1、糖尿病肾脏疾病（糖尿病肾脏疾病（DKD）的诊治进展的诊治进展武汉市第一医院肾病科武汉市第一医院肾病科 张燕敏张燕敏定义的变迁定义的变迁 糖尿病肾病()diabetic nephropathy 糖尿病肾脏疾病()diabetic kidney disease 糖尿病肾小球病变()diabetic glomerulopathy肾穿病理证实2019年美国肾脏病基金会推荐提提 纲纲 糖尿病肾脏疾病（糖尿病肾脏疾病（DKD）的流行病学）的流行病学 糖尿病肾脏疾病（糖尿病肾脏疾病（DKD）的诊断与分期）的诊断与分期 糖尿病肾脏疾病（糖尿病肾脏疾病（DKD）的防治）的防治 流行病学流行病学 起病的起病的20
2、-2520-25年内，年内，25%-40%25%-40%的的1 1型糖尿病或型糖尿病或2 2型糖尿病发生糖尿病肾脏疾病；型糖尿病发生糖尿病肾脏疾病；K K。FukamiFukami，etet，alal。EndocrineEndocrine，Metabolic&Immune Disorders-Drug Targets,2019,7,83-92Metabolic&Immune Disorders-Drug Targets,2019,7,83-92许曼音，糖尿病学许曼音，糖尿病学 :246:246DEMANDDEMAND全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿筛查项目 2 2型糖尿病患者白蛋白尿患型糖尿病
3、患者白蛋白尿患病率约病率约5050l微量白蛋白尿微量白蛋白尿 39 39l大量白蛋白尿大量白蛋白尿 10 10 5555的亚洲和西班牙患者的的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比升高，而肌酐比升高，而白人患者最低为白人患者最低为40.6%40.6%H-H Parving,JB Lewis.et al.Kidney International 2019;69:205763.H-H Parving,JB Lewis.et al.Kidney International 2019;69:205763.Prevalence of AlbuminuriaOverall Prevalence3,14
4、1,012,443,50,05,010,015,020,025,030,035,040,045,050,0DiagnosticPercentageMacroMicroFINNormal(China n=5143)20%-40%20%-40%的糖尿病患者随着病程的延长出现糖的糖尿病患者随着病程的延长出现糖尿病肾脏疾病尿病肾脏疾病type1type1type2type2Ritz E,et al.NEJM 2019,341:1127Ritz E,et al.NEJM 2019,341:1127蛋白尿患病率（蛋白尿患病率（%）糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）1001008080606040402020
5、 0 0 5 5 1010 1515 20 20 25 25蛋白尿病程与肾衰患病率蛋白尿病程与肾衰患病率type1type1type2type2Ritz E,et al.NEJM 2019,341:1127Ritz E,et al.NEJM 2019,341:1127蛋白尿病程（年）蛋白尿病程（年）肾衰患病率（肾衰患病率（%）10010080806060404020200 0 1 12 2 3 3 4 45 5United States Renal Data System.Annual data report.2000.1984198819922019200020192019010020030
