合理用药及不良反应概论.ppt

1、合理用药及不良反应概论内容提要内容提要v合理用药概论合理用药概论一、合理用药的概念及原则一、合理用药的概念及原则二、合理用药相关内涵及判断维度二、合理用药相关内涵及判断维度三、促进合理用药管理的法规、规范三、促进合理用药管理的法规、规范四、促进合理用药的管理措施及具体方法四、促进合理用药的管理措施及具体方法u药品不良反应概论药品不良反应概论一、合理用药的概念及原则一、合理用药的概念及原则概念：概念：v以当代药学和医学的系统知识和理论及管理以当代药学和医学的系统知识和理论及管理学为基础，安全、有效、经济、适当地使用学为基础，安全、有效、经济、适当地使用药物。药物。v用药包括诊断、处方、标示、包装

2、、分发以及患用药包括诊断、处方、标示、包装、分发以及患者遵医嘱治疗的整个过程。者遵医嘱治疗的整个过程。1 1、合理用药的概念、合理用药的概念标准：标准：药物正确无误药物正确无误用药指征适宜用药指征适宜疗效、安全性、使用、价格对人适宜疗效、安全性、使用、价格对人适宜剂量、用法、疗程妥当剂量、用法、疗程妥当用药对象适宜（无禁忌证，不良反应少）用药对象适宜（无禁忌证，不良反应少）调配无误（包括提供适宜的用药信息）调配无误（包括提供适宜的用药信息）患者依从性好患者依从性好1 1、合理用药的概念、合理用药的概念合理用药合理用药 5 5 正确正确原则原则v正确的药物正确的药物v正确的病人正确的病人v正确的

3、剂量正确的剂量v正确的给药途径正确的给药途径v正确的时间正确的时间国家卫计委合理用药健康教育核心信息释义国家卫计委合理用药健康教育核心信息释义v一、合理用药是指安全、有效、经济地使用一、合理用药是指安全、有效、经济地使用药物药物。优先使用基本药物是合理用药的重要优先使用基本药物是合理用药的重要措施。措施。不合理用药会影响健康，甚至危及生不合理用药会影响健康，甚至危及生命。命。v二、合理用药要遵循能不用就不用、能少用二、合理用药要遵循能不用就不用、能少用就不多用，能口服不肌注、能肌注不输液的就不多用，能口服不肌注、能肌注不输液的原则。原则。v三、医生应三、医生应阅读标准药品说明书是正确用药的阅读

4、标准药品说明书是正确用药的前提，特别要注意药物的适应症、禁忌、慎用前提，特别要注意药物的适应症、禁忌、慎用、注意事项、不良反应和药物间的相互作用等、注意事项、不良反应和药物间的相互作用等事项事项。2 2、合理用药的原则、合理用药的原则v 正确诊断疾病和正确选用药物正确诊断疾病和正确选用药物，防止误诊误治。，防止误诊误治。v 严格掌握适应证严格掌握适应证，防止药物滥用而造成不良后果。，防止药物滥用而造成不良后果。v 注意病史和用药史，明确用药指征注意病史和用药史，明确用药指征，防止由于病史和用药史，防止由于病史和用药史不明而导致药源性疾病发生。不明而导致药源性疾病发生。v 用药个体化用药个体化：

5、由于个体差异而导致药物剂量等值而不等效：由于个体差异而导致药物剂量等值而不等效有些必须根据血药浓度变化、药物基因组学及不良反应来调有些必须根据血药浓度变化、药物基因组学及不良反应来调整给药方案，达到用药个体化。整给药方案，达到用药个体化。v 注意注意药物相互作用药物相互作用（包括体内的及体外的）。（包括体内的及体外的）。v 注意注意药物的不良反应。药物的不良反应。v 根据药物和其制剂的药动学及药效学特点，合理选择和应用根据药物和其制剂的药动学及药效学特点，合理选择和应用。3 3、临床上、临床上不合理用药不合理用药主要表现主要表现v用药指证不明确用药指证不明确v给药剂量过大或过小给药剂量过大或过

