1、1肿瘤免疫治疗与超进展免疫治疗中超进展的发生概况超进展的预测因素和判定标准超进展存在的争议第2页肿瘤免疫治疗与超进展肿瘤免疫治疗与超进展免疫治疗中超进展的发生概况超进展的预测因素和判定标准展存在的争议肿瘤免疫治疗相关研究日益增加PD-1/PDL1抑制剂相关临床研究发展概况Trial start year 200920102011201220132014201520162017Clinical phase Phase 4 Phase 3 Phase 2 Phase 1/2 Phase 1新开展研究 数量152132058190329469计划新加患者数星136247358248675031112
2、7639 82146 15352 539计划每项研 究入组患者136495291374252194210140112数星PD-1/PDL1抑制剂相关临床研究的数量日益增多，近五年发展迅速Ann Oncol.2018 Jan 1;29(1):84-91.第4页肿瘤的免疫治疗已进入2.0时代，治疗方案更加多抗PD 1/PD-L1联合治疗的研究分布:1.与抗CTLA 4药物联合：2512.与化疗联合：1703.与放疗联合：644.与抗VEGFA药物联合：435.与放化疗联合：42第5页但目前对免疫检查点抑制剂的治疗反应仍缺乏了解;Checkpoint blockade肿瘤员荷 升高Tumor shr
3、inkage假性进展第6页什么是超进展(HPD)?2 wk2 wk在开始治疗前的6周内 进行的扫描治疗前进彳谡像学 扫描治疗开始后进行的 扫描治疗前免疫检查点阻断超进展的定义没有完全统一，应用较多的为1：治疗后第一次CT成像即判断为疾病进展(PD),且|中瘤增长率(TGR)超过50%每月其他定炫包括2:至治疗失败时间少于两个月；与免疫治疗前成像相比肿瘤负荷増加超过50%;进展速率呈两倍或更高的増加20-)Mww埋ft仁爱诚信创新思勤共赢第7页仁爱诚信创新思勤共赢肿瘤免疫治疗与超进展免疫治疗中超进展的发生概况免疫治疗中超进展的发生概况超进展的预测因素和判定标准展存在的争议第8页免疫治疗后发生超进
4、展的主要报道I研究研究甦率甦率发生发生HPD的疼种的疼种IChampiat et al.19%(12/131)黑色素瘤(9%;4/45)尿路上皮癌(25%;2/8)结酬信(12%;1/8)淋曰1(14%;1/7)卵巢癌(40%;2/5)胆管癌(50%;1/2)月禦色素瘤(50%;1/2)年老与更高的超进展风险相关(年龄265岁 19%vs 2(治疗后vs治临)Ferrara et al.1 14%(56/406)NSCLC(所有患者)時*2与更高的RECIST 3次为成发生率相关(转移灶2 19%vs进展居灶M2 9%;p=0.005)5GR増长1.5后 vs 治g)Kanjanapan et
5、 al.27%(12/182)乳腺癌(29%;2/7)消化系统月幅(7%;2/27)内分泌瘤(10%;1/10)头瓠(6%;2/32)黑色素瘤(14%;2/14)肺癌(4%;1/28)泌尿生殖瀚柵瘤(9%;2/22)相 者HPD辞率显著高于男性患者(p=0.01)RECIST 1.1定SZ第一次评估时为TGR斐2(治疗后vs治临)Kato et al.1 6%(6/102)NSCLC(8%;3/38)MDM2扩増或EGFR突变与中位 至治疗失败时间2个月尿路上皮癌(ND;1/ND)君台疗失败时间50%子宫内膜癌(ND;1/ND)进展速度増加2倍Saada-Bouzid et al.129%(1
6、0/34)HNSCC(所有患者)局部复发与高超进展率相关(90%TGK S2 vs 37%TGK率37)INCREASE in TGR EXP.vs.REF.DECREASE In TGR EXP.vs.REF.-100100200300400500Clin Cancer Res.2017;23(8):1920-法国的一项回顾性研究分析了Gustave Russy肿瘤中心PD-1/PD-L1抑制剂治疗实体瘤的I 期临床研究连续入组的218例患者。.31例患者有临床意义且TGR可测量的患者中，24%的患者首次评估出现进展，HPD（TGR跑2倍）的患者占9%（12例）。仁爱诚信创新思勤共赢第10页