6、0400患者数患者数预计预计糖尿病糖尿病50.1%高血压高血压27%肾小球肾炎肾小球肾炎13%其他其他10%95%CI500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数患者数(千千)糖尿病是终末期肾病的主要原因糖尿病是终末期肾病的主要原因提提 纲纲 糖尿病肾脏疾病的流行病学糖尿病肾脏疾病的流行病学 糖尿病肾脏疾病（糖尿病肾脏疾病（DKD）的诊断与分期）的诊断与分期 糖尿病肾脏疾病（糖尿病肾脏疾病（DKD）的防治）的防治 糖尿病肾脏疾病的诊断要点糖尿病肾脏疾病的诊断要点 如下情况，大部分糖尿病患者的慢性肾脏如下情况，大部分糖尿病患者的慢性肾脏疾病是由糖尿病导致：疾
7、病是由糖尿病导致：l有大量白蛋白尿；有大量白蛋白尿；l有微量白蛋白尿，且有糖尿病视网膜病变有微量白蛋白尿，且有糖尿病视网膜病变l1 1型糖尿病型糖尿病1010年，出现微量白蛋白尿年，出现微量白蛋白尿鉴别：非糖尿病肾脏疾病鉴别：非糖尿病肾脏疾病(NDRD)non-diabetic renal disease 如有以下情况，很可能不是糖尿病导致：如有以下情况，很可能不是糖尿病导致：l没有视网膜病变没有视网膜病变l低或快速下降的低或快速下降的GFRGFRl快速增加的蛋白尿或肾损害症状快速增加的蛋白尿或肾损害症状l难治性高血压难治性高血压l存在急性尿沉渣存在急性尿沉渣l其他系统性疾病的症状或其他系统性
8、疾病的症状或ACEIACEI或或ARBARB治疗后治疗后2-32-3个月内个月内GFRGFR减少减少30%糖尿病肾脏疾病的早期诊断糖尿病肾脏疾病的早期诊断 微量白蛋白尿微量白蛋白尿目前优选的临床早期诊断指标目前优选的临床早期诊断指标 肾脏穿刺活组织病理检查；肾脏穿刺活组织病理检查；其他检测：其他检测：GFR GFR、高（低）分子蛋白尿检测、肾小管蛋白、高（低）分子蛋白尿检测、肾小管蛋白尿检测、等等。尿检测、等等。许曼音，糖尿病学许曼音，糖尿病学:425-427:425-427白蛋白尿的定义白蛋白尿的定义 尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率 尿白蛋白尿白蛋白 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐肌酐 mg/24hr
9、 mg/24hr g g /min /min g g /mg/mg正常白蛋白尿正常白蛋白尿 30 20 30 30 20 30微量白蛋白尿微量白蛋白尿 30 30 299 20299 20 199 30199 30 299299大量白蛋白尿大量白蛋白尿 300 200 300300 200 300正常人尿白蛋白排泄率平均正常人尿白蛋白排泄率平均10103mg/24hr3mg/24hr或或7 72 2 g g /min/minADAADA，DIABETESDIABETES CARE,VOLUME 27,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2019 CARE,VOLUME 27,SUPPLE
10、MENT 1,JANUARY 2019:S79-S83:S79-S83 微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（MAU）是糖尿病患者心）是糖尿病患者心血管危险因素之一，应该积极筛查和干预血管危险因素之一，应该积极筛查和干预 所有所有2型糖尿病患者一旦确诊应常规筛查型糖尿病患者一旦确诊应常规筛查MAU2019 糖尿病患者多重心血管危险因素综糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识合管理中国专家共识糖尿病肾脏疾病的筛查糖尿病肾脏疾病的筛查 病程大于病程大于5 5年的年的1 1型糖尿病患者型糖尿病患者 所有的所有的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 每年测一次尿白蛋白每年测一次尿白蛋白/肌酐肌酐 每年至少测
