1、糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识2019 随着生活质量的提升，糖尿病成为最常见的慢性病之一，糖尿病神经病理性疼痛是糖尿病病人最常见的慢性并发症之一，严重影响生活和工作,疼痛长时间得不到解决则会出现抑郁甚至死亡。日前，中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会针对这一问题，发表了最新诊疗共识。本文是对上述共识解读、要点总结，以期同行更快领会共识意见前 言定义01由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛。它最常见的表现形式为以肢体远端受累为主的对称性周围神经病理性疼痛，也可表现为单神经痛或臂丛、腰骶丛神经痛。糖尿病性周围神经病理性疼痛DPNP由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。根
2、据感觉神经系统受损的部位，神经病理性疼痛可分为周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛。神经病理性疼痛定义流行病学021980年1994 至 1995 年2007 至 2008 年20 岁以上患病率为 1.0%。1980 年全国 14 省市 30 万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为 0.67%,其中 20 岁以上人群的糖尿病患病率为 1.0%。患病率为 2.5%1994 至 1995 年进行了全国 19省市 21 万人的糖尿病流行病学调查，25 64 岁人群的糖尿病患病率为 2.5%，糖耐量异常为 3.2%。20 岁以上患病率为 9.7%2007 至 2008 年，全国 14 个省市进行了
3、糖尿病的流行病学调查，我国 20 岁以上成年人的糖尿病患病率为 9.7%，糖尿病前期为 15.5%。流行病学近 30 年来，我国糖尿病患病率显著增加。约 1/3 的糖尿病病人和 1/4 的糖尿病前期者有对称性远端周围神经病。在糖尿病神经病变中，糖尿病周围神经病变占 50%。糖尿病诊断后 10 年内，常有明显的临床神经病变，神经功能检查发现，60%90%的病人有不同程度的神经病变，其中30%40%的病人无症状。流行病学知晓程度低，就诊率低多个人群的流行病学研究显示，国外 DPNP的患病率为 10%26%。目前国内尚无针对DPNP 的流行病学调查，但值得注意的是相当部分的病人并不知晓或及时就医。我
4、国糖尿病性周围神经病理性疼痛我国糖尿病性周围神经病理性疼痛发病机制03030102疼痛上行传导功能增强急性血糖改变发生疼痛的机制疼痛下行抑制功能受损发病机制DPNP形成的机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制相互影响。231疼痛上行传导功能增强DPNP损害的纤维主要为A纤维以及C 纤维。外周神经受损对DRG 以及轴突细胞膜电压门控各通道的功能与表达容易产生影响，造成自发性异位放电以及痛性神经病变。DPNP期间周围神经向中枢第二、第三级神经元传递冲动增加。这种中枢传递的敏感化增加，改变了神经元对感觉传入的敏感度和感觉阈值范围从而造成疼痛。231疼
5、痛下行抑制功能受损病程比较长的糖尿病痛性神经病变病人，丘脑和大脑精细感觉区域皮质之间所具有的联系功能下降，可见慢性疼痛能够使丘脑皮质之间的联系发生改变，使丘脑负反馈调节受到影响和破坏，所以当丘脑皮质之间功能发生紊乱时会表现出慢性疼痛。231急性血糖改变发生疼痛的机制目前尚存争议。高血糖被认为是DPNP 的触动因素。神经元暴露在高糖状态2 h 即可产生明显的氧化应激反应，并启动细胞的程序化死亡即细胞凋亡。因为周围神经抗氧化能力弱，所以周围神经系统比中枢神经系统较易受损。此外，在血糖急剧降低后造成后续的血流动力学改变使得神经内膜缺血缺氧，小纤维明显受损，也可导致DPNP 症状的发生。临床表现04症
6、状体征急性DPNP的临床表现慢性DPNP的临床表现1对称性肢体远端疼痛下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚2重度疼痛，痛觉超敏常伴有感觉异常、体重下降、重度抑郁，神经系统体征不明显。3疼痛持续6个月夜间痛甚，包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。临床表现（一）症状体征症状以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚。病程初期以双足远端受累多见，后逐渐向近端发展至小腿和手部。常见的疼痛包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。自发性疼痛可表现为持续灼痛，间断刺痛、撕裂痛、电击痛、感觉迟钝等。（二）急性DPNP的临床表现多继发于血糖水平的突变，包括突然改善与恶化。表现为重度疼痛，痛觉超
