1、第十三章 药物制剂的稳定性第一节药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法一、概述1.1.概念：概念：稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。2.2.研究意义：研究意义：保证制剂的安全有效 合理设计剂型，预测制剂的有效期 提高经济效益 药物制剂的基本要求应该是药物制剂的基本要求应该是安全、有效、安全、有效、稳定稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。保证制剂安全有效是非常重要的。现在药物制剂已
2、基本上实现机械化大生产，现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题究、开发与生产中的一个重要问题。n n 我国已经规定，我国已经规定，新药申请新药申请必须呈报有关必须呈报有关稳稳定性资料。定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。稳定？n
3、化学稳定：水解、氧化、光照化学稳定：水解、氧化、光照n物理稳定：外观、味道、均匀物理稳定：外观、味道、均匀n生物稳定：变质、腐败生物稳定：变质、腐败n疗效稳定：是否改变疗效稳定：是否改变n毒性稳定：无毒性稳定：无 有有 强强二、研究药物制剂稳定性的任二、研究药物制剂稳定性的任务务 n 研究药物制剂稳定性的研究药物制剂稳定性的任务任务是提高产品是提高产品的内在质量的内在质量。为达这一目的，在进行新药的。为达这一目的，在进行新药的研究与开发过程中必须研究与开发过程中必须考察考察影响药物制剂稳影响药物制剂稳定性的因素定性的因素与与提高制剂稳定化的措施提高制剂稳定化的措施，同时同时研究药物制剂稳定性的
4、试验方法，制订药物研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量产品的有效期，保证药物产品的质量，为新，为新产品提供稳定性依据。产品提供稳定性依据。制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径n 药物由于化学结构的不同，其降解药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，反应也不一样，水解和氧化水解和氧化是药物降是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。两种或两种以上的反应。n一、水解一、水解n
5、水解是药物降解的主要途径，属于这类降解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）（包括内酰胺）等。等。n（一）酯类药物的水解（一）酯类药物的水解 代表药物：代表药物：盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 COOCH2CH2N(C2H5)2HClH2O+COOH2HCl+HOCH2CH2N(C2H5)2 H2NH2N内酯内酯与酯一样，在碱性条件下易水解与酯一样，在碱性条件下易水解开环。开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有均有内酯结构，可以产生水解。内酯结构，可以产生水解。酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往
6、往使溶液的pH下降下降，有些，有些酯类药物灭菌后酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解下降，即提示有水解可能。可能。n（二）酰胺类药物的水解（二）酰胺类药物的水解n 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类比妥类等药物。此外如等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）基酚（扑热息痛）等也属此类药物。等也属此类药物。n 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。成氨基物与二氯乙酸。n 氨苄青霉素水溶液氨苄青霉
7、素水溶液最稳定的最稳定的pHpH为为5.85.8。pH pH 6.66.6时，时，t t1/21/2为为3939天。本品只宜制成固体剂型天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用临用前可用0.9%0.9%氯化钠氯化钠注射液溶解后输液，但注射液溶解后输液，但10%10%葡萄糖葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h1h。乳酸钠乳酸钠注射液对本品水解有显注射液对本品水解有显著著的催化作的催化作用，二者不能配合。用，二者
8、不能配合。二、氧化二、氧化 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。n（一）酚类药物（一）酚类药物n 左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。酸钠等。n（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物 代表药物：代表药物：维生素维生素C影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法n 影响药物制剂分解的因素很多，从处方影响药物制剂分解的因素很多，从处方因素与外
9、界因素两个方面来讨论。因素与外界因素两个方面来讨论。n 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法解决方法n 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。处方的组成对制剂稳定性影响很大。p pH H、广义、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。定性。n（一）pH的影响n 许多酯类、酰胺类药物常受许多酯类、酰胺类药物常受H H+或或OHOH-催化水催化水解、这
10、种 催 化 作 用 也 叫 专 属 酸 碱 催 化解、这 种 催 化 作 用 也 叫 专 属 酸 碱 催 化(specific acid-base catalysis)(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由催化，此类药物的水解速度，主要由pHpH决定。决定。n 盐酸普鲁卡因最稳定的盐酸普鲁卡因最稳定的pH为为3.5左右左右，据研究本品水溶，据研究本品水溶液液t0.9与与pH的关系如下表。的关系如下表。n 由此可见，由此可见，pH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液中国药典（注射液中国
11、药典（2005年版）规定年版）规定pH为为3.55.0，实际生产一般控制在实际生产一般控制在4.04.5。若。若pH=8，则，则37 C时的时的t1/2仅为仅为66.5小时。小时。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因pH与与t0.9的关系（的关系（20 C）pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028n pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。n 此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组
12、成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。n pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最稳定的pH见下表。表表:一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧
