1、2022年10月3日星期一抗艾滋病药物的研究进抗艾滋病药物的研究进展展AIDS的蔓延的蔓延v1981 年报道首例年报道首例AIDS 以来，全世界累积以来，全世界累积 HIV感染者感染者 7000 万人，万人，2000 多万人死于多万人死于 AIDS。v2002 年年 WHO统计，全世界统计，全世界 HIV携带者和患者携带者和患者的总人数为的总人数为4200万。万。v2003 年新感染年新感染 HIV 的人数的人数 500 万，万，95%来自来自发展中国家。死于发展中国家。死于 AIDS 的人数为的人数为 330 万。万。v每年新感染人数呈指数上升趋势。每年新感染人数呈指数上升趋势。v1985
2、年中国发现首例年中国发现首例 AIDS 病人。病人。v1995 年每年感染年每年感染 HIV 急剧增加，现有急剧增加，现有 100 多万多万人感染上人感染上 HIV。v10%的感染人群进入发病期。的感染人群进入发病期。v中国中国 HIV 感染人数排在世界第十四位，每年增感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。加人数排世界第一位。中国中国AIDS的概况的概况AIDS的治疗的治疗v1995 年中国年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为病人，每人每年的平衡药费约为8万元。万元。v2002 年国内病人，每人每年的平均药费约年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。万元。v2002 年
3、国家药监局批准仿制生产年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗种国外抗 HIV 药物，即药物，即 齐多夫定（齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（）、去羟肌苷（Didanosine）、司他）、司他夫定（夫定（Stavudine）和奈韦拉平（）和奈韦拉平（Nevirapine）。）。v国产化药物可使病人用药费用降至每年约国产化药物可使病人用药费用降至每年约 30005000 元。元。v研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。HIV病毒的结构和复制病毒的结构和复制v1983 年年 Dr.Luc Montagnier 等人首先发现等
4、人首先发现 AIDS 的病因的病因HIV(Human immunodeficiency virus)。v1984 年年Dr.Robert Gallo研究小组证实了的研究小组证实了的Dr.Montagnier研究成果。研究成果。vHIV 是是 RNA 病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。两种。2个单链个单链 RNA 表面为双脂膜表面为双脂膜 酶酶（RT，pH，Ig）结构蛋白结构蛋白（p24，p17，p7）糖蛋白糖蛋白gp120，gp41v HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。再生。v HIV 在血液中的半衰期小于在血液中的半衰期小于6h，但进入
5、，但进入细胞内每天产生约细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年病毒颗粒，每年大约可繁殖大约可繁殖 140 代。代。vHIV复制过程大致可分为七个步骤：复制过程大致可分为七个步骤：1.病毒进攻细胞病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与与CD4受体结合受体结合2.融合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。后与细胞膜进行融合。3.逆转录逆转录（Reverse transcription）：进入细胞：进入细胞的单链病毒的单链病毒RNA在在HIV-RT作用下合成双链作用下合成双链病毒病毒DNA。4.整合整
6、合（Integration）：双链病毒：双链病毒DNA在整合酶在整合酶作用下进入细胞核内。作用下进入细胞核内。5.转录转录（Transcription）：病毒：病毒DNA借助细胞核借助细胞核转录大量病毒转录大量病毒RNA。6.转译转译（Translation）：病毒：病毒RNA合成长链蛋白。合成长链蛋白。7.组合并溢出组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。出细胞，进攻其他细胞。v基于基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病
