1、BNP在心衰治疗中的应用BNP研究历程研究历程BNP在心衰治疗中的应用在心衰治疗中的应用BNP的临床意义及生理作用的临床意义及生理作用目目 录录 Contents利钠肽家族的发现1956年 Kisch 从心房内膜上发现分泌腺细胞；1956年 Henry 等通过狗心房置入球囊导管，发现有利尿效应，随后描述心脏神 经激素肽；1976年 De Bold 等将同种动物的动脉组织匀浆注入大鼠体内，观察到大鼠的尿 量增加；1983年 Flynn等纯化提取兔子心钠肽的氨基酸序列；1984年 Kangawa等确定了人心钠肽(Artial natriuretic peptide,ANP)的氨基酸序列；1988年
2、 Sudoh等确定了脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide,BNP)的结构；1989年 成功克隆脑钠肽分子；6种心血管型肽：ANP（心房利钠肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANPBNP（B型利钠肽，32肽）主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。CNP（C型利钠肽，22或53肽）CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。Urodilatin（U型利钠肽，32肽）由
3、肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。DNP和VNP研究不多利钠肽家族利钠肽家族BNP的产生的产生Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号序列Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108 室壁张力增加有生理活性无生理活性5脑利钠肽（BNP）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。6BNP的临床意义的临床意义1.心衰诊断2.与其他疾病的鉴别诊断3.心衰病人的治疗监测与预后评估4.早期/轻度心脏功能不全的检测5.急性冠脉综合征的危险分级2019ESC心衰指南所有急性呼吸困难和疑诊急
4、性心衰患者均推荐检测血浆利钠肽水平（BNP、NT-proBNP或MR-proANP）（I，A）界值为：BNP100pg/mL,NT-proBNP300pg/mLMR-proANP120pg/mL7心力衰竭心力衰竭 心衰代偿期SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应
5、激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽血管紧张素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心衰代偿期8 心衰失代偿期BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统心衰失代偿血管紧张素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心力衰竭心力衰竭重组人脑利钠肽(rhBNP)p利用DNA重组技术从大肠杆菌中提取p同内源性BNP具有类似的生理作用。p药代动力学：分布半衰期约2min；消除半
6、衰期约18min；到达稳态时间90min;平均分布容积约0.19lkg-1p清除机制:1.结合细胞表面NPR-C；2.中性肽内切酶降解；3.肾脏过滤p肾功能不全患者不需减少剂量BNP在心衰治疗中的应用在心衰治疗中的应用Mechanism 尿钠排泄 抑制肾素和醛固酮 血管舒张 抗高血压效应 松弛效应 抗心肌肥大 抑制纤维化 细胞保护 抑制血小板聚集 抗凋亡 抗炎症效应Natriuretic peptides and therapeutic applications.Heart Fail Rev(2019)12:131142迅速纠正血流动力学紊乱利尿排钠而不影响K+及Scr清除率抑制神经-内分泌系
7、统（RAAS及SNS等）的过度激活天然抗心脏重塑 新活素的四大药理作用 新活素的四大药理作用 VMAC试验试验 脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度似乎更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2019 FUSION试验试验与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡、住院病例数更少（P25%降低29.5%31.4%0.11治疗终点时的肌酐Creatinine(mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine(mg/dL)Cum
8、Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0脑利钠肽安慰剂ASCEND-HF试验C.M.OConnor,etc.N Engl J Med 2019;365:32-43.23主要复合结果:30天各种原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危险比率 0.93(95%CI:0.8,1.08)9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012Risk Diff(95%CI)-0.7(-2.1;0.7)-0.4(-1.3;0.5)-0.1(-1.2;1.0)%P=0.31所有受试者N=6860 N=6
9、769 正性肌力药无Yes有N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管扩张剂无任一vas未iv硝酸甘油IV 硝酸甘油N=5912 N=943 N=5965 N=894 N=5835 N=929 N=5886 N=882 利尿剂无有N=691 N=6169 N=679 N=6090 受试药负荷剂量无有N=2612 N=4248 N=2564 N=4205 入院到入组时间15.515.5N=3428N=3432N=3369N=340001201224 hours呼吸困难改善（显著+中度）6 hours呼吸困难改善（显著+中度）OR 1:脑利钠肽;显著、中度改善 vs.其他情况的比值及