11、一次血肌酐和每年至少测一次血肌酐和GFRGFR 微量白蛋白尿的筛查微量白蛋白尿的筛查测定尿微量白蛋白测定尿微量白蛋白尿微量白蛋白阳性尿微量白蛋白阳性是否存在影响因素是否存在影响因素是是影响因素消除后，重复测试影响因素消除后，重复测试尿微量白蛋白阳性尿微量白蛋白阳性是是否否3-63-6个月内重复两次测定微量白蛋白尿个月内重复两次测定微量白蛋白尿3 3次中有两次阳性？次中有两次阳性？一年内重新筛查一年内重新筛查是是否否否否否否微量白蛋白尿，开始治疗微量白蛋白尿，开始治疗ADAADA，DIABETESDIABETES CARE,VOLUME 27,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2019
12、CARE,VOLUME 27,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2019:S79-S83:S79-S83Mogensen的分期的分期(1987)糖尿病肾脏疾病肾小球损害病理分级Tervaert,2019分级分级主主 要要 特特 点点I IIIaIIaIIbIIbIIIIIIIVIV光镜下肾小球病变轻微，电镜示光镜下肾小球病变轻微，电镜示GBMGBM增厚增厚395nm(395nm(女女)430(430(男男)轻度系膜增宽轻度系膜增宽2525的肾小球的肾小球重度系膜增宽重度系膜增宽2525的肾小球的肾小球系膜结节性硬化系膜结节性硬化(K-W)(K-W)晚期肾小球硬化晚期肾小球硬化糖尿病肾脏
13、疾病的CKD分期分期分期GFR（ml/min/1.73m2）Stage 190Stage 260-89Stage 3A45-59Stage 3B30-44Stage 415-29Stage 515提提 纲纲 糖尿病肾脏疾病的流行病学糖尿病肾脏疾病的流行病学 糖尿病肾脏疾病（糖尿病肾脏疾病（DKD）的诊断与分期）的诊断与分期 糖尿病肾脏疾病（糖尿病肾脏疾病（DKD）的防治）的防治2型糖尿病患者型糖尿病患者需干预多重心血管危险因素需干预多重心血管危险因素超重超重/肥胖或缺乏运动肥胖或缺乏运动吸烟、精神紧张吸烟、精神紧张高血糖高血糖高血压高血压血脂异常血脂异常肾脏是肾脏是2型糖尿病最常型糖尿病最常累
14、及的靶器官之一累及的靶器官之一动脉粥样硬化心血管并发症动脉粥样硬化心血管并发症是致死致残的主要机制是致死致残的主要机制生活方式管理生活方式管理血糖管理血糖管理血压管理血压管理血脂管理血脂管理微量白蛋白尿的微量白蛋白尿的的干预的干预抗血小板治疗抗血小板治疗糖尿病患者多重危险因素综合管理中国专家共识生活方式管理生活方式管理 减肥：适当的运动 吸烟：独立危险因素，戒烟降低危险30%限盐控水：盐的摄入量应控制在6 g/d以下 热卡：蛋白质占10%，脂肪占30，碳水化合物占60 优质低蛋白饮食：可适当补充a-酮酸制剂 脂肪：植物油(60-70g/日)以多不饱和脂肪酸为宜 丰富的膳食纤维，维生素和矿物质饮
15、食治疗饮食治疗Suzuki H,Kimmel PL(eds):Nutrition and Kidney Disease:A New Era.Contrib Nephrol.Basel,Karger,Suzuki H,Kimmel PL(eds):Nutrition and Kidney Disease:A New Era.Contrib Nephrol.Basel,Karger,2019,vol 155,pp 50582019,vol 155,pp 5058血糖管理血糖管理控制目标控制目标HbA1c%FBG（mmol/L）2hPPG（mmol/L）糖尿病肾脏疾病糖尿病肾脏疾病7.04.4-6.