13、苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0n（二）广义酸碱催化的影响n 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(General acid-bas
14、e catalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。n n 为了观察缓冲液对药物的催化作用，可为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使不变（使pHpH恒定）的方法恒定）的方法，配制一系列的，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化
15、作用。为了减少对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。化的缓冲系统。n（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响n 对于水解的药物，有时采用非水溶剂对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。液、安定注射液等。n 近年来兽用氯霉素注射液采用吡咯酮为溶剂，含量稳定性得到很大提高，但色泽稍深。（四）离子强度的影响
16、（四）离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。n（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响n 一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如定性的增加，如苯佐卡因苯佐卡因易受碱催化水解，在易受碱催化水解，在5%5%的的十二烷基硫酸钠溶液十二烷基硫酸钠溶液中，中，3030 C C时的时的t t1/21/2增加到增加到11501150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64
17、64分钟）。这是分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因在胶束周围形成一层所谓卡因在胶束周围形成一层所谓“屏障屏障”，阻止，阻止OHOH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温药物分解速度反而加快，如吐温8080（聚山梨酯（聚山梨酯8080）可使维生素可使维生素D D稳定性下降。故须通过实验，正确选稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。用表面活性剂。n（六）处方
18、中基质或赋形剂的影响n 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。制剂处方的基质有关。n 有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果性的关系，结果聚乙二醇能促进该药物的分解聚乙二醇能促进该药物的分解，有，有效期只有效期只有6 6个月。栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨个月。栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。n 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。如表所示，硬酯
19、酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰如表所示，硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pHpH，使乙酰水杨酸溶解，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。n n 表：表：3030 C C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响润滑剂润滑剂pH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉
20、滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314n 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法n 外界因素包括外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中其中温度对各种降解途径（如水解、氧化等温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有）均有影响，而影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易
21、氧化药光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大物影响较大，湿度、水分主要影响固体药物湿度、水分主要影响固体药物的稳定的稳定性，性，包装材料是各种产品包装材料是各种产品都必须考虑的问题。都必须考虑的问题。n（一）温度的影响（一）温度的影响n 一般来说，温度升高，反应速度加快。根据一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高规则，温度每升高10 C，反应速度约增，反应速度约增加加24倍。倍。n 然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。只是一个粗略的估计。n 温度对于反应速度常数的影响，温度对于反应速度
22、常数的影响，Arrhenius提出提出的方程（见前面），定量地描述了温度与反应速度的方程（见前面），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。n 药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某那些对热特别敏感的
23、药物，如某些些抗生素、生抗生素、生物物制品制品，要根据药物性质，设计，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如的工艺，如冷冻干燥，无菌操作冷冻干燥，无菌操作等，同时产品等，同时产品要要低温贮存低温贮存，以保证产品质量。，以保证产品质量。n（二）光线的影响（二）光线的影响n 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫产生分解的反应叫光化降解光化降解(photodegradation)photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物其速度与系
24、统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。质叫光敏感物质。n 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品品2%2%的水溶液用的水溶液用100100 C C或或115115 C C灭菌灭菌2020分钟，都很分钟，都很稳定，但对光极为敏感，临床上用稳定，但对光极为敏感，临床上用5%5%的葡萄糖配的葡萄糖配制成制成0.05%0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射1010分钟就分解分钟就分解13.5%13.5%，颜色也开始变化，同时，颜色也开始变化，同时pHpH下下降。室内光线条件下，本品半衰期为降。室内光线条件下，本品