7、发生HPD的患者OS更短35Months与非HPD的PD患者相比，HPD患者预后更差，OS更短（4.6月vs 7.6月）,但是由于样本量较小，差异没有统计学意义（P=0.19）MMS S 一7 73 3J JO O3 3仁爱诚信创新思勤共赢第11页JAMA Oncol.2018 Nov 1;4(11):1543-1552顾性分析2：免疫治疗与化疗HPD发生率比较NSCLC中一项回顾性分析显示，免疫治疗较化疗引起更高的HPD发生率免疫治疗队列HPD发生率：13.8%(N=406)化疗队列HPD发生率：5.1%(N=59)a al lu un nl lo oA A J JO OF F3 31 1
8、u u-MMu ue el ln nu uo ol lF FQ Qe ea aJ Jl l u u。次.O OE Ea aE En nl lo oA A J J0 0F F5 51 1 u u 一 ewelota 与e el l u uo o仁爱诚信创新思勤共赢第12页8单纯PD 18HPD 3单纯PD 138HPD 23JAMA Oncol.2018 Nov 1;4(11):1543-1552免疫治疗患者发生HPD影响OS获益免疫治疗队列的患者发生HPD,较化疗队列发生HPD的患者OS较差免疫治疗队列：发生HPD患者与非HPD的PD患者相比,OS较差（3.4月 vs 6.2月，p=0.003
9、）侦队列：发生HPD患者与单纯PD患者OS相近（4.5月 vs 3.9月，p=0.60）WAsns 亏右0仁爱诚信创新思勤共赢第13页回顾性分析3：免疫治疗早期研究中HPD发生率7溫巌-12-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 144,TGR ratio SD-PR PD 个 TGRratioCancer.2019 Feb 15.doi:10.1002/cncr.31999.澳洲的一项回顾性研究分析了免疫治疗在实体瘤中的早期研究(early phase study)。结果显示，HPD发生率7%(12/182),HPD占PD患者的14%。仁爱诚信创新思勤共赢第14页mP
10、FSHPD1.6 m非HPD2.8 mHR 3.7;95%Cl2.0-7.1;p0.001HPD仅影响PFS,对OS无显著影响HPD的患者PFS显著劣于非HPD的患者,但两者OS无显著差异Nat riskHPD 12Non-HPD 170Cancer.2019 Feb 15.doi:10.1002/cncr.31999.Natnsk HPD 12No2)HBV:Hepatitis B virus;NASH:Non-alcobolic steatohepatitis;TACE:Transarterial chemoembolization;TARE:Transarterial radioembo
11、lizatioo;TGRrao：Tumor growth rate ratio.AgeGenderCause of cirrhosisImmunotherapeutic agentPrevious radiotherapyPrevious chemotherapy/che moembol izationTGRottoTime from start of immunotherapy to death(months)I 71MaleNASHNivolumab一TACE321271MaleHBVNivolumabTARETACE2.1957MaleHBVNivolumabTARESorafenib2
12、2unknown69MaleNASHTremelimumab-Sorafenib22572MaleHBVNivolumabTARESorafenib,Capacitabine+Oxaliplatin2.11769MaleHBVTremelimumab+DurvalumabTARESorafenib,Lenvantinib3.15患者1的肿瘤影像 计算得TGR=3.2Immunotherapy.2019 Feb;11(3):167-175.仁爱诚信创新思勤共赢第16页免疫检查点相关超进展的可能机制致痍通路激活T-cell非肿瘤细胞表达PDL1POL1Cancer cell异常炎症Neutroph
