1、成人CAP诊治指南解读治疗失败和死亡率与是否遵循指南的关系n%遵循126/97412.9不遵循49/24919.7治疗失败治疗失败死亡率死亡率Menendez R et al.AJRCCM 2019;757-62n%遵循52/9605.4不遵循22/2458.9p=0.03p=0.008指南解读的意义 了解CAP病原构成的现状及规律 病原耐药特性的演变规律 经验治疗所选择药物的原则2019 IDSA/ATS指南成人CAP最常见的致病原 门诊病人 肺炎链球菌 肺炎支原体 流感嗜血杆菌 肺炎衣原体 呼吸道病毒住院病人（非ICU）肺炎链球菌 肺炎支原体 肺炎衣原体 流感嗜血杆菌 军团菌属 吸入性 呼
2、吸道病毒住院病人（ICU）肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌 军团菌属 革兰阴性菌 流感嗜血杆菌中华医学会2019年指南成人CAP门诊患者最常见的致病原青壮年无基础疾病患者 肺炎链球菌 肺炎支原体 流感嗜血杆菌 肺炎衣原体等老年人或有基础疾病患者 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 需氧革兰阴性杆菌 金黄色葡萄球菌 卡他莫拉菌等中华医学会2019年指南成人CAP住院患者最常见的致病原需住院、但不必收住ICU肺炎链球菌流感嗜血杆菌混合感染（包括厌氧菌）需氧革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌肺炎支原体肺炎衣原体呼吸道病毒等需入住ICU的重症患者 A组肺炎链球菌需氧革兰阴性杆菌嗜肺军团菌属肺炎支原体流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌
3、等B组A组常见病原体铜绿假单胞菌多个国家和地区CAP的病因学调查结果国家/年度,样本量肺炎链球菌()流感嗜血杆菌(%)肺炎支原体(%)肺炎衣原体(%)瑞典/2019,n=1773228.018.05.0挪威/2019,n=34536.23.48.78.7西班牙/2019,n=22823.92.31.313.5西班牙/2019,n=22729.011.05.07.0阿根廷/2000,n=34624.012.013.08.0加拿大/2019,n=5075.94.915.012.0中国台湾/2019,n=16823.84.814.37.1中国大陆/2019,n=61010.39.220.76.6张劲
4、农主编，循证呼吸病治疗学.武汉大学出版社.2019.全球CAP中非典型病原体广泛存在全球美国、加拿大欧洲拉丁美洲亚洲、非洲CAP总人数43373302501331203非典型病原体人数9757241407140非典型病原体发生率2222282120肺炎支原体12%11%15%13%12%肺炎衣原体7876%5嗜肺军团菌 5493%6%2.Am J Respir Crit Care Med,2019,175:1086-1093亚太地区CAP中非典型病原体的调查 亚洲12个中心1756 CAP 患者 获得1374 例患者双份血清 非典型病原体:23.5%的 CAP 病例 肺炎支原体:12.2%肺炎
5、衣原体:4.7%嗜肺军团菌:6.6%亚洲 CAP患者中非典型病原体高 亚洲CAP 研究非典型病原体比例中心中心儿童儿童(%)成人成人(%)北京北京 ND 35.0上海上海 17.4 18.6香港香港 ND 6.5首尔首尔 ND 6.1台北台北 13.9 18.8曼谷曼谷 18.0 29.8马尼拉马尼拉 ND 43.4吉隆坡吉隆坡 3.9 26.8雅加达雅加达 ND 5.4新加坡新加坡 ND 12.32019.12-2019.12，610例CAP患者，7个城市的12家医院中国城市成人CAP患者各种致病原发生率北京和上海地区CAP非典型病原体比例28/10382/2441）中华结核和呼吸杂志201
6、9，27（1）：27-302）中国抗感染化疗杂志，2019，3（6）：321-324混合感染对CAP预后的影响Kauppinen MT,et al.Thorax.2019:51:185-9.接受充分治疗的患者百分比接受充分治疗的患者百分比 患者住院时间（天）患者住院时间（天）非典型病原体在CAP中作用研究 研究概况：资料来自全球两大综合数据库 共纳入4337例CAP患者 比较覆盖或不覆盖非典型病原体两种治疗方案对以下指标的影响：达到临床稳定的时间 住院时间 总死亡率和CAP相关死亡率Am J Respir Crit Care Med,2019,175:1086-1093覆盖非典型病原体治疗的收