7、敏明显，影响日常活动。常伴有感觉异常、体重下降、重度抑郁，神经系统体征不明显。电生理检查正常或轻微异常。急性DPNP较为少见，预后较好，有自限性，病程多小于6个月，1年内常可完全缓解。（三）慢性DPNP的临床表现多见于糖尿病病程数年后，疼痛持续6个月，夜间痛甚，包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。慢性DPNP应用镇痛剂效果较差，后期常发生镇痛剂依赖或镇痛剂耐受，影响生活质量。急、慢性DPNP临床表现诊断及鉴别诊断05诊断标准周围性神经病理性疼痛诊断标准为：疼痛位于明确的神经解剖范围；病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；至少 1 项辅助检查证实疼痛符合神经解剖范围；至少 1 项辅助检查证实存在相
8、关的损害或疾病。肯定的神经病理性疼痛:03排除其他导致痛性周围神经病理性疼痛04存在周围神经病变02有糖尿病或处于糖尿病前期01Option 01Option 02Option 03Option 04诊断标准（一）诊断标准 1.有糖尿病或处于糖尿病前期空腹血糖糖耐量试验糖化血红蛋白 临床表现、神经系统查体及神经电生理检查证实存在周围神经病变。糖尿病周围神经病变，可以大致分为大纤维神经病变和小纤维神经病变。l 大纤维神经病变包括 A-和 A-纤维，受损的主要临床表现包括麻、木、肌肉深部疼痛、无力、伴有平衡障碍的共济失调。l 小纤维神经包括 A 纤维和 C纤维，受损的临床表现主要表现为烧灼样、刀割
9、样、电击样疼痛、痛觉过敏和超敏。（一）诊断标准2.存在周围神经病变（一）诊断标准 大纤维神经病变查体可发现腱反射减低、音叉振动觉减弱、手足肌肉萎缩 小纤维神经受损的体格检查包括冷热温度觉和痛觉的减退，正常的肌力、反射和神经传导，影响自主神经功能会出现排汗异常、皮肤干燥等。肯定的神经病理性疼痛 符合上述符合上述 项标准项标准很可能的神经病理性疼痛符合上述第、或项标准可能的神经病理性疼痛：符合上述第和项标准但缺乏辅助检查的证据1疼痛位于明确的神经解剖范围疼痛位于明确的神经解剖范围2病史提示周围感觉系统存在相病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病关损害或疾病4至少至少 1 1 项辅助检查证实疼痛符合
10、项辅助检查证实疼痛符合神经解剖范围神经解剖范围（一）诊断标准至少至少 1 1 项辅助检查证实存在相关项辅助检查证实存在相关损害或疾病损害或疾病3（一）诊断标准 4.排除其他导致痛性周围神经病理性疼痛的原因，如代谢性、感染性、中毒性等。类风湿性关节炎引起的关节疼痛（二）辅助检查神经传导检查神经传导测定在 DPNP 的诊断中具有重要作用。DPNP 病人早期感觉神经传导可正常或仅有轻微改变，神经传导速度的改变与 DPNP 的发生和严重程度无相关性。病程后期大纤维受累时，随病程增加，神经传导速度逐渐下降，波幅减低。如果测定主要表现为感觉神经动作电位波幅降低,以下肢远端更为明显,传导速度相对正常,也可有
11、轻度减慢，符合长度依赖性轴索性周围神经病的特点。（二）辅助检查针极肌电图针极肌电图检查可见异常自发电位,运动单位电位时限增宽、波幅增高。小纤维病变往往伴有自主神经功能的损害，皮肤交感反应测定有助于发现交感神经通路的异常，表现为潜伏期延长，波幅降低或引不出波形。定量感觉测定可以定量评估深感觉和痛温觉的异常，对于痛觉纤维的评估有助于小纤维神经病变的判断，在肌电图正常、临床表现主要为小纤维神经病的病人，可以进行皮肤活体组织检查，通过显微镜下神经末梢密度检测有助于诊断。痛觉诱发电位也可以评估痛觉通路的异常，目前主要用于临床研究。010402050306主要累及大纤维神经的病人单克隆丙种球蛋白病甲状腺功
12、能减退神经肌肉病维生素B12 和叶酸缺乏副肿瘤综合征以及放疗药物副作用所致（三）鉴别诊断急、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病010402050306主要累及小纤维神经和无髓纤维神经的病人，需要排除代谢等原因引起的疾病甲状腺功能减退急性间歇性卟啉病急性中毒：酒精中毒、重金属、工业碳氢化合物中毒炎症或感染、结缔组织病、血管炎病毒感染：人类免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒等。（三）鉴别诊断尿毒症 治疗06概述主要药物治疗原则临床中就可以选用不同镇痛机制的药物。缓解糖尿病性周围神经病理性疼痛，药物治疗是最基本的。三环类抗抑郁药物、5-HT和NE双通道再摄取抑制药物、抗惊厥药物、局部用药、盐酸曲马多和