16、77.8内生肌酐清除率内生肌酐清除率10ml/min7.55.6-6.77.8-8.9血液透析血液透析7.5-8.05.6-7.811.1肾移植肾移植6.54.4-6.77.8DCCTDCCT：1 1型糖尿病患者强化治疗可以减少糖尿病肾脏疾病的发生型糖尿病患者强化治疗可以减少糖尿病肾脏疾病的发生 微量白蛋白尿微量白蛋白尿40mg/24h40mg/24h大量白蛋白尿大量白蛋白尿300mg/24h300mg/24h无视网膜病变组无视网膜病变组n=726n=726有视网膜病变组有视网膜病变组n=715n=715微量白蛋白尿下降微量白蛋白尿下降34%34%大量白蛋白尿下降大量白蛋白尿下降44%44%微
17、量白蛋白尿下降微量白蛋白尿下降54%54%大量白蛋白尿下降大量白蛋白尿下降23%23%DCCT:N Engl J Med 1993;329:97786DCCT:N Engl J Med 1993;329:97786血糖管理血糖管理不同的胰岛素促泌剂的清除途径不同的胰岛素促泌剂的清除途径瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积造成药物在体内的蓄积DKD口服降糖药物的选择口服降糖药物的选择降低HbA1cStage3，4，或肾移植透析患者格列苯脲格列苯脲1.5-2.0禁忌禁忌禁忌禁忌格列奇特格列奇特1.5-2.0禁忌禁忌禁忌禁忌格列吡嗪格列
18、吡嗪1.5-2.0禁忌禁忌禁忌禁忌格列美脲格列美脲1.5-2.0避免使用避免使用避免使用避免使用瑞格列奈瑞格列奈1.5-2.0可用可用可用可用那格列奈那格列奈0.5-1.0可用可用可用可用Michael T.et al.Clinical Medicine&Research 2019;1(3):189-200各产品说明书降低HbA1c%Stage3，4，或肾移植透析患者阿卡波糖阿卡波糖0.5-1.0Scr2mg/dl不推荐不推荐避免使用避免使用吡格列酮吡格列酮1.0-1.5不推荐使用不推荐使用禁忌禁忌罗格列酮罗格列酮1.0-1.5禁忌禁忌禁忌禁忌二甲双胍二甲双胍1.5-2.0Scr1.5mg/d
19、l（男）（男）Scr1.4mg/dl（女）（女）禁忌禁忌避免使用避免使用DKD口服降糖药物的选择口服降糖药物的选择Michael T.et al.Clinical Medicine&Research 2019;1(3):189-200各产品说明书胰岛素运用经验胰岛素运用经验 目前无明确的指南推荐针对不同的目前无明确的指南推荐针对不同的GFR胰岛素的胰岛素的剂量及剂型剂量及剂型 GFR下降到下降到10-15ml/min，胰岛素剂量减少，胰岛素剂量减少25%；GFR小于小于10ml/min，胰岛素剂量减少，胰岛素剂量减少50%；肾功能不全的患者避免使用中效和长效胰岛素或肾功能不全的患者避免使用中效
20、和长效胰岛素或胰岛素类似物，尽量用短效或速效胰岛素或胰岛胰岛素类似物，尽量用短效或速效胰岛素或胰岛素类似物素类似物 血液透析治疗，胰岛素剂量减少血液透析治疗，胰岛素剂量减少 腹膜透析时，需调整胰岛素用量腹膜透析时，需调整胰岛素用量大多糖尿病并发大多糖尿病并发CKD患者存在高血压，降患者存在高血压，降压治疗可延缓慢性肾病进展压治疗可延缓慢性肾病进展合并高血压的糖尿病和合并高血压的糖尿病和CKD 14期患者期患者:目标血压：目标血压：130/80mmHg(B)应使用应使用ACEI或或ARB治疗，常与利尿剂治疗，常与利尿剂合用合用(A)糖尿病肾病的血压控制建议糖尿病肾病的血压控制建议(2019年年N
21、KF-KDOQI)2019 NKF-KDOQI 指南指南血压管理血压管理*强化血压控制或血糖控制与常规治疗或非强化治疗相比强化血压控制或血糖控制与常规治疗或非强化治疗相比p p0.05 0.05 ADVANCEADVANCE研究降压分支：在标准降压治疗的基础上，采用培哚普利研究降压分支：在标准降压治疗的基础上，采用培哚普利/吲哒帕胺强化降压（吲哒帕胺强化降压（n=5569n=5569）或安慰剂（）或安慰剂（n=5571n=5571）治疗，平均随访）治疗，平均随访4.34.3年年 ；ADVANCEADVANCE研究降糖分支：采用以格列奇特缓释片为基础的强化血糖控制研究降糖分支：采用以格列奇特缓释