6、小v疗程过长或过短疗程过长或过短v给药方法不当（给药途径不适宜）给药方法不当（给药途径不适宜）v合并用药过多合并用药过多v盲目选用贵重药等盲目选用贵重药等v违反禁忌证违反禁忌证4 4、目前最严峻的不合理用药现状及原因、目前最严峻的不合理用药现状及原因v输液滥用严重输液滥用严重v抗菌药物使用不规范抗菌药物使用不规范v辅助用药等使用偏泛辅助用药等使用偏泛v超说明书用药情况较易见超说明书用药情况较易见v原因：原因：1 1）、医药学专业技术水平的急待提高与普及）、医药学专业技术水平的急待提高与普及2 2）、其他非学术专业因素的影响）、其他非学术专业因素的影响3 3）、医疗体制、药物政策的因素）、医疗体

7、制、药物政策的因素国家正在极力改善国家正在极力改善国内输液的现状国内输液的现状发改委最近透露发改委最近透露20092009年中国医疗输液年中国医疗输液104104亿瓶，相当于亿瓶，相当于1313亿人每人输了亿人每人输了8 8瓶液，远瓶液，远远高于国际上远高于国际上2.52.5至至3.33.3瓶的水平瓶的水平。在在西方国家西方国家，输液输液是仅对是仅对急救急救患者、患者、重症重症患者和患者和不能进食不能进食的患者使用的的患者使用的“最后给药方最后给药方式式”；而在中国，；而在中国，输液输液简直简直成为一种就医文化成为一种就医文化，好像不输液就治不了病，以致好像不输液就治不了病，以致大部分人患上大

8、部分人患上“输液病输液病”二、合理用药相关内涵及考量二、合理用药相关内涵及考量维度维度判断考量合理用药的相关维度判断考量合理用药的相关维度 药物发挥作用密切相关因子及影响药物作用的因素药物发挥作用密切相关因子及影响药物作用的因素（一）临床药物代谢动力学一）临床药物代谢动力学（二）临床药效学（二）临床药效学（三）药物相互作用（三）药物相互作用（四）其他因素：病理条件、时间因素、遗传因素（基因（四）其他因素：病理条件、时间因素、遗传因素（基因组学）、特殊人群用药组学）、特殊人群用药药物的基本作用药物的基本作用对病原体的作用对病原体的作用 灭杀和抑制寄生性生物和肿瘤细胞的分灭杀和抑制寄生性生物和肿瘤

9、细胞的分裂增殖。裂增殖。对人体生对人体生理机能的理机能的影响影响兴奋兴奋（激动激动）抑制抑制（拮抗）拮抗）使机能低于正常值的恢复正常，使之使机能低于正常值的恢复正常，使之有苏醒、强壮作用有苏醒、强壮作用使机能在正常值的超过正常水平，使使机能在正常值的超过正常水平，使之有兴奋、致惊厥、致幻作用之有兴奋、致惊厥、致幻作用使机能超过正常值的降至正常，使之使机能超过正常值的降至正常，使之有镇静、解痉作用有镇静、解痉作用使机能在正常值的降至正常之下，使使机能在正常值的降至正常之下，使之有抑制、麻痹、麻醉作用之有抑制、麻痹、麻醉作用药物对人体的基本作用药物对人体的基本作用（一）临床药物代谢动力学（一）临床

10、药物代谢动力学v临床药动学主要临床药动学主要研究临床用药过程中研究临床用药过程中人体人体对于药物处置的动力学过程对于药物处置的动力学过程以及以及各种临床各种临床条件对体内过程的影响，条件对体内过程的影响，根据计算出的药根据计算出的药动学参数制订最佳给药方案以及给药剂量动学参数制订最佳给药方案以及给药剂量和给药频度，指导临床合理用药。和给药频度，指导临床合理用药。吸收吸收组织储存组织储存结合结合 游离游离作用部位作用部位(受体受体)游离游离 结合结合药物作用药物作用排泄排泄生物转化生物转化游离游离药物药物代谢药物代谢药物血中血中结合药物结合药物(与蛋白结合与蛋白结合)药物体内过程：吸收、分布、代