7、毒复制。病毒复制。v已有已有17种抗种抗HIV的化学药的化学药(20种剂型种剂型)被被FDA批准。批准。v按作用机制分为四类：按作用机制分为四类：A：核苷类逆转录酶抑制剂（核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）B：非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）C：蛋白水解抑制剂（蛋白水解抑制剂（PIS）D：融合抑制剂（融合抑制剂（FIS）抗抗AIDS药物药物临床治疗临床治疗AIDS的药物的药物名名 称称批准日期批准日期公公 司司NRTIS齐多夫定齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3Glaxo Smith Kline去羟肌苷去羟肌苷(Didanosine,ddI)19
8、91.10Bristol Myers Squibb扎西他宾扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6Bristol Myers Squibb拉米夫定拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11Glaxo Smith Kline双汰芝双汰芝(AZT+3TC)1997.9Glaxo Smith Kline阿巴卡伟阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12Glaxo Smith Kline三协维三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11Glaxo Smith Kline替诺福韦替诺福韦(Tenofo
9、vir)2001.10Glaxo Smith KlineNNRTIS奈韦拉平奈韦拉平(Nevirapine)1996.6Boehring Roxane地拉韦啶地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦依非韦伦(Efavirenz)1998.9Bristol Meyers Squibb/DupontPIS沙奎那韦沙奎那韦(硬胶囊硬胶囊)1995.12 Roche茚地那韦茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦沙奎那韦(软胶囊软胶囊)1997.7Roche奈非那韦奈非那韦(Nelfina
10、vir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦安普那韦(Amprenavir)1999.4Glaxo Smith Kline洛匹那韦洛匹那韦2000.9AbbotFIST202003.3TrimerisNRTIS结构结构NNRTIS结构结构PIS 结构结构Combination Therapyv 主要问题：主要问题：抗药性抗药性v 组合疗法组合疗法(鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法)三种药物，占总处方的三种药物，占总处方的76.8%。1 PI+2 NRTI+0 NNRTI 37%0 PI+2 NRTI+1 NNRTI 32.4%0 PI+3 NRTI+0 NNRTI 7.4%2 PI+2 NRTI+
11、0 NNRTI 6.8%0 PI+2 NRTI+0 NNRTI 3.3%其他其他 13.3%组合疗法的优缺点组合疗法的优缺点优点：优点：疗效明显优于单方药疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生延缓药物抗药性的产生缺点：缺点：剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受作用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受药品价格昂贵，病人难以承受抗抗AIDS药物研究进展药物研究进展v重要靶点：重要靶点：HIV-RT，HIV-Pv现有药物：现有药物：7个个NRTIS，3个个NNRTIS，6个个PISv