13、JTMOCCIIANGPT2macrophagePD-L1IL-10RPD-1/PD-L1 blockadePD-1/PD-L1 通路的阻断Tumour*f infiltrating DCusted CDS*Tcell叩（AG3a Treg上调，抑制的肿瘤微环境Active CD*TceUNat Rev Clin Oncol.2018 Dec;15(12):748-762仁爱诚信创新思勤共赢第17页3-6 monthsChemotherapyAnti-PD-1 or anti-PD-LlSubgroup of patients with a possible deleterious effec
14、tMonths是快速进展中的患者没有充分的时间获得对免疫治疗的响应？还是免疫治疗弓I起的疾病超进展?Nat Rev Clin Oncol.2018 Dec;15(12):748-762免疫治疗研究中的交叉生存曲线提示治疗反应差在一些免疫检查点抑制剂对比化疗药物的III期临床研究中，免疫治疗组在试验早期（开始治疗后的3.6 个月）的生存率低于化疗组的患者，会出现生存曲线交叉的现象。0 00 0O OO OO OO OO OO OO OO OO O9 98 87 76 65 54 43 32 2 1 1衮)E Ez zn ns s仁爱诚信创新思勤共赢第18页12eg诚信创新魂共赢肿瘤免疫治疗与超进
15、展免疫治疗中超进展的发生概况超进展的预测因素和判定标准超进展的预测因素和判定标准超进展g勺争议第19页超进展(HPD)发生的预测因素MDM2家族扩增肿瘤细胞存活 増殖 肿瘤进展1.International Immunopharmacology 58(2018)125-1352.JAMA Oncol.2018 Nov 1;4(11):1543-15523.Cancer.2019 Feb 15.doi:10.1002/cncr.31999.仁爱诚信创新思勤共赢第20页年龄更长是发生HPD的危险因素-法国的一项对PD1/PDL1抑制剂治疗实体瘤的I期临床研究的回顾性分析显示，年龄更长是 发生HPD
16、的危险因素。Abbreviations:CRP,C-reactive protein;LDH,lactate dehydrogenase.All patients(n 131)Non-HPD(n 119)HPD(/一 12)P value(Wilcoxon test)Tumor burden(estimated by RECIST 1.1),mm78(12-364)76(12-364)91.6(12-167)0.64|Age.y55(22-82)55(22-82)65.5(32-82)0.007Leukocytes(l.e+9/L)7.1(2.4-41.7)7.1(2.4-41.7)7.95(
17、3.5-21.0)0.45Lymphocytes(1e+9/L)1.2(0.1-3.5)1.2(O.1-3.5)0.95(0.6-2.9)0.64Neutrophils(le+9/L)5.1(1.4-37.9)5.1(1.4-37.9)5.0(2.0-18.7)0.69CRP(mg/L)21.1(0.5-317.7)21.1(0.5-317.7)21.7(5.2-68)0.97Fibrinogen(g/L)4.8 C2.8-9.6)4.9(2.8-9.6)4.7(3.2-7.1)0.43LDH(Ul/L)204(9-1195)198(9-1195)248(132-547)0.097Albumi
18、n(g/L)36(20-61)36(20-61)34.5(30-39)0.23与未发生HPD的患者相比，HPD患者年龄更长(65.5 vs 55)Clin Cancer Res;23(8):1920仁爱诚信创新思勤共赢第21页基线转移灶2是HPD发生风险因素VariableNo./TotN No.(%)ToU(N=406)NonHP0(n=350)HPO(n=56)Fkshec-ExMtTestPVAe218(53.7)186(53.1)32(57.1).672188(46.3)164(46.9)24(42.9)No.of metastatk sites before PO-1/PO L1 i
19、nhibitor therapy12222(M7)201(57.4)21(37 5)2184(453)149(42.6)35(62.5).UUbType of mhlbnorPO-1377(92.9)325(92.9)52(92.9，POU29(7.1)25(7.1)4(71).99Monotherapy or combinationMonotherapy380(93.6)326(92.9)S4(96.4)Combination26(6.4)24(6.9)2(3 6)ECOG performance status0-1360(88.7)311(88.9)49(87.5)46(113)39(11
