1、多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择内容目录内容目录 MM一线治疗的目的和目标一线治疗的目的和目标 年轻年轻MM患者的最佳治疗患者的最佳治疗 年老年老MM患者的最佳治疗患者的最佳治疗 其他相关研究课题其他相关研究课题MM一线治疗的目的和目标一线治疗的目的和目标MM一线治疗的目的一线治疗的目的 最高的治疗目的是最高的治疗目的是“治愈治愈”。如果。如果MM患者能够持续患者能够持续CR状态状态10年或更久，可以年或更久，可以看作被治愈。看作被治愈。目前的治疗目的是延长生命，提高生活目前的治疗目的是延长生命，提高生活质量。质量。长生存一般指长生存一般指OS超过超过5年或更长。年
2、或更长。长生存的影响因素长生存的影响因素 和患者和患者&疾病相关的因素：疾病相关的因素：年龄、分期、高危因素、肿瘤生物学特性、身体年龄、分期、高危因素、肿瘤生物学特性、身体状态和对治疗的耐受性状态和对治疗的耐受性 和治疗相关的因素：和治疗相关的因素：诱导治疗的缓解质量（诱导治疗的缓解质量（CR）：治疗方法的选择和）：治疗方法的选择和调整、剂量、疗程调整、剂量、疗程 巩固和维持治疗的持续时间巩固和维持治疗的持续时间 安全性管理安全性管理一线治疗的目标一线治疗的目标 在患者耐受的情况下，尽早获得在患者耐受的情况下，尽早获得CR CR有利于长生存，并有更多希望接受以后的新药治疗，不有利于长生存，并有
3、更多希望接受以后的新药治疗，不断延续生命断延续生命 早期获得早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要脏器功能，有利于以后的治疗脏器功能，有利于以后的治疗 CR患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极 提高疗效持续时间，延缓复发提高疗效持续时间，延缓复发 保证必要的疗程保证必要的疗程 进行必要的巩固和维持治疗进行必要的巩固和维持治疗 缓解症状，提高生活质量缓解症状，提高生活质量年轻年轻MM患者的最佳治疗患者的最佳治疗年轻年轻MM患者的一线治疗患者的一线治疗 自体移植的长期生存优于单纯化疗自体移植的长期生存优于单纯
4、化疗 序贯移植可进一步提高疗效；联合移植序贯移植可进一步提高疗效；联合移植（一次自体移植减低预处理剂量的异基因移植）（一次自体移植减低预处理剂量的异基因移植）的疗的疗效与序贯移植相似效与序贯移植相似 新药的应用显著提高了移植的短期和长新药的应用显著提高了移植的短期和长期疗效期疗效“移植新药移植新药”是年轻是年轻MM患者的最佳选患者的最佳选择择从从TT1到到TT3：疗效不断提高：疗效不断提高 治疗方案：治疗方案：VAD诱导，序贯移植，干扰素维诱导，序贯移植，干扰素维持治疗持治疗 19902019年，年，231名名MM初治患者入组初治患者入组 5年年EFS为为40。随访。随访12年时出现年时出现E
5、FS平台，平台，14EFS，20CCR，30OSTT1Bart Barlogie et al Blood,2019,11:106Total Therapy 2：方案设计：方案设计668 Newly diagnosedRandomizaionThalidomide armNo Thalidomide arm TransplantationMaintenanceInductionVAD,DECP,CAD,DECPMEL 200 2First year:IFN+Dex;Second year:IFNConsolidateDPACE(Q 3m4)Br J Haematol.2019;140(6):62
6、5-34TT2 长期疗效结果长期疗效结果 5年年EFS:TT1 vs.TT2-no Thal vs.TT2-Thal=40%vs.42%vs.54%CR率：率：TT2-no Thal vs.TT2-Thal=41 vs.59%TT2的的5年年OS 60%Barlogie et al.Proc ASCO 2019;23:1049sTricot et al.ASH 2019,abstract#423Total Therapy 3：方案设计：方案设计THAL+DEXMonthly V-DT0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12第第 3-4 年年第第 2 年年月月V-DTPACETH
7、AL+DEXTHAL+DEXTHAL+DEXV-DTPACEV-DTPACEV-DTPACEMEL 200#1MEL 200#2PBSC第第 1 年年THAL+DEXN=303剂量和方案：剂量和方案：V 万珂万珂 1.0 mg/m2 第第1,4,8,11天天 D DEX 40 mg 第第1 4天天 T THAL 200 mg 每天每天4天天 连续静脉输入连续静脉输入:P 顺铂顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺环磷酰胺 400 mg/m2 E 依托泊苷依托泊苷 40 mg/m2TT3 长期疗效结果长期疗效结果 TT3比比TT2起效更快，并且有更高比例的患者起
8、效更快，并且有更高比例的患者能够完成单次和双次移植能够完成单次和双次移植 TT3：18个月时个月时CR/nCR率高达率高达80 2年年EFS：TT3 vs.TT2+Thal=84%vs.77%2年年OS:TT3 vs.TT2+Thal=87%vs.83%Barlogie et al.Proc ASCO 2019;23:1049sTricot et al.ASH 2019,abstract#423从从TT1到到TT3：新药序贯移植，：新药序贯移植，MM可能不再是不可治愈的疾病！可能不再是不可治愈的疾病！0%20%40%60%80%100%05101520Years from date of st