7、益达到临床稳定达到临床稳定的时间的时间住院时间住院时间总死亡率总死亡率CAP相关死亡相关死亡率率P0.001P0.01P0.01P 0.053.2 days6.1 days7.0%3.8%不覆盖非典型病原体不覆盖非典型病原体覆盖非典型病原体覆盖非典型病原体Am J Respir Crit Care Med,2019,175:1086-1093覆盖、不覆盖非典型病原菌：临床预后Am J Respir Crit Care Med,2019,175:1086-1093不不覆覆盖盖非非典典型型病病原原体体覆覆盖盖非非典典型型病病原原体体差异（）差异（）05105107天内达到临床稳定天内达到临床稳定1
8、4天内出院天内出院30天内出院天内出院出院出院5.32.1-0.30-6.9常用的覆盖/不覆盖非典型病原体的治疗方案抗感染治疗方案覆盖非典型病原体(n=2,878)不覆盖非典型病原体(n=658)Regimen 1-内酰胺+大环内酯1,130(51%)-内酰胺,553(84%)Regimen 2喹诺酮类681(31%)-内酰胺+克林霉素34(5%)Regimen 3-内酰胺+喹诺酮类240(11%)-内酰胺+TMP/SMX18(3%)Regimen 4大环内酯54(2%)-内酰胺+庆大霉素16(2%)接受覆盖非典型病原体治疗的患者比例 来自CAPO数据库的数据10%53%74%91%77%接受
9、覆盖非典型病原体治疗患者比例33435821,2922,220接受覆盖非典型病原体治疗的患者数336557821,4082,878CAP患者总数区域IV 亚太区域 III 拉丁美洲区域 II 欧洲区域 I 美国/加拿大全球Arnold et al.AJRCCM 2019;175:10862019年IDSA/ATS成人CAP指南CAP患者患者病房非病房非ICUICU最近有使用抗菌素最近未使用抗菌素单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类新大环内酯-内酰胺类或单用呼吸喹诺酮门诊门诊既往体健且最近未使用抗生素有基础疾病或最近使用过抗生素大环内酯耐药肺链感染率较高地区大环内酯类多西环素单用呼吸喹诺酮或新大
10、环内酯-内酰胺类*药物选择基于抗生素的特性(莫西沙星,左氧氟沙星750mg)IDSA/ATS指南对内酰胺推荐的变化FQ可以降低CAP初始治疗失败率Thorax 2019;59:960965.Thorax 2019;59:960965.*p 0.053.Finch R et al.Antimicrob Agents Chemother.2019;46:1746-54Target 研究莫西沙星单药 vs.-内酰胺 大环内酯治疗 CAP 静脉/口服莫西沙星 7-14 天vs.静脉 阿莫西林/克拉维酸 继之以口服阿莫西林/克拉维酸 静脉/口服克拉霉素 两组共62例患者，静脉(平均 3 天)转为口服 开
11、放 RCTn=258 莫西沙星n=280 对照药 约 50%符合1项重度 CAP 标准 平均年龄 55.4 岁呼吸喹诺酮 吉米沙星 320mg 莫西沙星 400mg 左氧氟沙星 750mg 非呼吸喹诺酮 环丙沙星 左氧氟沙星 500mgWhy？游离游离AUC:MICAUC:MICAdapted from Doern GV.CID.2019:33(Supp 3):S187-92 Ball P.The Quinolones.Third Edition.Ed:Academic Press.2000;1-31.环丙沙星环丙沙星750 mg q12h750 mg q12h左氧氟沙星左氧氟沙星500 mg
12、 qd500 mg qd加替沙星加替沙星400 mg qd400 mg qd莫西沙星莫西沙星400 mg qd400 mg qd0 0左氧氟沙星左氧氟沙星750 mg qd750 mg qd有效有效 AUC:MIC=35 AUC:MIC=35预防耐药预防耐药 AUC:MIC=100 AUC:MIC=1001001003535 对肺炎链球菌的对肺炎链球菌的AUC:MIC AUC:MIC 比值比值用药后时间血清或组织药物浓度什么是耐药选择窗（MSW）？MSWMutation selection window，耐药选择窗耐药选择窗F 药物浓度在该范围内时l抗生素敏感菌株被抑制l不能抑制发生第一步突变
13、的菌株l耐药菌株亚群选择性增殖氟喹诺酮类药物防细菌变异能力MPCDoseCmaxt1/2ug/ml mg ug/mlh莫西24004.512加替44004.28曲伐42003.112革帕860064岁）呼吸道分离的氟喹诺酮耐药肺炎球菌（1988-2019）氟喹诺酮对氟喹诺酮对CAPCAP病原体的体外活性病原体的体外活性MIC MIC 9090 (mg/L)(mg/L)微生物微生物莫西沙星莫西沙星左氧氟沙星左氧氟沙星#菌株数菌株数REFREF肺炎链球菌0.25133041流感嗜血杆菌0.030.0333711卡他莫拉菌0.060.0316561肺炎衣原体0.060.5152肺炎支原体0.1219