11、谢、排泄。药物体内过程：吸收、分布、代谢、排泄。（一）临床药物代谢动力学（一）临床药物代谢动力学静注药物静注药物（一）临床药物代谢动力学（一）临床药物代谢动力学v1 1、吸收、吸收（absorptionabsorption）v药物由给药部位进入血液循环的过程称为药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收吸收。v由于静脉注射和静脉滴注时药物直接进入血液，由于静脉注射和静脉滴注时药物直接进入血液，因此没有吸收过程。因此没有吸收过程。v药物进入血液循环必须通过细胞膜，因此药物的药物进入血液循环必须通过细胞膜，因此药物的吸收，就是如何通过细胞膜。吸收，就是如何通过细胞膜。药物通过细胞膜的药物通过细胞膜的

12、方式有两种：方式有两种：被动转运：不需要耗能被动转运：不需要耗能 主动转运：需要耗能主动转运：需要耗能（一）临床药物代谢动力学（一）临床药物代谢动力学v常见吸收途径有常见吸收途径有：消化道内吸收消化道内吸收（口服给药、舌（口服给药、舌下给药、直肠给药）；下给药、直肠给药）；消化道外吸收消化道外吸收（从皮肤黏从皮肤黏膜吸收、从注射部位吸收、从鼻粘膜、支气管或膜吸收、从注射部位吸收、从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收）肺泡吸收）v不同的给药途径，直接影响到药物的吸收程度和不同的给药途径，直接影响到药物的吸收程度和速度。速度。v在组织没有缺损和炎症的情况下，在组织没有缺损和炎症的情况下，药物吸收快慢药物吸收

13、快慢的顺序是：的顺序是：吸入肌内注射皮下注射直肠黏膜口服吸入肌内注射皮下注射直肠黏膜口服皮肤。皮肤。（一）临床药物代谢动力学（一）临床药物代谢动力学2 2、分布、分布(distribution)(distribution)指药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。指药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。药物吸收后可不均匀分布到多个组织器官，各组药物吸收后可不均匀分布到多个组织器官，各组织器官的药物量是动态变化的。织器官的药物量是动态变化的。药物作用的快慢和强弱，主要取决于药物分布进药物作用的快慢和强弱，主要取决于药物分布进入靶器官的速度和浓度。入靶器官的速度和浓度。药物分布不仅与药物效应有关

14、，而且与药物毒性药物分布不仅与药物效应有关，而且与药物毒性关系密切，对安全有效用药有重要意义。关系密切，对安全有效用药有重要意义。v影响药物分布因素有：影响药物分布因素有：v血浆蛋白结合率、血浆蛋白结合率、v组织屏障组织屏障（如血脑屏障、胎盘屏障、血乳屏障、血如血脑屏障、胎盘屏障、血乳屏障、血眼屏障等）、眼屏障等）、v器官血流量与膜的通透性、器官血流量与膜的通透性、v体液的体液的PHPH和药物的解离度、和药物的解离度、v药物与组织的亲和力、药物与组织的亲和力、v药物转运体。药物转运体。v如克林霉素的血浆蛋白结合率高于磺胺嘧啶，故它如克林霉素的血浆蛋白结合率高于磺胺嘧啶，故它在脑脊液中的浓度就比

15、较低，而磺胺嘧啶则较高。在脑脊液中的浓度就比较低，而磺胺嘧啶则较高。（一）临床药物代谢动力学（一）临床药物代谢动力学3 3、代谢、代谢（metabolismmetabolism）v指药物在体内发生的化学结构的改变，也被指药物在体内发生的化学结构的改变，也被称称为生物转化。为生物转化。v绝大多数药物经过生物转化后，药理活性都减绝大多数药物经过生物转化后，药理活性都减弱或消失，称为弱或消失，称为灭活灭活，但但也有极少数药物被转也有极少数药物被转化后才出现药理活性，称为化后才出现药理活性，称为活化活化。如氯。如氯v生物转化的影响因素：生物转化的影响因素：遗传遗传因素、因素、环境环境因素、因素、生理生

16、理因素与因素与营养营养状态、状态、病理病理因素。因素。（一）临床药物代谢动力学（一）临床药物代谢动力学4 4、排泄、排泄（excretionexcretion）v指药物及其代谢物通过排泄器官被排出体指药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程。外的过程。v排泄是药物最后彻底消除的过程。排泄是药物最后彻底消除的过程。大多数药物及大多数药物及其代谢产物的排泄为被动转运，少数以主动转运其代谢产物的排泄为被动转运，少数以主动转运方式排泄，如青霉素。方式排泄，如青霉素。v肾脏是最主要的排泄器官肾脏是最主要的排泄器官，非挥发性药物主要由，非挥发性药物主要由肾脏随尿排出，气体及挥发性药物则主要由肺随肾脏随尿