20、.1)7(125)Subsequent therapyNo111(27.3)86/215(40.025/54(463)Yes158(38.9)129/215(60.0)29/54(53.7).44PO l/PO ll inhibitor therapy ongoing or mhsiog137(33.7)1352Nwtrophikount,/pL7S0076(18.7)66/2 S4(26.0)10/31(32.3).52Missing121(29.8)%25Derived neutrophil-to-lymphocyte ratioS3195(48.0)174/254(68.5)21/31(
21、67.7)390(22.2)80/2$4(M.510/31(32.3).99Missing121(29.8)%25Lxtate dehydrogenase levelUpper limit of nomalh150(6.9)B3/192(69.3)17/27(63.0)Upper limit of nocrrul69(17.0)59/192(30.7)10/27(37.0).SIMHsing187(46.1)15829一项NSCLC中的回顾性分析显示丄基线转移灶2与HPD的发生有统计学相关性JAMA Oncol.2018 Nov 1;4(11):1543-1552仁爱诚信创新思勤共赢第22页性
22、别是发生HPD的预测因素澳洲的一项分析了免疫治疗在实体瘤中的早期研究的回顾性研究中：相关性分析显示，性是发生HPD的预测因素，女性患者HPD发生率显著高于男性患者。HPD患者(8%)与非HPD患者(21%)的临床显著不良事件(CSAE)发生率无显著差异(P=0.47)。VariableCategoryHPD(n=12),No.(%)Non-HPD(n=170),No.(%)PAge65 y4(33)65(38)ECOG performance status02(17)56(33).3410(83)114(67)SexMale2(17)97(57).01Female10(83)73(43)HMH
23、 score0-16(50)102(60).552-36(50)68(40)Tumor volumeContinuous variable.30Tumor typeNumerous.24Prior lines42(17)22(13)ImmunotherapyMonotherapy8(67)138(81).26Combination4(33)32(19)Toxicity:CSAEYes1(8)35(21).47sNo11(92)135(79)Toxicity:G3/4Yes1(8)17(10).95aNo11(92)153(90)Cancer.2019 Feb 15.doi:10.1002/cn
24、cr.31999.仁爱诚信创新思勤共赢第23页基因型与HPD发生的相关性HPD定义：至治疗失败时间TTF与免疫治疗前比月中瘤负荷増加50%A进展速率増加2倍-6例有MDM2/MDM4扩増的患者均观察至UTTF 4 例 HPD-10例EGFR突变的患者TTF均 2 例 HPD-5例DNMT3A改变的患者中有4例TTF 1 例HPD研究结果显示了HPD发生与基因型有相关性，MDM2/MDM4扩増和EGFR突变，DNMT3A&变的患者 使用免疫检查点抑制剂单药治疗容易发生超进展，临床预后不佳。Clin Cancer Res.2017 Aug 1;23(15)4242一项研究纳入155例接受PD1/P
25、DL1/CTLA4抑制剂治疗的IV期肿瘤患者，考察了基因标志物与免疫 治疗发 展的相关性。4例HPD的MDM2/MDM4扩増的患者肿瘤生长变化曲线0 00 0O OO OO OO OO OO OO OO OO OO O6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1BUaeuJ 一 E Ee e 0 0 6 6u ue eM M。*仁爱诚信创新思勤共赢第24页仁爱诚信创新思勤共赢第25页现有肿瘤影像学评价标准难以评价超进展Confirmation of PDNew lesions无需PD至少4周后计入总惜只计入总棒4-8周，至少4周后至少4周后计入总阁只目前的肿瘤影像学评价标准可以较好的评价,疾