12、设计：设计：基于酶的三维结构、生理功能和药物作基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位。用的活性部位。vFDA对现有类型药物的评价指标：对现有类型药物的评价指标：活性更高、活性更高、毒性更低；毒性更低；对耐药性的病毒有很强的抑制作对耐药性的病毒有很强的抑制作用；用；很好的药代性质，如较长的作用时间，很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。服用方便等。NRTIS的研究进展的研究进展v NRTIS的作用机理的作用机理NRTIS的结构特点的结构特点v分子中含有碱基和类似五元环糖的结构分子中含有碱基和类似五元环糖的结构v五元糖环没有五元糖环没有3-位羟基位羟基v在糖环单元有不同的杂原子被引
13、入在糖环单元有不同的杂原子被引入v也有开环的糖的类似物也有开环的糖的类似物v构型与天然核苷相同，只有构型与天然核苷相同，只有3TC与天然核苷构与天然核苷构型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活性更强，能抑制性更强，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV。第二代第二代NRTISvTenofovir（替诺福韦）为单磷酸核苷类药物，（替诺福韦）为单磷酸核苷类药物，越过了体内单磷酸化越过了体内单磷酸化(体内活化最困难步骤体内活化最困难步骤)。v前药形式：前药形式：将磷酸核苷做成某种前药形式，以将磷酸核苷做成某种前药形式，以提高体内的吸收，是提高药物生物利用度的一
14、提高体内的吸收，是提高药物生物利用度的一种有效形式。种有效形式。v较成功例子：较成功例子：v 前药前药 单磷酸核苷单磷酸核苷(NRTI-P)NRTI-3Pv化合物化合物（A）(Tenofovir disproxil)已完成已完成期期临床试验，临床试验，2002年在欧美已完成了新药和销售年在欧美已完成了新药和销售申请。申请。代谢代谢前药代谢前药代谢 细胞细胞 代谢代谢v化合物化合物（B）正在抗正在抗HBV 期临床后期试验。期临床后期试验。v（A）和和（B）均为口服前药。均为口服前药。v化合物化合物（C）是是 ddA 前药，它对前药，它对 HIV 的活性的活性要比母体要比母体 ddA 强强 100
15、0 倍。倍。v化合物化合物（D）是是 d4T 单磷酯化后的一种前药形单磷酯化后的一种前药形式，它的活性比母体化合物式，它的活性比母体化合物 d4T 强约强约 100 倍。倍。vFTC是一个新的是一个新的NRTI，已完成了抗，已完成了抗HIV期临期临床，床，2002年秋已向年秋已向FDA申请新药，同时它作为申请新药，同时它作为抗抗HBV药物处药物处期临床试验。期临床试验。vFTC是是3TC的一个衍生物，对的一个衍生物，对HIV、HBV有很有很强的抑制作用，它与许多抗强的抑制作用，它与许多抗HIV药物有很好的药物有很好的协同作用，可与另一个核苷类药物、蛋白酶抑协同作用，可与另一个核苷类药物、蛋白酶
16、抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。vFTC的安全性和有效性比同类药物更好。的安全性和有效性比同类药物更好。vFTC对对3TC产生的变异病毒没有抑制作用。产生的变异病毒没有抑制作用。vSPD754 已进入已进入期临床试验，是期临床试验，是 3TC 的同分的同分异构体。异构体。v对变异病毒菌株对变异病毒菌株(如如AZT，3TC 和和 PIS 等引等引起的）均有很强的抑制起的）均有很强的抑制作用，而它并不产生抗作用，而它并不产生抗药性。药性。vFTC 和和 SPD754 在体内作用时间长，每天只需在体内作用时间长，每天只需服药一次。服药一次。vDAPP 和
17、和 F-ddA 正处在正处在期临床，它可抑制由期临床，它可抑制由AZT 和和 3TC 引起的变异引起的变异 HIV 菌株的复制。菌株的复制。v DAPP 单独或联合使用单独或联合使用都表现出很好疗效，强都表现出很好疗效，强于于d4T、ddI、Adefovir。单独使用，每天单独使用，每天2次，每次，每次次300 mg，可使病人体，可使病人体内病毒快速降低内病毒快速降低 90%以以上。上。v F-ddA 很有效，但不良反应严重，甚至有病很有效，但不良反应严重，甚至有病人死亡，已终止了临床试验。人死亡，已终止了临床试验。NNRTI的研究进展的研究进展vNNRTIS的作用机理的作用机理作用部位：作用