17、排出，气体及挥发性药物则主要由肺随呼气排出；某些药物还可从胆汁、乳腺、汗腺、呼气排出；某些药物还可从胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺及泪腺等排出体外。唾液腺及泪腺等排出体外。（二）临床药效学（二）临床药效学v药物对机体的作用药物对机体的作用v药物对机体的基本作用药物对机体的基本作用是增强或减弱机体是增强或减弱机体的原有功能，增强者称为的原有功能，增强者称为兴奋兴奋或或激动激动，减，减弱者称为弱者称为抑制抑制或或拮抗拮抗。v过度兴奋转入衰竭，是另一种性质的抑制过度兴奋转入衰竭，是另一种性质的抑制。药物对机体的作用药物对机体的作用v药物对机体的作用具有选择性药物对机体的作用具有选择性。v有的药物只作用于一

18、种组织器官，影响一种功能，有的药物只作用于一种组织器官，影响一种功能，说明药物作用的选择性高，而有的药物则可作用于说明药物作用的选择性高，而有的药物则可作用于多种组织器官，影响多种功能，意味着药物作用的多种组织器官，影响多种功能，意味着药物作用的选择性低。这一性质是指导临床选药和拟订治疗剂选择性低。这一性质是指导临床选药和拟订治疗剂量的依据。量的依据。v一般来说，选择性高的药物，大多数药理活性也较一般来说，选择性高的药物，大多数药理活性也较高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用范围高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用范围广，应用时针对性不强，不良反应较多广，应用时针对性不强，不良反应较多

19、。药物对机体的作用药物对机体的作用v药物对机体的作用具有两重性：药物对机体的作用具有两重性：符合防治疾病目的的药物作用称为符合防治疾病目的的药物作用称为治疗作用治疗作用；与防治疾病目的无关的对人体不利甚至有害的与防治疾病目的无关的对人体不利甚至有害的作用称为作用称为不良反应不良反应。v临床用药时，临床用药时，应权衡利弊应权衡利弊，不仅要合理利用药物不仅要合理利用药物的治疗作用，还必须尽量防止或减轻不良反应。的治疗作用，还必须尽量防止或减轻不良反应。量效关系和量效曲线量效关系和量效曲线v药物效应的强弱与其剂量或浓度呈一定关系药物效应的强弱与其剂量或浓度呈一定关系，即量效关系。，即量效关系。v以药

20、物剂量或浓度为横坐标，药物效应为纵坐标，以药物剂量或浓度为横坐标，药物效应为纵坐标，作图，即为量效曲线。作图，即为量效曲线。v量效曲线分为量效曲线分为量反应的量效曲线量反应的量效曲线和和质反应的量效曲质反应的量效曲线线。量反应的量效曲线量反应的量效曲线 质反应的量效曲线质反应的量效曲线曲线曲线a a为区段反应率，曲线为区段反应率，曲线b b为累计反应为累计反应率；率；E E：阳性反应率；：阳性反应率；C C：浓度或剂量：浓度或剂量药效学相关指标药效学相关指标v半数有效量：能使群体中半数个体出现某一效应时的剂量，半数有效量：能使群体中半数个体出现某一效应时的剂量，称为半数有效量（称为半数有效量（

21、median effective dosemedian effective dose，EDED5050）。）。v半数中毒量（半数致死量）：能使群体中半数个体出现中毒半数中毒量（半数致死量）：能使群体中半数个体出现中毒或死亡，则称为半数中毒量或死亡，则称为半数中毒量（median toxic dosemedian toxic dose，TDTD5050）或或半数致死量半数致死量（median lethal dosemedian lethal dose，LDLD5050）。）。v治疗指数（治疗指数（therapeutic indextherapeutic index，TITI）即即LDLD5050