10、早应用脑利钠肽，患者症状缓解更迅速ASCEND-HF试验C.M.OConnor,etc.N Engl J Med 2019;365:32-43.脑利钠肽可一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致脑利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析所 提出恶化肾功能的质疑脑利钠肽对30天各种原因死亡率没有影响；急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的；ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的理解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多的潜在益处ASCEND-HF试验C.M.OConnor,etc.N Engl J Med 2019;365:32-43.26 在AHF治疗的最初24小时
11、出现呼吸困难症状改善，PEFR（呼气流速峰值）是一个有用的客观检测指标。在这一ASCEND-HF试验子研究中，奈西立肽组的PEFR改善情况优于安慰剂组，PEFR与30天主要临床结果具有相关性。不同的声音不同的声音Horng H.Chen,Journal of the American College of Cardiology，2019Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治疗收缩性心力衰竭的新型蛋白疗法长期皮下注射B-型利钠肽Ob
12、jectsHeart failureefficacysafetyMethodsgroupsSC BNP(10 g/kg bid)(n=20)placebo(n=20)Primary outcomes LV volumes and LV mass determined by cardiac MRISecondary outcomes LV filling pressure by Doppler echo,humoral function,and renal functionall patients with ejection fraction 35%and New York Heart Asso
13、ciation functional class II to III HF.311.Effects of SC BNP on LV structure and function2.Change in LV Doppler E/e Ratio and LA Volume Indexn=40Results323.Effects of SC BNP on clinical well-being4.Effects of SC BNP on neurohumoral parametersResults336.Serious adverse events and adverse eventsAdverse
14、 Events:5.Effects of SC BNP on renal functionSerious adverse：BNP group:Three subjects in the BP 85 mm Hg Placebo group:One subject had worsening HF symptomsResults34Conclusions improved LV remodelingLV filling pressureMinnesota Living with Heart Failure scoreNovel safeefficaciousnesiritide2022-9-26V
15、odovar et al.Inhibition of Neprilysin Activity by BNP in HF Vol.3,NO.8,2019 最新研究：Elevated Plasma B-Type Natriuretic Peptide Concentrations Directly Inhibit Circulating Neprilysin Activity in Heart Failure心衰患者血浆BNP升高可直接抑制脑啡肽酶的活性2022-9-26研究高水平的B型利钠肽（BNP）是否为内源性脑啡肽酶抑制剂。试验目的试验背景利钠肽(NPs)是由受牵张的心肌细胞过量分泌的急性失
16、代偿心力衰竭（ADHF)的标志物，对 NPs的作用已经进行了广泛研究，包括与脑啡肽酶血管紧张素受体抑制剂的联合使用。和啮齿类动物不同，人源BNP对脑啡肽酶保持亲和力的同时对脑啡肽酶降解的敏感性较差。试验流程2022-9-26638例急性呼吸困难患者+46例慢性稳定性心力衰竭患者+10例健康受试者病例数N=694患者在入院4h内，采集血浆样品，检测BNP浓度和脑啡肽酶的底物P物质的浓度和活性健康受试者分为两组，脑啡肽酶活性相似。血浆中加入rhBNP或者proBNP结果：受试者irBNP、脑啡肽酶浓度及活性2022-9-26irBNP：immunoreactive B-type natriuret
17、ic peptide，that is,BNP and proBNP,irBNP和脑啡肽酶活性间的关系2022-9-262022-9-26 外源性BNP 和proBNP 对于体外脑啡肽酶活性的抑制作用 脑啡肽酶活性和血管活性肽的浓度之间的关系2022-9-26血管活性肽：P物质，脑啡肽酶的底物结论:p 脑啡肽酶抑制剂可能为心衰患者提供治疗选择p irBNP作为心衰生物标志物的金标准，高水平的irBNP是内源性脑啡肽酶抑制剂p 不过还需要进行进一步证实和识别BNP介导的对脑啡肽酶的抑制作用2022-9-2643p通常与利尿剂合用，可显著增加尿量，迅速缓解呼吸困难；也可与其他血管扩张剂、正性肌力药物合用p适应症：急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性发作；慢性失代偿性心力衰竭长期应用；p应用时机：宜早用，而不是山穷水尽时才用 可先用，而不是其他血扩剂无用时才用rhBNP的临床应用的临床应用p避免负荷剂量注射速度过快引起严重低血压p避免血容量不足、低血压以及休克状态下应用rhBNPp避免同时应用其他扩血管药物，以防低血压发生p对于存在电解质紊乱，特别是低钠血症患者应慎用p对于严重肾功能患者应当慎用p禁用于rhBNP过敏患者rhBNP使用的注意事项2022-9-26THANKS