18、部位：HIV-1RT疏水腔疏水腔(亲脂性强亲脂性强)与其底物与其底物 作用部位作用部位1nm处。处。作用方式：作用方式：NNRTI进入进入“疏水腔疏水腔”后与其表面的后与其表面的活活 性性AA形成稳定的复合物。形成稳定的复合物。作用机理：作用机理：改变改变HIV-1RT的构象而影响到底物作的构象而影响到底物作 用部位构象的变化，而使酶丧失逆转用部位构象的变化，而使酶丧失逆转 录病毒录病毒DNA的正常功能。的正常功能。vNNRTIS有非常强的抑制活性，有非常强的抑制活性，IC50可达可达nM。目前临床上使用的药物有目前临床上使用的药物有 3 个个 (Nevirapine、Delavirdine、
19、Efavirenz）l 缺点：缺点：容易产生抗药性，原因是酶活性部位容易产生抗药性，原因是酶活性部位AA 易发生变异。易发生变异。l 克服缺点：克服缺点：与与NRTI合用，初期使用足够大的量。合用，初期使用足够大的量。新新NNRTISNNRTIS的结构特点的结构特点v结构多样性，已有结构多样性，已有 30 多种各类化合物作用于多种各类化合物作用于HIV-1RT的的“疏水腔疏水腔”。v进入临床的候选药物进入临床的候选药物NNRTIS的临床试验的临床试验vEmivirine(MKC-442)作为第二代作为第二代NNRTI进入进入期临床，它在联合用药（三种）显示出了良期临床，它在联合用药（三种）显示
20、出了良好抑制活性，但不幸的是，与现在使用的同类好抑制活性，但不幸的是，与现在使用的同类药物相比优势不明显。药物相比优势不明显。vDPC083已进入已进入期临床，它对单变异或双变异病期临床，它对单变异或双变异病毒菌株的抑制活性可达毒菌株的抑制活性可达nM。vDPC083是是Efavirenz的衍生的衍生物，但它比物，但它比Efavirenz的抑制的抑制活性要强活性要强 1020 倍，其原因倍，其原因是它与血液中蛋白的结合力是它与血液中蛋白的结合力较弱，药物在血液中有较高较弱，药物在血液中有较高的浓度。的浓度。vDPC083的副作用主要在神经系统，如头昏、眼花、的副作用主要在神经系统，如头昏、眼花
21、、皮疹。皮疹。vUC781可使可使AZT恢复对由其自身导致的抗药性恢复对由其自身导致的抗药性病毒产生抑制活性。病毒产生抑制活性。UC781还有杀菌作用。还有杀菌作用。vAG1549可与可与 RT 酶在酶在 p66 区域形成广泛的氢键区域形成广泛的氢键(如如 101、103、236等等)，对多种变异的对多种变异的HIV病毒病毒 有很强的抑制作用，对有很强的抑制作用，对 狗的长期毒性试验中都狗的长期毒性试验中都 出现了血管炎副作用。出现了血管炎副作用。研制该药的研制该药的Agouron公司正与公司正与 FDA合作进行更多合作进行更多的毒性试验。的毒性试验。vSJ3366是是 MKC-442 的一个
22、衍生物，对的一个衍生物，对 HIV-1抑制抑制活性活性 EC501nM。毒性与活性比要大于。毒性与活性比要大于 4百万。百万。vSJ3366还可抑制还可抑制 HIV-2进入细胞。进入细胞。vTMC125它可以非常有效它可以非常有效地抑制变异病毒的复制。地抑制变异病毒的复制。单独使用单独使用7天可使血液内天可使血液内病毒量降低约病毒量降低约2个数量级，个数量级，其效果类似于正在试验中其效果类似于正在试验中的的5药处方。药处方。vPNU142721有很好的生物利用度，并能透过有很好的生物利用度，并能透过血脑屏障，有利于抑制储存在大脑细胞内的血脑屏障，有利于抑制储存在大脑细胞内的病毒。病毒。v(+)
23、Calanolide A 是唯一来是唯一来源于植物的天然产物，已进源于植物的天然产物，已进入入 期临床，它是四环香期临床，它是四环香豆素类化合物，分子中有豆素类化合物，分子中有3个手性中心，在体内有很好个手性中心，在体内有很好的生物利用度，体内半衰期的生物利用度，体内半衰期约为约为20h，有利于病人每天，有利于病人每天服药的次数。服药的次数。蛋白水解酶抑制剂研究进展蛋白水解酶抑制剂研究进展v HIV-PR图图，P145v作用机制：作用机制：HIV-PR作用于作用于HIV复制过程的后期复制过程的后期环节，它的功能是在病毒环节，它的功能是在病毒 RNA转译的长链蛋白转译的长链蛋白质的特定位置质的特
