肿体重增加体重增加对大血管并发症的不利影响对大血管并发症的不利影响影响外源胰岛素吸收的因素影响外源胰岛素吸收的因素 胰岛素制剂（剂型：胰岛素制剂（剂型：NPH、预混胰岛素应混匀）、预混胰岛素应混匀）胰岛素注射技术（捏起皮肤皱褶，胰岛素注射技术（捏起皮肤皱褶，45度角度）度角度）胰岛素注射部位胰岛素注射部位 吸收速率：腹部吸收速率：腹部 上臂外侧上臂外侧 大腿外上大腿外上1/41/4臀部臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的两倍腹部皮下吸收速率是大腿皮下的两倍 短效胰岛素短效胰岛素腹壁皮下，中、长效胰岛素腹壁皮下，中、长效胰岛素大腿皮下大腿
39、皮下/臀部臀部 预混胰岛素预混胰岛素早：腹壁皮下；晚：大腿皮下早：腹壁皮下；晚：大腿皮下/臀部臀部 局部血流量局部血流量运动，温度，按摩等运动，温度，按摩等胰岛素注射器和胰岛素泵胰岛素注射器和胰岛素泵 一次性注射器一次性注射器 胰岛素笔胰岛素笔 诺和笔（简单、方便、准确、无痛诺和笔（简单、方便、准确、无痛 ）高压无针注射器高压无针注射器 高压驱动下，通过微孔以微型雾化形式将胰岛素药液喷射至皮下高压驱动下，通过微孔以微型雾化形式将胰岛素药液喷射至皮下 胰岛素泵胰岛素泵 持续皮下胰岛素输注（持续皮下胰岛素输注（CSIICSII）短效胰岛素，模拟生理性胰岛素分短效胰岛素，模拟生理性胰岛素分泌（基础泌
40、（基础+餐时）餐时）诺和笔诺和笔 3、4诺和英诺和英 电子胰岛素给药器电子胰岛素给药器胰岛素注射器的发展胰岛素注射器的发展20年代一次性注射器年代一次性注射器胰岛素之后的分离胰岛素之后的分离s.cinjection?皮下的组织摩尔/l扩散毛细管膜10-310-410-510-8适合的从Brange et al.1990铔$胰岛素类似物胰岛素类似物1、超长效胰岛素 Detemir B链链29位上增加一个十四碳烷酰基，位上增加一个十四碳烷酰基，与血浆白蛋白结合 Glargine A链链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸，位以甘氨酸取代天门冬氨酸，B链30位加上两个精氨酸，系六聚体2、超短效胰岛素 Lys
41、pro B28脯氨酸与脯氨酸与B29位赖氨酸互换，呈位赖氨酸互换，呈 单体存在 Aspart B28以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮 NovoRapid 下注射后迅速成为单体下注射后迅速成为单体非注射给药方式胰岛素的开发非注射给药方式胰岛素的开发注射本身造成病人心理压力、生活质量的影响，依从性差，医生也因动员、指导病人注射胰岛素的麻烦，而宁愿将此作为作为最后的选择；胰岛素为肽类激素，口服易被蛋白酶水解而失效；主要开发经肺吸入或经口腔、鼻粘膜吸收的给药方法；通过对其药代动力学、药效及安全性、耐受性的研究，证实血药浓度与给药剂量呈线性依赖关系，起效快、疗效确实、安全、副作用少，
42、但生物利用度较低。对缺乏一相分泌的2 型糖尿病病人尤为适宜。尚需更多的临床研究指导临床应用。AERx?iDMS”呼吸控制呼吸控制”调整好影响血糖波动的因素调整好影响血糖波动的因素降糖药物 运动、体力活动饮食工作紧张、劳累情绪睡眠 病情监测病情监测血糖，空腹、三餐后2小时，必要时加睡前、三餐前及夜间；1次/1日1月，HbA1c，1次/3月6月24小时尿糖定量，1次/1周1月；4段尿糖定性，酌情监测尿微量白蛋白排泄率或24小时尿微量白蛋白定量，1次/16月血压、心率，酌情监测；体重，1次/1周1月肝功、肾功、血脂，至少1次/6月眼底、心电图、胸片，至少1次/年胰岛细胞功能，酌情2型糖尿病治疗药物新
43、的进展 胃肠激素的研究：GLP-1及其类似物什么是胰高血糖素样肽什么是胰高血糖素样肽-1-1（GLP-1GLP-1）?包含包含31个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽 在胃肠道在胃肠道L细胞（及后脑细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来胰高血糖素原剪切而来 由摄取的食物刺激分泌由摄取的食物刺激分泌 Incretin家族成员家族成员 Incretins是一组天然的糖调节多肽是一组天然的糖调节多肽 GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员血糖逐渐恶化血糖逐渐恶化体重增加体重增加增加低血糖风险增加低血糖风险细胞功能逐渐减
44、退细胞功能逐渐减退问题问题GLP-1有效降低血糖有效降低血糖 增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高血糖素分泌 延缓胃排空速度 增加细胞量（动物模型）延缓疾病进展延缓疾病进展 增强细胞葡萄糖敏感性 增加细胞量（动物模型）体重减轻体重减轻 延缓胃排空速度 增强饱腹感 减少食物摄入不增加低血糖风险不增加低血糖风险 血糖依赖性增加胰岛素分泌7379LysDPP-IVHis AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala Trp LeuGlyValGly ArgAdapted from Vilsbll et
45、al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)i.v.bolus GLP-1(15 nmol/l)Intact GLP-1(pmol/l)Time(min)551535 450500100025t=1.52.1 minutes(i.v.bolus 2.525.0 nmol/l)酶切高清除速率(49 l/min)内源性内源性GLP-1GLP-1由于半衰期极短，由于半衰期极短，临床应用受到限制临床应用受到限制如何使如何使GLP-1GLP-1的治疗成为现实？的治疗成为现实？抵抗抵抗DPP-IVDPP-IV降解的降解的GL
46、P-1GLP-1类似物类似物（GLP-1GLP-1受体激动剂，受体激动剂，IncretinIncretin拟似物）拟似物）如如 LiraglutideLiraglutide利拉鲁肽利拉鲁肽，ExenatideExenatide艾塞那肽艾塞那肽 目的：目的：提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求 抑制抑制DPP-IVDPP-IV活性活性（DPP-IVDPP-IV抑制剂，抑制剂，IncretinIncretin增强剂）增强剂）如如VildagliptinVildagliptin维格列汀，维格列汀，sitagliptinsitagliptin西格列汀西格列汀 目的：目的：防止内源性防止内源性GLP1GLP1降解，提高血浆浓度降解，提高血浆浓度