14、731).Jones et al.Int Diagn Microbiol Infect Dis 2019 Apr;45(4):27382).Miyashita et al.J Infect Chemother 2019 Mar;8(1):1157 3).Waites et al.Int J Antimicrob Agents 2019 Jun;21(6):5747 药效学：药效学：莫西沙星对比左氧氟沙星莫西沙星对比左氧氟沙星2424小时后肺组织浓度小时后肺组织浓度5.Capitano et al.Chest 2019 Mar;125(3):96573肺泡巨噬细胞上皮细胞液上皮细胞液组织浓度组织
15、浓度(mg/L)(mg/L)*P=0.04*P=NSn=15n=15n=16n=166项前瞻性、多中心研究汇总分析 CAP患者基线时呼吸道及血液分离出肺炎链球菌 临床疗效基于CAP症状和体征 细菌学疗效基于痰及血培养 评价肺炎链球菌对11种抗菌素的敏感性青霉素，头孢呋辛，头孢曲松，红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，克林霉素，莫西沙星，四环素，氯霉素，甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲噁唑,Fogarty C et al.Int J Clin Pract 2019;59:1253-9临床治愈率临床治愈率PRSP=青霉素耐药肺炎链球菌;MRSP=大环内酯耐药肺炎链球菌;MDRSP=多耐药肺炎链球菌9510096960
16、20406080100临床治愈率临床治愈率所有分离所有分离菌株菌株PRSPMRSPMDRSP125/13121/2122/2327/28患者患者(%)Fogarty C et al.Int J Clin Pract 2019;59:1253-9细菌清除率细菌清除率PRSP=青霉素耐药肺炎链球菌;MRSP=大环内酯耐药肺炎链球菌;MDRSP=多耐药肺炎链球菌分离率分离率(%)93.610096.296.8020406080100Bacteriological eradication所有分所有分离离菌株菌株PRSPMRSPMDRSP131/14023/2325/2630/31细菌学清除率患者患者(
17、%)抗肺炎链球菌活性强可缩短疗程使用对肺炎链球菌活性更强的药物，或活性稍差的药物使用较大剂量，可获得更显著的疗效如疗效显著，可将治疗时间缩短到5天(左氧氟沙星 750 mg)P=0.02Dunbar et al.Clin Infect Dis 2019;37:752606.Drummond et al.Chest 2019;124:52635CAPRIE研究：莫西沙星疗效优于左氧氟沙星有效率（有效率（%）7.Finch R,et al.Antimicrob.Agents Chemother.2019;46:1746-1754.治疗时临床改善率(开始治疗后35天);*95%可信区间CI 1.7
18、14.1(P=0.01).治愈访视时临床治愈率(即主要疗效终点);95%可信区间CI,1.9 11.9(P=0.2).一项前瞻、双盲、一项前瞻、双盲、多中心对照研究，多中心对照研究，比较莫西比较莫西400mg和和左氧氟沙星左氧氟沙星500mg口服治疗老年口服治疗老年CAP的疗效和安全性，的疗效和安全性，疗程疗程7-14天天95%CI:-8.1%to 2.2%MOTIV研究：莫西沙星治疗住院重症CAP与对照药物疗效相当TOC时临床治愈率(PP人群)总数Torres et al.ECCMID 2019,Poster 1061;Read et al.ERS 2019,Poster 2083患者（）莫
19、西沙星IV/PO与头孢曲松IV每日1次加左氧氟沙星IV/PO每日2次治疗住院重症CAP患者疗效相当2019 IDSA/ATS指南观点1.对大环内酯类和早期氟喹诺酮类（环丙沙星和左氧氟沙星）耐药将导致临床治疗失败2.至今还没有对新型氟喹诺酮类药物（莫西沙星和吉米沙星）耐药肺炎链球菌的报告3.新型氟喹诺酮类药物可稳定甚至减少耐药率2019年中华医学会指南观点 我国肺炎链球菌对青霉素不敏感率在20左右 我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60以上，且多呈高水平耐药2019 IDSA/ATS指南CAP患者患者病房非病房非ICUICU最近有使用抗菌素最近未使用抗菌素单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类新大环内酯-内酰胺类或单用呼吸喹诺酮门诊门诊既往体健且最近未使用抗生素有基础疾病或最近使用过抗生素大环内酯耐药肺链感染率较高地区*大环内酯类多西环素单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类*MRSP分离率20%总结 遵循指南治疗可降低治疗失败和死亡率 肺炎链球菌和非典型病原体是CAP主要致病原 初始经验治疗应覆盖非典型病原体 呼吸喹诺酮药代动力学出色，对CAP疗效好