22、片为基础的强化血糖控制(HbAIc=6.5%,n=5571)(HbAIc=6.5%,n=5571)或安慰剂治疗或安慰剂治疗(HbAIc=7.3%,n=5569)(HbAIc=7.3%,n=5569)，平均随访，平均随访5 5年年ADVANCE Collaborative Group.Lancet.2019;370:829-840.ADVANCE Collaborative Group，N ENGL J MED 2019，358：2560-72微血管和微血管和大血管事件大血管事件心血管心血管死亡死亡总肾脏总肾脏事件事件全因死亡全因死亡微血管事件微血管事件大血管事件大血管事件强化血糖控制强化血糖控
23、制 (HbAIc6.5%)强化血压控制强化血压控制 (135/75 mm Hg)降低风险降低风险（%）-25-20-15-10-505*总冠脉事件总冠脉事件*ACEI药物 贝那普利(洛汀新)、福辛普利(蒙诺)等 ARB药物 缬沙坦（代文）、替米沙坦（美卡素）、厄贝沙坦（安博维）等 Less EffectiveAcceptablePreferredARB+CCB +CCB +利尿剂利尿剂 ARB+利尿剂利尿剂阻滞剂阻滞剂+利尿剂利尿剂CCB(二氢吡啶类二氢吡啶类)+阻滞剂阻滞剂CCB+利尿剂利尿剂肾素抑制剂肾素抑制剂+利尿剂利尿剂肾素抑制剂肾素抑制剂+ARB噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂保
24、钾利尿剂ACEI+ARBACEI+阻滞剂阻滞剂ARB+阻滞剂阻滞剂CCB(非二氢吡啶类非二氢吡啶类)+阻阻滞剂滞剂中枢降压药中枢降压药+阻滞剂阻滞剂A.H.Gradman et al.Journal of the American Society of Hypertension 4(1)(2019)4250 ACEIACEI优先选择的只有两大类一旦出现一旦出现MAU，无论有无高血压，均应开始应用，无论有无高血压，均应开始应用ARB或或ACEI治疗治疗合并高血压的合并高血压的MAU患者，应予以患者，应予以ARB或或ACEI为基石的为基石的 降降压药物联合治疗，应使血压降至压药物联合治疗，应使血压
25、降至130/80mmHg以下，从而以下，从而更有效地减少尿白蛋白排泄，保护靶器官更有效地减少尿白蛋白排泄，保护靶器官2019 糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识微量白蛋白尿的干预微量白蛋白尿的干预大量循证医学的证据大量循证医学的证据心脑血管 死亡终末期心脏病脑损害&痴呆终末期肾病危险因素糖尿病高血压内皮功能障碍微量白蛋白尿充血性心衰再发卒中肾性蛋白尿大量蛋白尿Adapted from Dzau,Braunwald.Am Heart J 1991;121:12441263.心肌梗死&卒中动脉粥样硬化和左室肥厚心室肥大 充血性心衰重塑9
26、306例IGT合并心血管风险的患者，随机分为缬沙坦组和安慰剂组，中位随访5年Novartis data on file.缬沙坦缬沙坦预防预防IGT患者出现微量白蛋白尿患者出现微量白蛋白尿IGT人群Viberti et al.Circulation 2019;106:6728缬沙坦缬沙坦显著减少显著减少DN患者微量白蛋白尿患者微量白蛋白尿缬沙坦 80-160 mg氨氯地平5-10 mg24周时UAER较基线的变化%-44%-8%n=146n=145p0.001p0.001缬沙坦 80-160 mg氨氯地平5-10 mg04080100基线48121824UAER(g/min)基线血压正常的患者亚
27、组-50-40-30-20-100全部完成研究的患者糖尿病肾病人群安博维治疗安博维治疗3个月个月厄贝沙坦显著降低厄贝沙坦显著降低血压正常糖尿病患者蛋白尿血压正常糖尿病患者蛋白尿Cetinlalp SS,et al.Saudi Med J.2019;29(10):1414-8基线基线微量蛋白尿水平微量蛋白尿水平(mg/24h)P0.001110.845.6Mancia G,et al.J Hypertens 2019;25(6)1105-87.KDOQI.Am J Kidney Dis 2019;49(2 Suppl 2):S12-154.指南推荐：肾脏保护使用指南推荐：肾脏保护使用RASIRA