24、定位置(pro-phe)进行水解，以产生新病进行水解，以产生新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白。毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白。vHIV-PR抑制剂：抑制剂：它是基于酶的结构和作用机制它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。vHIV-PR抑制剂抑制剂可逆性地占据了酶与底物作用的可逆性地占据了酶与底物作用的空间，使空间，使HIV-PR不能与底物结合而水解相应的不能与底物结合而水解相应的肽键肽。肽键肽。目前临床上使用的目前临床上使用的HIV-PR
25、抑制剂抑制剂v Saquinavir、Ritonavir、Indinavir、Nelfinavir、Amprenavir、Lopinavir。v 结构特点：结构特点：多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基()结构。结构。v 单独使用单独使用412周，体内病毒降低周，体内病毒降低23个数量级。个数量级。v 与与NRTI联合使用时，联合使用时，6095%的病人体内病毒可降低到血液的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，是最有效药物。中检测不出，是最有效药物。v 缺点：缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大
26、。大。新的新的(第二第二/三代三代)HIV-PRI研究进展研究进展v 原则：原则：着重于具有非多肽骨架结构的分子，以期有更着重于具有非多肽骨架结构的分子，以期有更广泛的抗广泛的抗HIV活性、或能增加口服生物利用度，活性、或能增加口服生物利用度，或改善药物的代谢性质，能对变异病毒有强的或改善药物的代谢性质，能对变异病毒有强的抑制作用。抑制作用。合成成本要低，设计结构简单、合成方便的、合成成本要低，设计结构简单、合成方便的、手性中心少的非肽类药物。手性中心少的非肽类药物。临床正在试验的临床正在试验的HIV-PRIv Atazanavir(2322632)是一个新的多肽类药物，在是一个新的多肽类药物
27、，在期临床试验中，它的期临床试验中，它的体外活性要优于现有药物体外活性要优于现有药物(IC50=2.65.3nM)。特点是体。特点是体内易吸收，不易产生抗药物，有良好的药代动力学性质。内易吸收，不易产生抗药物，有良好的药代动力学性质。v Tipranavir(PNU140690)v进入进入/期临床，对现有药物产生抗药性的病毒期临床，对现有药物产生抗药性的病毒有作用。在肝脏代谢快，临床试验与有作用。在肝脏代谢快，临床试验与Ritonavir合合并使用。并使用。v Mozennavir(DMP450)是环脲类化合物，是环脲类化合物，期临床试验中，体外期临床试验中，体外试验强于所有试验强于所有 PR
28、I 的活性，对的活性，对 HIV-1、HIV-2都都有很好的抑制活性，有良好的口服生物利用度，有很好的抑制活性，有良好的口服生物利用度，合成简便，可降低未来的药品价格。合成简便，可降低未来的药品价格。整合酶抑制剂整合酶抑制剂1.整合酶整合酶(Integrase)是是 HIV 复制过程中必需酶之一，是药物复制过程中必需酶之一，是药物 设计的理想靶点。设计的理想靶点。2.整合酶是整合酶是HIV所特有的酶，在人体细胞中不存在。所特有的酶，在人体细胞中不存在。3.成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到目前为止无整合酶抑制剂问世。目前为止
29、无整合酶抑制剂问世。4.作用机制：作用机制：该酶是将双螺旋的病毒该酶是将双螺旋的病毒 DNA 带入细胞核内，水带入细胞核内，水 解病毒解病毒 DNA 双链中两个双链中两个 3 端的磷酸核苷，产生的羟基在整端的磷酸核苷，产生的羟基在整合酶的作用下进攻细胞宿主基因，并以共价键的方式与细胞合酶的作用下进攻细胞宿主基因，并以共价键的方式与细胞宿主宿主 DNA 链相连，病毒链相连，病毒 DNA 和宿主和宿主 DNA 结为一体，继而结为一体，继而病毒病毒DNA开始借助细胞核的功能和环境转录大量病毒开始借助细胞核的功能和环境转录大量病毒RNA。整合酶抑制剂研究中存在的问题及进展整合酶抑制剂研究中存在的问题及
30、进展v早期筛选模型不可靠：早期筛选模型不可靠：不少化合物在酶试验中不少化合物在酶试验中显示出了活性，但在细胞试验中无活性。不同显示出了活性，但在细胞试验中无活性。不同模型筛选结果不一致，是主要的问题。模型筛选结果不一致，是主要的问题。v活性化合物的选择性、毒性和药代动力学性质活性化合物的选择性、毒性和药代动力学性质也是该类药物研究中存在的困难。也是该类药物研究中存在的困难。vMerck最近建立了一套全新的药理模型，使该酶最近建立了一套全新的药理模型，使该酶研究取得了突破性进展。研究取得了突破性进展。候选的整合酶抑制剂候选的整合酶抑制剂v 结构特征：结构特征：多聚酰胺、多羟基芳香化合物、二酮酸多