22、/ED/ED5050之比值，用以之比值，用以衡量药物的安全性。衡量药物的安全性。v一般来说，一般来说，TITI越大，药物越安全。越大，药物越安全。药物效应和毒性的量效药物效应和毒性的量效曲线曲线毒性和不良反应发生率增高毒性和不良反应发生率增高量反应的量效曲线量反应的量效曲线时时效效关关系系与与时时效效曲曲线线v一一次次用用药药后后，药药物物作作用用随随时时间间的的推推移移发发生生动动态态变变化化，相相隔隔不不同同时时间间测测定定药药物物效效应应，以以时时间间为为横横坐坐标标，药药物物效效应应强强度度为为纵纵坐坐标标作作图图，即即得得到到时时效效曲曲线线。如如果果在在药药物物效效应应处处以以及及

23、在在毒毒性性反反应应处处各各作作一一条条与与横横轴轴平平行行的的直直线线（称称为为有有效效效效应应线线和和中中毒毒效效应应线线），则则在在时时效效曲曲线线图图上上得得到到下下列列信信息息：一次性给药后的时效曲线一次性给药后的时效曲线起效时间起效时间：潜伏期越短，起效越快，对于急症病人的用药是一个非常重要的指标。潜伏期越短，起效越快，对于急症病人的用药是一个非常重要的指标。最大效应时间最大效应时间：使用降血糖药、抗凝血药等须控制最大作用的药物时，应密切关使用降血糖药、抗凝血药等须控制最大作用的药物时，应密切关注这一参数。注这一参数。疗效维持时间疗效维持时间：这一参数对选择连续用药的相隔时间有参考

24、意义。这一参数对选择连续用药的相隔时间有参考意义。作用残留时间作用残留时间：如在此段时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。如在此段时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。药物特异性作用机制药物特异性作用机制v药物作用机制可分为药物作用机制可分为非特异性非特异性和和特异性特异性两种。两种。v少部分药物可以通过改变细胞内外环境的理化性少部分药物可以通过改变细胞内外环境的理化性质而发挥非特异性作用，如腐蚀、抗酸、脱水等质而发挥非特异性作用，如腐蚀、抗酸、脱水等；而大多数药物则是参与或干扰靶器官（细胞）；而大多数药物则是参与或干扰靶器官（细胞）的特定生化过程而发挥特异性作用。的特定生化过

25、程而发挥特异性作用。v药物特异性作用的靶点药物特异性作用的靶点包括包括受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道、核酸、载体、基因等，其中受体学说是药物作、核酸、载体、基因等，其中受体学说是药物作用的理论基础。用的理论基础。v 受体受体：是一类存在于细胞膜、胞质或细胞核内，具有识别和结：是一类存在于细胞膜、胞质或细胞核内，具有识别和结合细胞外特定化学物质（配体）、介导细胞信号转导并产生生合细胞外特定化学物质（配体）、介导细胞信号转导并产生生物效应的功能蛋白质。药物作为配体，只能与其相应的受体结物效应的功能蛋白质。药物作为配体，只能与其相应的受体结合，这是合，这是药物作用特异性的基础药物作用特异性的基

26、础。v 药物的特异性作用起始于药物与受体结合，进而改变受体的蛋药物的特异性作用起始于药物与受体结合，进而改变受体的蛋白构型，引发一系列细胞内变化，完成信号向下游传导，并使白构型，引发一系列细胞内变化，完成信号向下游传导，并使原始信息逐级放大，最终产生药理效应。原始信息逐级放大，最终产生药理效应。v 评价药物与受体作用的指标为评价药物与受体作用的指标为亲和力亲和力和和内在活性。内在活性。亲和力是药物与受体的结合能力；内在活性指配体与受体结合亲和力是药物与受体的结合能力；内在活性指配体与受体结合后产生效应的能力。后产生效应的能力。竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响

27、A.单用激动药；单用激动药；B、C.浓度依次增加的竞争性拮抗药浓度依次增加的竞争性拮抗药+激动药激动药 受体激动药：既有亲和受体激动药：既有亲和力又有内在活性，与受体力又有内在活性，与受体结合并激动受体产生效应结合并激动受体产生效应的药物。的药物。受体拮抗药：这类药物有受体拮抗药：这类药物有亲和力但无内在活性，与亲和力但无内在活性，与受体结合后不能产生效应，受体结合后不能产生效应，反而会妨碍受体激动药的反而会妨碍受体激动药的作用。作用。1.定义：药物相互作用定义：药物相互作用是指是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在，在体内体内产生产生药理作用