26、病缓解“和“假性进展，但难以判定超进展。所有病 灶消失所有病 灶消失所有病 灶消失所有病 灶消失所有病 灶消失蝕病*坨和 最小值増加225%飾曲土*之和 最小加220%諏病灶*之和 最小值増加20%比基线30%Ann Oncol.2019 Mar 1;30 385-396比基线30%比基线 减少 50%艮是CR 也不是PD比基线 减少 30%总靶病灶之和 最小值増加220%蝕病灶*之和 最小加220%4-12周，至少4周 后既不是CR 也不是PD既不是CR 也不是PD既不是CR 也不是PD既不是CR 也不是PDiUPD;不计入总 体积，如果确 颇瑚iCPD比基线30%rRC(69)Bi-dim
27、ensional5mm x 5mm15 lesions in total 5 per organCR I I PR I I SDimRECIST(72)Unl-dimtn$lonil210mm5 lesions In totaL 2 per organiRECIST(71)Unl-dimensionallOnvn5 lesions In total,2 perorganIrRECIST 70|Unl-dlmenslonal|10mmS lesions In total,2 per organRECIST1.1(30 UnMimensIonal 10mm5 lesions In total*2
28、per oran仁爱诚信创新思勤共赢第26页加入肿瘤动力学(TGR)计算，鉴定超进展线治疗中免疫检查点抑制剂建议的评估方式WeeksiUPDb iRECISBaseline evaluationSecond evaluationBaseline RECIST 1.1 valueiCPD by iRECIST TGR2TGR1First evaluationTGR1TCR2二线或多线治疗中免疫检查点抑制剂建议的评估方式BaselineFirstPrevious-目前的肿瘤评价标准未将治疗前数据 整合到肿瘤动力学计算中，不能在早 期阶段监测到过度进展的患者-对于治疗初期或8周以内的患者不能 很好地
29、鉴别超进展、真进展、假性进展治疗前影像评估和治疗前后进行TGR估算有助于在首次评估时识别HPD的患者影像学软件中通常没有TGR计算公 式，常规临床实践进行肿瘤动力学及 TGR计算面临挑战Nat Rev Clin Oncol.2018 Dec;15(12):748-762仁爱诚信创新思勤共赢第27页1eg诚信创新魂共赢肿瘤免疫治疗与超进展免疫治疗中超进展的发生概况超进展的预测因素和判定标准超进展存在的争议超进展存在的争议仁爱诚信创新思勤共赢第29页MDM2/MDM4扩增患者并未发生HPDt,Chr 11 12 13MDM2 CN 18MDM2 CN 6MDM2 CN 27MDM4 CN 6Chr
30、 1113J Clin Oncol.2018 Mar 1;36(7):633 8例发现有MDM2/MDM4扩増的患者：其中一持久获益，5例PFS2个月，例出现快速进展 MDM2/MDM4扩増的患者PFS与彫人君術比无显著差异(HR,1.4;P=0.44)11 12 1312 13发表在J Clin Oncol的一项研究考察了晚期NSCLC使用免疫检查点抑制剂治疗时，不同的分子标志物对免疫治疗於啲影响。MDM2CN 11MDM2 CN 50MDM2 CN 14MDM4 CN 33 3 2 2 1 1 O O-1 1-2 2-3 3O OQ Qe ec cc c6 60 01 1仁爱诚信创新思勤共
31、赢第30页OAK研究数据：免疫治疗快速进展发生率与化疗*Atezo单抗组及多西他赛组出现FP的例数相近(分别为44和41例)，比例均为10%LCH,lactate dehydrogenase N/A,not applicable;PD,progressive disease;SLQ sum of longest diameters.NCT02008227 aPer electronic case report form.FPNon-FPAtezon=44Docn=41Atezon=381Docn=384Post-baseline status,n(%)SLD change 50%from ba