31、聚酰胺、多羟基芳香化合物、二酮酸v L870810 是是 Merck 公司发现的，体外试验对整合酶有很强的公司发现的，体外试验对整合酶有很强的抑制作用，猕猴试验表明，在给药抑制作用，猕猴试验表明，在给药7.5 天后体内病毒载量降天后体内病毒载量降低低4个数量级，该药正处个数量级，该药正处期临床。期临床。v S1360 S1360 对整合酶的抑制活性对整合酶的抑制活性 IC50=20nM，它对由它对由 NRTI，NNRTI 和和 PI 产生抗药性的病毒产生抗药性的病毒有明显的抑制有明显的抑制 作用。目前处在作用。目前处在 期临床试验，期临床试验，不足之处在于对人体血液中的蛋白质有广泛的亲不足之处
32、在于对人体血液中的蛋白质有广泛的亲和力，这将阻碍药物有效地到达靶点发挥效力。和力，这将阻碍药物有效地到达靶点发挥效力。阻止阻止HIV进入细胞的抑制剂进入细胞的抑制剂v 抗抗 HIV 药物药物研究的另一研究的另一热点是寻找热点是寻找阻止痛毒进阻止痛毒进入细胞的药入细胞的药物。物。v HIV进入细进入细胞的模型，胞的模型，图图1-10。v 融合抑制剂，融合抑制剂，gp120、CD4受体、协同受体、协同受体抑制剂。受体抑制剂。图图1-10 HIV进入人体免疫细胞的过程和药物作用靶点（如进入人体免疫细胞的过程和药物作用靶点（如CD4 受体抑制剂、受体抑制剂、gp120 抑制剂、化学激活受体抑制剂、化学
33、激活受体 CXCR4 或或 CCR5 的抑制剂、的抑制剂、gp41 抑制剂）（抑制剂）（p13）融合抑制剂融合抑制剂v第一个治疗第一个治疗AIDS的融合酶抑制剂的融合酶抑制剂T20 AcYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNH2vT20是一个合成的是一个合成的36个个AA的多肽，其来源于的多肽，其来源于gp41中的一段中的一段多肽结构（多肽结构（AA643-678）。）。v作用机理：作用机理：T20对对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之
34、间的融合。vT20 有效浓度为有效浓度为 110 g/ml，其毒性浓度为有效浓度的其毒性浓度为有效浓度的104105 倍。倍。v不足：不足：口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，2次次/天。天。v正在研发的融合抑制剂正在研发的融合抑制剂T1249 AcWQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWFNH2vT1249 是含是含 39 个个AA的多肽，体外活性比的多肽，体外活性比 T20 高高10倍，正在倍，正在期临床试验，是期临床试验，是gp41抑制剂。抑制剂。vgp41抑制剂抑制剂RPR103611，YK-FH312vRPR
35、103611 和和 YKFH312 都是三萜类化合物，它都是三萜类化合物，它们有效地抑制们有效地抑制 HIV-1 对对 T 细胞的感染，有效浓度细胞的感染，有效浓度在在 10nM 左右，确切的机理尚在研究中。左右，确切的机理尚在研究中。gp120抑制剂抑制剂v 当当HIV表面的表面的gp120与细胞接触时，要有与细胞接触时，要有CD4和协同受和协同受体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断这一过程。这一过程。v gp120抑制剂抑制剂CosalaneCosalanev分子中有多个负电荷，作用于分子中有多个负电荷，作用于 gp120 的的V3弯
36、曲弯曲部分的一些精氨酸和赖氨酸部分的一些精氨酸和赖氨酸(带有正电荷区域带有正电荷区域)，Cosalane 通过屏蔽通过屏蔽 gp120 表面正电荷阻止病毒表面正电荷阻止病毒与与T细胞表面接触。细胞表面接触。v另外从海藻中提取的硫酸化多糖，也含有负电另外从海藻中提取的硫酸化多糖，也含有负电荷，也是荷，也是 gp120 抑制剂。抑制剂。CD4 抑制剂抑制剂vCD4 受体的抑制剂是受体的抑制剂是 PRO542，它是，它是 CD4 免疫免疫血球蛋白，能有效地消除游离于细胞的血球蛋白，能有效地消除游离于细胞的HIV-1，现已进入临床现已进入临床/期。期。vPRO542 与与 T20 在较宽的浓度范围内有