25、半衰期为4 4小时。小时。n（三）空气（氧）的影响（三）空气（氧）的影响n 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径，气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中一方面是氧在水中有一定的溶解度，有一定的溶解度，在平衡时，在平衡时，0 0 C C为为10.19ml/L10.19ml/L，2525 C C为为5.75ml/L5.75ml/L，5050 C C为为3.85ml/L3.85ml/L。100100 C C水中几乎水中几乎就没有氧存在。就没有氧存在。n 另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一另一方面在药物容器空间的空
26、气中，也存在着一定量的氧定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。因此，对于易氧化的品种，除去氧气是防止氧化的因此，对于易氧化的品种，除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。n 前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂须加入抗氧剂(antioxidants)(ant
27、ioxidants)。n 一些一些抗氧剂抗氧剂本身为强还原剂，它本身为强还原剂，它首先被氧化而保首先被氧化而保护主药免遭氧化护主药免遭氧化。n 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表11-511-5，其，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。n 此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂常称为协同剂(synergists)synergists)，如枸橼酸、酒石酸、如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。磷酸
28、等。抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO30.10.2亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO30.10.2焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O50.10.2甲醛合亚硫酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO30.1硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O30.1硫脲硫脲0.050.1CH3OOHC4H9维生素维生素C0.2半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05蛋氨酸蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.050.1硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油硫代甘油HS-CH
29、-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂叔丁基对羟基茴香叔丁基对羟基茴香醚醚(BHA)0.0050.02H OC4H9C4H9C H3H OH OH OC O O C3H7二丁甲苯酚二丁甲苯酚(BHT)0.0050.02培酸丙酯培酸丙酯(PG)0.050.1生育酚生育酚0.05-0.5n（四）湿度和水分的影响n 湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。重要。n 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中
30、进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解硫酸亚铁等的分解。n 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%CRH%）的大小。的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%47%，如果在相对湿度（，如果在相对湿度（RH%RH%）75%75%的条件下，放置的条件下，放置2424小时，可吸收水分约小时，可吸收水分约20%20%，同时粉末溶化。这些
31、原料，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在药物的水分含量，一般水分控制在1%1%左右，水分含量左右，水分含量越高分解越快。越高分解越快。n（五）金属离子的影响n 制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。为方便起容器以及操作过程中使用的工具等。为方便起见，我们也在外界因素的影响这部分讨论。见，我们也在外界因素的影响这部分讨论。微微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如如0.0002mol/L0.0002mol/L的铜能使维生素的铜能使维生素C C氧化速度增大氧化
32、速度增大10 00010 000倍。倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用有促进氧化作用，它们主要是缩短氧化作用的，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。诱导期，增加游离基生成的速度。n 要避免金属离子的影响，应要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的选用纯度较高的原辅料原辅料，操作过程中，操作过程中不要使用金属器具不要使用金属器具，同时还，同时还可可加入螯合剂加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果
33、更佳硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二依地酸二钠常用量为钠常用量为0.005%0.005%0.05%0.05%。n（六）包装材料的影响 n 包装问题往往被人们所忽视，实际上如药物制包装问题往往被人们所忽视，实际上如药物制剂不考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能剂不考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成品。药物贮藏于室温环境中，主得到优质的成品。药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器虑包装材料与
34、药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。属。n 玻璃玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm470nm的光线透过，故光的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。敏感的药物可用棕色玻璃包装。n 塑料塑料是聚氯乙
35、烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题，有透气性、用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题，有透气性、透湿性、吸着性。透湿性、吸着性。材料材料平均密度平均密度水蒸气穿透性水蒸气穿透性气体穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应性与产品潜在的反应性聚乙烯（低密度）聚乙烯（低密度）0.92高高低低低低聚乙烯（高密度）聚乙烯（高密度）0.96低低低低低低聚丙烯聚丙烯0.90中等中等低低低低聚氯乙烯（软的）聚氯乙烯（软的）