9、art of treatmentTT2TT150%10-yr EFS w/TT30%20%40%60%80%100%05101520Years from date of first CRTT2TT160%10-yr CCR w/TT31010年年CCR=CCR=治愈治愈TT3TT3Barlogie et al.ASCO 2019,abs#8516TT2+ThalTT2-Thal年老年老MM患者的最佳治疗患者的最佳治疗新药联合化疗提高了年老患者的生存预后新药联合化疗提高了年老患者的生存预后 传统化疗（传统化疗（MP/M2）的疗效：）的疗效：CR10%，中，中位生存位生存3年左右年左右 新药联合化
10、疗的新药联合化疗的CR率在率在1030左右，长期左右，长期生存与单次自体移植患者结果相当生存与单次自体移植患者结果相当 新药联合化疗的方案包括：新药联合化疗的方案包括：MPT/MPV/MPR VRD/VDD/V-Cy-Dex 17III期期VISTA临床研究的更新结果临床研究的更新结果 来自来自2019 EHA会议会议Jess F.San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K.Khuageva,3 Meletios A.Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T.Petru
11、cci,8 Antonio Palumbo,9 Olga S.Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M.Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C.Anderson,15 Dixie L.Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G.Richardson1511Hospital Universitario Salamanca,CIC,IBMCC(US
12、AL-CSIC),Spain;2Praxisklinik Dr.Schlag,Wrzburg,Germany;3SP Botkin Moscow City Clinical Hospital,Russian Federation;4University of Athens School of Medicine,Greece;5Rabin Medical Center,Petah-Tiqva,Israel;6University of Mnster,Germany;7University Hospital,Prague,Czech Republic;8University La Sapienza
13、,Rome,Italy;9Universita di Torino,Italy;10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital,Russian Federation;11Medical University of Lublin,Poland;12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology&Transfusiology,Russian Federation;13Myeloma Study Group Belgian Hematological Society,Belgium;14Peopl
14、es Hospital,Peking University,China;15Dana-Farber Cancer Institute,Boston,USA;16Millennium Pharmaceuticals,Inc,Cambridge,USA;17Johnson&Johnson Pharmaceutical Research&Development,L.L.C.,Raritan,USA;18Johnson&Johnson Pharmaceutical Research&Development,Beerse,Belgium18试验背景试验背景对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP曾经是
15、标准方案。MP的CR率:4%14 MP的中位OS:2937 months13万珂:单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效5，6 体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。我们进行的I/II期 PETHEMA/GEM 研究显示：万珂联合MP（VMP）可以使机体产生迅速而持久的缓解8,9 89%PR，其中32%CR 中位 TTP 为27.2 月8 OS为85%(vs 历史研究中MP为38%)（38 月时）9,10 患者可以很好的耐受VMP;患者接受该方案的中位时间为9个月81.Palumbo et al.Lancet 2019;367:825-3.6.Richardson et al
16、.N Engl J Med.2019;352:2487.2.Facon et al.Lancet 2019;370:1209-1218.7.Ma et al.Clin Cancer Res.2019;9:1136.3.Myeloma Trialists Collaborative Group JCO 2019;16:3832-42.8.Mateos et al.Blood 2019;108:2165-72.4.Waage et al.Blood 2019;110:Abstract 78.9.Mateos et al.Haematologica 2019;93:560-5.5.Richardso