37、协同作在较宽的浓度范围内有协同作用，它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有用，它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑制，并可使每个药物的有效浓度至少明显的抑制，并可使每个药物的有效浓度至少降低降低 1 个数量级。个数量级。协同受体抑制剂协同受体抑制剂v 淋巴细胞淋巴细胞(T细胞细胞)表面存在着表面存在着CXCR4协同受体，巨噬细胞协同受体，巨噬细胞的表面有的表面有CCR5协同受体。协同受体。v 两种协同受体均属两种协同受体均属G蛋白家族，含有蛋白家族，含有7个横跨细胞的区域。个横跨细胞的区域。v CXCR4抑制剂有：抑制剂有：ALX40-4C、T22 和和 AMD3100 ALX40-4C
38、 是一个含有是一个含有9个精氨酸的多肽。个精氨酸的多肽。T22 是含有是含有18个个AA的合成肽。的合成肽。AMD3100 是个双环胺类化合物。是个双环胺类化合物。vALX40-4C和和T22作用机理：作用机理：它们分子中都含有多个正电荷，它们与受体它们分子中都含有多个正电荷，它们与受体CXCR4 在细胞膜外含负电荷的部位相互作用，在细胞膜外含负电荷的部位相互作用，阻止负电荷区域与阻止负电荷区域与gp120正电荷部位相互作用。正电荷部位相互作用。vAMD3100 在体外有强的抗在体外有强的抗 HIV 活性，且毒性活性，且毒性较小较小(CC50500 M)，治疗指数（，治疗指数（T1）大于）大于
39、100000，但，但期临床发现该药在体内没有作用期临床发现该药在体内没有作用于它的生物靶点于它的生物靶点，病毒在体内数量没有明显降，病毒在体内数量没有明显降低，因此低，因此 2001 年终止了研究。年终止了研究。v CCR5抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞是病毒在体内的贮藏池。是病毒在体内的贮藏池。v CCR5的抑制剂的抑制剂TAK779 和和 SCH-C TAK779是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类CCR5受体抑制剂，它选择性地抑制受体抑制剂，它选择性地抑制CCR5，有效浓度为，有效浓度为 1
40、0nM。SCH-C是最新报道的是最新报道的CCR5抑制剂，它在体内外试验抑制剂，它在体内外试验中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。抗抗HIV的天然产物及其衍生物的天然产物及其衍生物v以天然产物作为先导化合物进行结构修饰和优以天然产物作为先导化合物进行结构修饰和优化是开发新药的一个重要和有效的途径。从天化是开发新药的一个重要和有效的途径。从天然产物中得到了一些具有明显抗然产物中得到了一些具有明显抗 HIV 活性的活性的化合物，它们可能抑制化合物，它们可能抑制 HIV 复制过程中的某复制过程中的某一或多个环节，许多机理尚不清楚。一或多个环节，许多机理
41、尚不清楚。v有抗有抗 HIV 活性的天然化合物及衍生物。活性的天然化合物及衍生物。抗抗HIV新药研究的前景新药研究的前景v借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化学、细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究学、细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对酶和受体的分子结构、空间构象、生理功能成果，对酶和受体的分子结构、空间构象、生理功能的深入理解，药物化学家越来越有针对性设计抗的深入理解，药物化学家越来越有针对性设计抗HIV的特效药。的特效药。v针对抗针对抗HIV药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图通过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新通过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的的“超级超级”药物。药物。v运用计算机技术理性设计抗运用计算机技术理性设计抗HIV药物已经在新药研究药物已经在新药研究和制药工业中形成了一种新的发展趋势。和制药工业中形成了一种新的发展趋势。