32、seline within 6 weeks20(45)12(29)N/AN/ADeath due to PO 65 y21(48)20(49)169(44)187(49)Male32(73)21(51)229(60)238(62)Non-smcker9(20)4(10)75(20)68(18)Non squamcxjs*|squamous*32(73)|12(27)29(71)|12(29)281(74)|100(26)286(74)198(26)ECOG PSO|19(2I)|35(叫12(29)|29(71)146(38)|235(62)148(39)|236(62)EGFR positi
33、ve3(7)2(5)39(10)41(IDP0-L1 positive(TC1/2/3 or ICI/2/3)25(57)24(59)216(57)198(52)PD-L1 negative(TCO cr ICO)19(43)17(42)161(42)182(47)Baseline LDH,225 units/L24(55)21(51)185(49)200(52)Baseline SLD,80 mm21(48)18(44)138(36)153(40)Metastatic sites at baseline,332(73)28(68)206(S4)229(60)Prior treatment f
34、ailure,180 days(i.e.early prior treatment failure)1001)15(44)62(22)53(19)*快速进展(Fast Progression,FD)是疾病早期出现迅速进展/过早死亡的情况，为超进展现象的评估方法;此研究中FD定义为患者自入组治疗6周内出现50%的病灶直径总和(SLD)増大。J Thorac Oncol.2018 Dec;13(12):1906-1918仁爱诚信创新思勤共赢第31页18-moOS 42%12-moOS 70%Atezo单抗组有332例患者出现PD,168例（51%）患者PD后 继续Atezo单抗治疗；94例患者接受
35、非研究方案治疗；70例未 再接受治疗。Atezo单抗组患者PD后继续接受Atezo单抗治疗生存获益更多。Time Since First Reported PD(months)-65 64-102 90多西他寒组有290例患者出现PD,167例（58%）患者接受非 研究方案治疗，其中65例（22%）接受免疫治疗;123例（42%）未再接受治疗。多西他赛组患者PD后接受免疫治疗生存获益更多。两组患者PD后继续免疫治疗均能取得更好的生存获益J Thorac Oncol.2018 Dec;13（12）:1906-1918瓦 AK研究数据分析:PD后继续免疫治疗仍可获Atezo单抗组患者PD后的生存曲
36、线多西他寒组患者PD后的生存曲线1 1O O0 08 80 06 60 03 32 20 0D D()M Ml ll li i廿a au ug ga ad d仁爱诚信创新思勤共赢第32页关于超进展的争议Nat Rev Clin Oncol.2018 Dec;15(12):748-762反对HPD支持HPD所谓HPD是肿瘤的自然病程，多种治疗均可见：化疗、靶向、手术、放疗等多种治疗手段中均 可见HPD的相关报道，故所谓HPD可能仅仅为 未经治疗的肿瘤的自然病程，因此或许该患者 接受其他治疗甚至不治疗都会出现接受治疗龄病进鼬速并不限括疫治疗，其他抗肿瘤治疗中也有报道；然而，一回顾性 研究结果提点疫
37、治疗较耕HPD发生率高111期临床研究中免疫治疗组与化疗组生存曲线 在早期较差是因为化疗起效更快这些临床硏究报道的两组中位起效时间相似HPD的免疫相关机制从未被证实具体的机制尚未阐明，部分转化研究也提示 PD-1/PD-L1抑制剂可通过调节免疫抑制细胞亚 组产生不利影响仁爱诚信创新思勤共赢第33页总结Q 肿瘤免疫治疗发展迅速，但非典型治疗反应仍有待探索I免疫治疗超进展的引起关注，回顾性报道发生率6%.29%,y 部分研究显示超进展与不良预后相关 超进展相关风险因素多样，暂无明确的标志物和权威的判:定标准关于超进展现象是否为免疫治疗特有仍存在争议仁爱诚信创新思勤共赢第34页谢谢!仁爱诚信创新思勤共赢第35页