28、SI需要达到需要达到靶剂量靶剂量2019 ESH/ESC 高血压指南高血压指南防止肾功能不全进展需要防止肾功能不全进展需要2019 KDOQI指南指南ARB/ACEI的的靶剂量靶剂量应尽可能采用剂量范围中应尽可能采用剂量范围中的较大剂量的较大剂量缬沙坦起始剂量缬沙坦起始剂量80-160mg,靶剂量靶剂量80-320mgHollenberg NK,et al.J Hypertens 2019;25:19216较大剂量较大剂量缬沙坦缬沙坦更显著降低蛋白尿更显著降低蛋白尿多中心、随机、双盲、平行组、对照研究，共纳入391例2型糖尿病伴蛋白尿及高血压的患者，分别接受160mg、320mg及640mg缬
29、沙坦治疗,观察30周 2019 ESC/EAS指南推荐指南推荐European Heart Journal 2019;32:17691818推荐意见推荐意见证据等级证据等级所有所有T1DM合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基线合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基线水平如何，水平如何，均推荐他汀降均推荐他汀降LDL-C(至少至少30%)作为一线治作为一线治疗疗(直至药物联合治疗直至药物联合治疗)/AT2DM合并合并CVD或或CKD患者，或无患者，或无CVD但年龄超过但年龄超过40岁岁存在一个或多个其他存在一个或多个其他CVD危险因素或有靶器官损害证据的危险因素或有靶器官损害证据的患者，推
30、荐的患者，推荐的LDL-C目标水平为目标水平为1.8mmol/L(70mg/dL)；非；非HDL-C水平为水平为2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB80mg/dL作为作为次要目标次要目标/B所有所有T2DM患者均推荐将患者均推荐将LDL-C2.5mmol/L(100mg/dL)作为首要目标作为首要目标。非。非HDL-C水平为水平为3.3mmol/L(130mg/dL)，apoB300mg/d)的有益作用，对的有益作用，对2-4期期CKD患者应考虑使用他汀患者应考虑使用他汀 a/B对中重度对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应
31、使LDL-C50%阿托伐他汀阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀辛伐他汀5-40mg洛伐他汀洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀普伐他汀10-40mg氟伐他汀氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日日辛伐他汀辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到的肌肉安全性受到FDA和和SFDA警告，临床很少使用警告，临床很少使用M R Law,BMJ.2019;326:1423发病机制发病机制治疗治疗人类的疗效人类的疗效高血糖高血糖高血压高血压肾小球高滤过肾小球高滤过脂质脂质/胆
32、固醇胆固醇AGEs氧化应激氧化应激蛋白激酶蛋白激酶CTGF 醛糖还原酶醛糖还原酶/山梨醇山梨醇GH/IGF-1严格控制血糖严格控制血糖降压药降压药ACEI,ARB低蛋白饮食低蛋白饮食降脂药降脂药氨基胍氨基胍抗氧化剂（如抗氧化剂（如VitE）PKC抑制剂抑制剂TGF 抗体？抗体？PKC抑制剂抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂（如（如Tolrestat）无明确治疗无明确治疗已证明已证明已证明已证明已证明已证明重要的辅助治疗重要的辅助治疗正在试验正在试验正在试验正在试验尚不清楚尚不清楚尚不清楚尚不清楚有疑问有疑问不清楚不清楚糖尿病肾病的预防与治疗糖尿病肾病的预防与治疗总总 结结 糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因 微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期诊断筛查指标微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期诊断筛查指标 糖尿病肾病的防治是多元化的糖尿病肾病的防治是多元化的综合疗法综合疗法