17、n et al.N Engl J Med.2019;348:2609.10.Hernandez et al.Br J Haematol 2019;127:159-64.VISTA:硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为新诊断新诊断MM的标准治疗的标准治疗VMP1-4疗程疗程硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 IV:d1,4,8,11,22,25,29,32马法兰马法兰 9 mg/m2+泼尼松泼尼松 60 mg/m2 d1-45-9疗程疗程硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 IV:d1,8,22,29马法兰马法兰 9 mg/m2+泼尼松泼尼松 60 mg/m2 d1-4
18、MP1-9疗程疗程马法兰马法兰 9 mg/m2+泼尼松泼尼松 60 mg/m2 d1-4随随机机6周周/疗程疗程,共共9疗程疗程(54周周),两组疗程数相同两组疗程数相同 国际多中心国际多中心,不考虑不考虑HDT-ASCT的初治的初治MM进行进行VMP和和MP随机对照的随机对照的III期临床期临床试验试验 患者患者:有症状的有症状的MM/可预测的器官损害疾病可预测的器官损害疾病65岁岁 或或 65 岁而不适合移植岁而不适合移植;KPS 60%u首要终点首要终点:TTPu次要终点次要终点:CR率率,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)20严格的疗效与安全性评估严格的疗效
19、与安全性评估 独立的数据监察委员会(IDMC)意向治疗分析(所有随机化的受试者)采用EBMT标准1，根据中心实验室定量测定的M蛋白水平每3周评价一次疗效和病程进展 采用NCI一般毒性标准（NCI Common Toxicity Criteria）评估安全性 IDMC 每月对安全性数据进行监查1.Blad et al.Br J Haematol 2019;102:1115-23.21严格的疗效与安全性评估严格的疗效与安全性评估测量出现事件的时间 至疾病进展时间(TTP):从随机分组到首次出现PD/复发证据的时间 无疾病进展生存期(PFS):从随机分组到首次出现PD/复发证据或死亡的时间 PD 包
20、括从CR出现复发，定义为免疫固定电泳从阴性变为阳性 至下次治疗间隔时间(TNT):从随机分组到下次方案第一剂用药时间，包括治疗间隔期（TFI）TFI:从研究药物末次给药到下次方案第一剂给药时间22结果结果从2019年12月到2019年9月间，全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者。IDMC于2019年9月建议中止试验 基于方案指定的中期分析（数据截止日期2019年7月15日)VMP在所有疗效终点显示出显著优势疗效终点HR95%CIp-值TTP0.5400.4170.6990.000002PFS0.6090.4860.7630.00001OS0.6070.4190.8800.0078
21、2TNT0.5220.3900.6990.000009CR11.2*6.120.60.000001*比值比Odds ratio23患者人口学特征和疾病情况患者人口学特征和疾病情况VMP,N=344MP,N=338男性,%5149白人,%8887中位年龄，岁7171年龄75岁,%3130KPS 70%,%3533ISS 分期 I/II/III,%19/47/3519/47/34中位 2M水平,mg/L4.24.32M 5.5 mg/L,%12/55/3312/55/33中位白蛋白水平,g/dL3.33.3白蛋白 3060/60 mL/min,%6/48/465/50/4624治疗反应治疗反应VM
22、P组的高组的高CR率率VMP,N=337MP,N=331EBMT1EBMT1P值ORR(PR)71%35%10-6CR30%4%10-6VGPRNANAPR40%31%MR9%22%SD18%40%1.Blad et al.Br J Haematol 2019;102:1115-23.25治疗反应治疗反应VMP组的高组的高CR率率VMP,N=337MP,N=331EBMT1Uniform2*EBMT1Uniform2*p-valueORR(PR)71%74%35%39%10-6CR30%33%4%4%10-6VGPRNA8%NA4%PR40%33%31%31%MR9%NA22%NA SD18%
23、23%40%58%1.Blad et al.Br J Haematol 2019;102:1115-23.2.Durie et al.Leukemia 2019;20:1467-73.*Post-hoc analysis by International Uniform Response Criteria2VMP组有79名患者（23%）达到Uniform标准的SD:4(1%)CR,19(6%)PR，但缺乏确证试验。如果纳入这些患者，有效率为：82%PR，35%CR此外,38(11%)名患者出现了依据EBMT标准的MR;相应的,仅有18(5%)人为VMP方案的“真正”无反应者。*CT 或尿检26