36、1.20高高低低中等中等聚氯乙烯（硬的）聚氯乙烯（硬的）1.40高高低低低低聚碳酸酯聚碳酸酯1.2高高低低低低聚酰胺（尼龙）聚酰胺（尼龙）1.1高高低低高高聚苯乙烯聚苯乙烯1.05高高高高中等中等聚四氟乙烯聚四氟乙烯2.25低低低低无无钠钙玻璃钠钙玻璃2.48不不不不高高硼硅酸盐玻璃硼硅酸盐玻璃2.23不不不不低低丁基橡胶丁基橡胶1.30低低中等中等中等中等天然橡胶天然橡胶1.50中等中等中等中等高高氯丁橡胶氯丁橡胶1.40中等中等中等中等高高聚异戊二烯橡胶聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等中等中等中等硅酮橡胶硅酮橡胶1.40很高很高很高很高低低三、药物制剂稳定化的其它方法三、药物制剂稳定化的
37、其它方法n 前面结合影响因素对药物制剂稳定化也作了前面结合影响因素对药物制剂稳定化也作了相应的讨论，但有些方法还不能概括，故在此相应的讨论，但有些方法还不能概括，故在此作进一步的讨论。作进一步的讨论。n（一）改进药物剂型或生产工艺（一）改进药物剂型或生产工艺n 1.制成固体剂型制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。青霉素类、头
38、孢菌素类药物目前基本上都是固青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。此外也可将药物制成膜剂。例如将硝体剂型。此外也可将药物制成膜剂。例如将硝酸甘油做成片剂，易产生内迁移现象，降低药酸甘油做成片剂，易产生内迁移现象，降低药物含量的均匀性，国内一些单位将其试制成膜物含量的均匀性，国内一些单位将其试制成膜剂，增加了稳定性。剂，增加了稳定性。n 2.制成微囊或包合物制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，、硫酸亚铁制成微囊，防止氧
39、化。有些药物可以用环糊精制成包合物。防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。n 3.采用直接压片或包衣工艺采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，一些药厂采用联合式干压包衣机制成包衣片，一些药厂采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。收到良好效果。
40、n（二）制成难溶性盐（二）制成难溶性盐n 一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青），稳定性显着提高。青霉素还可与霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素双苄乙二胺生成青霉素G
41、（长（长效西林），其溶解度进一步减小（效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），），故稳定性更佳，可以口服。故稳定性更佳，可以口服。第二节第二节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法 n 本方法是根据中国药典本方法是根据中国药典20052005年版附录有关药年版附录有关药物稳定性试验指导原则和有关文献制定的。稳物稳定性试验指导原则和有关文献制定的。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依
42、据，同时通过试验建立药品的有效期学依据，同时通过试验建立药品的有效期。n 稳定性试验的基本要求是：稳定性试验的基本要求是：n 稳定性试验包括稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试影响因素试验、加速试验与长期试验验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；制剂，要求用三批供试品进行；n 原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相原料药
43、供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在10 00010 000片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题国际上要求中试产品即大生产的量问题国际上要求中试产品即大生产的1/101/10至
44、少也应至少也应达达25 000-50 00025 000-50 000片片,有条件的研究单位也可考虑。有条件的研究单位也可考虑。n 供试品的质量标准应与各项基础研究及临床供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；研究药物稳定性，包装应与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所
45、生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查验中，应重视有关物质的检查。n 一、影响因素试验一、影响因素试验n 影响因素试验（强化试验影响因素试验（强化试验stress testing）在比加）在比加速试验更激烈的条件下进行。速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试原料药要求进行此项试验，其目的是验，其目的是探讨药物的固有稳定性探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为
46、制剂生，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成 5mm厚的薄层，疏松原料药摊成厚的薄层，疏松原料药摊成 10mm厚薄层，进厚薄层，进行以下实验。行以下实验。n（一）高温试验（一）高温试验n 供试品开口置适宜的洁净容器中，供试品开口置适宜的洁净容器中，6060 C C温度下放置温度下放置十天十天，于第，于第五、十天五、十天取样，按稳定性重点考察项目取样，
47、按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变若供试品有明显变化化（如含量下降（如含量下降5%5%）则在则在4040 C C条件下同法进行试验条件下同法进行试验。若若6060 C C无明显变化，不再进行无明显变化，不再进行4040 C C试验。试验。n（二）高湿度试验（二）高湿度试验n 供试品开口置恒湿密闭容器中，在供试品开口置恒湿密闭容器中，在2525 C C分别于分别于相对相对湿度（湿度（9090 5 5）%条件下放置十天，于第五、十天取条件下放置十天，于第
48、五、十天取样样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。解性能。若吸湿增重若吸湿增重5%5%以上，则在相对湿度以上，则在相对湿度75%75%5%5%条件下，同法进行试验条件下，同法进行试验；若吸湿增重；若吸湿增重5%5%以下且其他以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择同相对湿度的要求，可
49、以选择NaClNaCl饱和溶液（相对饱和溶液（相对湿度湿度7575 1%1%，15.515.5 6060 C C），），KNOKNO3 3饱和溶液（相对湿饱和溶液（相对湿度度92.5%,2592.5%,25 C C）。）。n（三）强光照射试验（三）强光照射试验n 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为于照度为50005000 500 500 LxLx的条件下放置十天（总照度量为的条件下放置十天（总照度量为120120万万LxhLxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外
50、观变化。有条项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（件时还应采用紫外光照射（200whr/m200whr/m2 2）。）。n 应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。物主要的性质，进行必要的影响因素试验。n 二、加速试验二、加速试验n 加速试验加速试验(Accelerated testing)(Ac