13、吗啡类镇痛药物等。在选择药物治疗时应遵循几项原则：个体化用药、联合治疗、充足的疗程、有效的血糖管理等（一）概述（二）药物治疗此类药物主要的作用机制为抑制5-HT和NE的再摄取。大量随机对照试验肯定了SNRI类尤其是度洛西汀的治疗效果。常见不良反应及注意事项：此类药物禁止与单胺氧化酶抑制剂或者和5-羟色胺强化剂联用，因为会出现危及生命的中枢五羟色胺综合征。其他常见不良反应有胃肠道不适，多汗和增加出血风险。SNRIs类药物三环类抗抑郁药本类药物属于非选择性单胺摄取抑制剂。大量随机对照试验和Meta分析肯定了三环类抗抑郁药特别是阿米替林在治疗DPNP的效果。抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林可以结合钙离子通
14、道的-2-亚单位，减少钙离子内流。大量高质量的随机对照试验肯定了加巴喷丁和普瑞巴林的治疗效果。普瑞巴林在药物代谢动力学方面相比加巴喷丁有明显优势。阿片类药物证据表明，阿片类药物对治疗糖尿病周围神经病变性疼痛有显著疗效。常见不良反应及注意事项：阿片类物质应用最主要的担忧在于药物滥用及呼吸抑制作用。局部用药局部用药：辣椒碱、利多卡因贴剂。（二）药物治疗（二）药物治疗（1）SNRIs 类药物：此类药物主要的作用机制为抑制 5-HT 和 NE 的再摄取。度洛西汀在改善病人睡眠和生活质量方面有显著帮助。2004 年，美国 FDA批准了度洛西汀用于治疗 DPNP。在一项中国的临床试验中显示，60 mg 度
15、洛西汀对治疗 DPNP 的安全性和有效性的结果和国外相似。此类药物中，与安慰剂相比，文拉法辛也对治疗 DPNP 有显著疗效。度洛西汀：初始治疗推荐剂量3060 mg/d，最大推荐剂量60 mg/d。文拉法辛：初始治疗推荐剂量37.5 mg/d，最大推荐剂量75225 mg/d常见不良反应及注意事项：此类药物禁止与单胺氧化酶抑制剂或者和 5-羟色胺强化剂联用，因为会出现危及生命的中枢五羟色胺综合征。其他常见不良反应有胃肠道不适，多汗和增加出血风险45。（二）药物治疗（2）三环类抗抑郁药：本类药物属于非选择性单胺摄取抑制剂。大量随机对照试验和 Meta分析肯定了三环类抗抑郁药特别是阿米替林在治疗D
16、PNP 的效果。然而，特别在老年病人中，因为药物胆碱能的副作用常常会限制其使用。所以在老年病人中，应从小剂量开始，视病情酌情用量。阿米替林：初始治疗推荐剂量1025 mg/d，最大推荐剂量25150 mg/d常见不良反应及注意事项：最值得注意的副作用为心律失常，所以在初次使用此类药物前应充分评估病人心血管情况。对于有心脏疾病或者高度怀疑心脏疾病的病人应谨慎使用。（二）药物治疗（3）抗惊厥药：加巴喷丁和普瑞巴林可以结合钙离子通道的-2-亚单位，减少钙离子内流。普瑞巴林在药物代谢动力学方面相比加巴喷丁有明显优势。托吡酯：一项大型的安慰剂对照研究评估了托吡酯作为药物治疗 DPNP 的疗效。结果显示相
17、比较安慰剂，托吡酯显示有缓解 DPNP 的效果。普瑞巴林：初始治疗推荐剂量2575 mg，13 次/日，最大推荐剂量300600 mg/d加巴喷丁：初始治疗推荐剂量100300 mg/d，13 次/日，最大推荐剂量9001 800 mg/d常见不良反应及注意事项：普瑞巴林最常见的不良反应有头晕、嗜睡、外周水肿和体重增加，通常有剂量依赖性。普瑞巴林与噻唑烷二酮类抗糖尿病药物合用时应关注病情变化。（二）药物治疗（4）阿片类药物：证据表明，阿片类药物对治疗糖尿病周围神经病变性疼痛有显著疗效。曲马多：初始治疗推荐剂量50 mg 一天一次或者一天两次，最大推荐剂量100200 mg/d 吗啡：初始治疗推
18、荐剂量1015 mg 每4个小时或者按需给药 常见不良反应及注意事项：阿片类物质应用最主要的担忧在于药物滥用及呼吸抑制作用。（二）药物治疗（5）局部用药：局部用药的优越性在于可以避免全身用药带来的副作用，是很好的辅助治疗药物。辣椒碱：此类药物的作用机理为促进神经递质P 物质释放，使 P 物质耗竭，从而降低神经元传导疼痛信号的能力。在治疗 DPNP 方面，目前有两项试验证实有明显疗效。利多卡因贴剂：可以显著减少疼痛，从而提高病人生活质量。辣椒碱霜剂（0.025%0.25%）：每日运用多次直到疼痛感显著缓解利多卡因5%贴剂：辅助加巴喷丁治疗可以得到更好的效果 药物推荐级别及推荐剂量（三）非药物治疗1.电刺激治疗2.针灸治疗3.近红外线治疗4.低强度激光治疗非药物对于 DPNP 病人，非药物治疗常与药物治疗相结合，或作为药物治疗的补充。由于 DPNP 治疗的个体差异较大，一些病人尽管接受大剂量药物治疗，但疼痛控制仍然不佳，或因为药物带来的不良反应，让病人服药的依从性下降；而此时非药物治疗便成为不错的选择。谢谢聆听！