24、起效时间起效时间&疗效持续时间疗效持续时间 VMP可使患者产生迅速而持久的反应可使患者产生迅速而持久的反应VMPMPP值值中位起效时间中位起效时间,月月至首次治疗有效时间至首次治疗有效时间*1.44.210-10到达到达CR的时间的时间*4.25.310-10中位中位DOR,月月所有治疗有效患者所有治疗有效患者19.913.1达到达到CR患者患者24.012.8*治疗有效的患者的中位时间；值计算基于研究的整体人群27至疾病进展时间至疾病进展时间TTP VMP组疾病进展风险降低了组疾病进展风险降低了52%VMP:24.0 月月(83 事件事件)MP:16.6 月月(146 事件事件)HR=0.4
25、83,p 4 个周期:1&2年时 OS率:98,5%&89%u治疗相关死亡事件:VMP组 1%vs MP组2%时间(月)受试者百分数 w/o 事件(%)02468101214161820222426283032343638400102030405060708090100VMPMP中位随访时间中位随访时间 25.9 monthsVMP:未达到中位未达到中位OS(75 人死亡人死亡);3年年OS 率率=72%MP:未达到中位未达到中位OS(111人死亡人死亡);3年年OS率率=59%HR=0.644,p=0.003230VMP显示出不同亚组间显示出不同亚组间 OS获益获益对对 VMP有利有利对MP
26、有利31TFI 和和TNT的关系的关系治疗时间段治疗时间段无治疗间隔期（无治疗间隔期（TFI）至下次治疗时间（至下次治疗时间（TNT）下次治疗下次治疗uVMP组未达到组未达到TNT vs MP组组20.8月月(p=0.000009)VMP组患者接受二线治疗的风险组患者接受二线治疗的风险要低要低 48%对于对于VMP 组组vs MP组患者组患者,36%vs 52%在第在第2年开始了二线治疗年开始了二线治疗uVMP组未达到组未达到 TFI vs MP组组9.4月月(p=0.0001)VMPMPVMP:未达到未达到(73 事件事件)MP:20.8 月月(127 事件事件)HR=0.522,p=0.0
27、00009有风险患者数目有风险患者数目MP:338 309 261 229 178 119 77 38 15 4VMP:344 311 285 266 209 142 89 50 26 232VMP 对于有不良预后指标的患者仍然有效对于有不良预后指标的患者仍然有效TTPOS年龄年龄 75岁岁vs 75 岁岁肌酐清除率肌酐清除率 60 vs 60 mL/min高危高危(t(4;14),t(14;16),del 17p)vs 标准细胞标准细胞遗传学风险（遗传学风险（FISH检检测）测）33不良事件不良事件严重不良事件发生率严重不良事件发生率:VMP 组组 46%vs MP组组36%VMP(N=34
28、0)MP(N=337)AE,%3级4级3级4级中性粒细胞减少30102315血小板减少20171614贫血163208胃肠道19151周围神经病13100疲乏7120虚弱6130肺炎5241带状疱疹3020VMP组总的外周神经病变发生率为 44%,包括级14%,2级 17%截至数据分析时，74%的周围神经病(PN)事件都缓解至基线水平(56%)或至少降低级严重程度(18%)（中位时间个月）带状疱疹在VMP组更常见(13%vs 4%);而对于接受了预防性抗病毒治疗的患者，VMP组仅为3%VMP 和 MP组的DVT发生率都很低，且相近(1%vs 2%)34治疗耐受性治疗耐受性第14周期:初期每周两
29、次万珂治疗期间，VMP组的毒性反应稍高；第59周期:每周使用万珂维持治疗期间，患者反应改善，CR率升高;VMP和MP组的毒性反应相近 对于仍然接受治疗的患者，CR持续时间延长 EHA 2019会议上发言;Palumbo et al,Abstract 0207,Poster Session 1,Friday June 13 VMPMP周期14591459N340249337234任何AE,%99909588任何 3级的 AE,%85576661任何SAE,%40122915由于AE而停药,%1248635耐受性与安全性耐受性与安全性uVMP方案患者耐受性较好；患者维持治疗的中位时间为46周（8个
30、周期），而MP组为39周（7个周期）两组患者接受了相同比例的MP计划剂量强度(M=99%,P=100%)u在治疗期间，未发现患者报告的全球健康状况(EORTC QLQ-C30)在两组间的差异36结论结论在这个最大型的以在这个最大型的以MP为基础的为基础的III期研究中，期研究中，VMP 显著延长了患显著延长了患者的生存时间者的生存时间，并在所有的疗效终点体现了显著优势，并在所有的疗效终点体现了显著优势 在多个预定义的测量指标上表现出的疗效一致。迅速而持久的CR率 TTP 和TNT/TFI时间显著延长VMP在所有预后分组，包括不良预后组，疗效保持一致性的。VMP耐受良好 本研究的结果证明：这些结
31、果使本研究的结果证明：这些结果使VMP基于高水平基于高水平证据成为不适合移植的证据成为不适合移植的MM患者的新标准治疗患者的新标准治疗11.Anderson et al.Leukemia 2019;22:231-9.报告小结报告小结 大力推广新药联合序贯移植的广泛应用，将使我们离大力推广新药联合序贯移植的广泛应用，将使我们离“治愈治愈”的目标越来越接近的目标越来越接近 一线治疗的目标是：在患者耐受的情况下，早期获得一线治疗的目标是：在患者耐受的情况下，早期获得CR，并提高疗效维持时间；同时改善症状，提高生，并提高疗效维持时间；同时改善症状，提高生活质量活质量 新药联合序贯移植是年轻患者的最佳治疗；新药联合新药联合序贯移植是年轻患者的最佳治疗；新药联合化疗是年老患者的最佳治疗化疗是年老患者的最佳治疗 其他值得研究的课题包括：异基因的治疗地位；并发其他值得研究的课题包括：异基因的治疗地位；并发症、合并疾病和不良反应的控制；治疗方法的联合应症、合并疾病和不良反应的控制；治疗方法的联合应用与治疗方案的调整等。用与治疗方案的调整等。谢谢！谢谢！