28、的干扰药理作用的干扰或在或在体外容器体外容器内就发生内就发生药物性药物性质的改变质的改变，结果使药物疗效从量变到质变。结果使药物疗效从量变到质变。包括包括药效增药效增强或减弱强或减弱，作用发生加快或减慢，作用维持时间延长或作用发生加快或减慢，作用维持时间延长或缩短，缩短，甚至产生新的药理作用或不良反应。甚至产生新的药理作用或不良反应。临床上，药物相互作用的结果对病人的影响有三种情况：临床上，药物相互作用的结果对病人的影响有三种情况：有益、无关紧要和有害。有益、无关紧要和有害。（三）药物相互作用（三）药物相互作用v文献报道的文献报道的药物相互作用发生率变异较大，从药物相互作用发生率变异较大，从2

29、.22.2到到70.370.3。下列病人是发生药物相互作用的高风险人群：下列病人是发生药物相互作用的高风险人群：v患各种慢性疾病的老年人；患各种慢性疾病的老年人；v需长期应用药物维持治疗的病人；需长期应用药物维持治疗的病人；v多脏器功能障碍者；多脏器功能障碍者；v接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。2.2.药物相互作用的方式药物相互作用的方式 通常分为：通常分为：1 1）体外药物相互作用；）体外药物相互作用；2 2）药物代谢动力学方面药物相互作用；）药物代谢动力学方面药物相互作用；3 3）药效学方面药物相互作用。）药效学方面药物相互作用。3 3、药物相互作

30、用分类、药物相互作用分类 按发生机理分类按发生机理分类 ：1 1）药剂学药剂学相互作用相互作用 合用的药物发生直接的物合用的药物发生直接的物 理或化学反应，导致药物作用改变，即一般所理或化学反应，导致药物作用改变，即一般所 称化学或物理配伍禁忌，多发生于液体制剂，称化学或物理配伍禁忌，多发生于液体制剂，常表现为在体外容器中出现沉淀，或药物被氧常表现为在体外容器中出现沉淀，或药物被氧 化、分解出现色泽变化等。化、分解出现色泽变化等。配伍禁忌配伍禁忌 2 2）药动学药动学相互作用相互作用 药物在吸收、分布、代谢和药物在吸收、分布、代谢和 排泄过程的任一环节受到影响，最终使其在作排泄过程的任一环节受

31、到影响，最终使其在作 用部位的浓度增加或减少从而引起药效相应改用部位的浓度增加或减少从而引起药效相应改 变或产生不良反应变或产生不良反应。体内过程体内过程 3 3）药效学药效学相互作用相互作用 药物作用于同一受体或不同受药物作用于同一受体或不同受 体上，产生相加、增强或拮抗效应。体上，产生相加、增强或拮抗效应。联合用药联合用药 按严重程度分类按严重程度分类 ：1 1）轻度药物相互作用造成的影响临床意义不大，无）轻度药物相互作用造成的影响临床意义不大，无 需改变治疗方案。需改变治疗方案。2 2）中度药物相互作用中度药物相互作用虽会造成确切的不良后果，但虽会造成确切的不良后果，但 临床上仍可在密切

32、观察下使用。如已知异烟肼与临床上仍可在密切观察下使用。如已知异烟肼与 利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高，但利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高，但 这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。3 3）重度药物相互作用重度药物相互作用会造成严重的毒性反应，需要会造成严重的毒性反应，需要 改变剂量、药物和给药方案。如特非那定与酮康改变剂量、药物和给药方案。如特非那定与酮康 唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的 一个联用药物。一个联用药物。4 4、药物相互作用的机理、药物相互作用的机理4.4.1 1

33、药药物物代代谢谢动动力力学学相相互互作作用用1 1）影影响响药药物物吸吸收收的的相相互互作作用用：包包括：括：A A、胃胃肠肠道道p pH H值值的的影影响响 B B、胃胃肠肠运运动动C C、结结合合与与吸吸附附D D、对对消消化化道道的的毒毒性性作作用用E E、肠肠道道菌菌群群的的改改变变 如：结合与吸附的影响如：结合与吸附的影响 螯合作用是指胃肠道中的药物发生不可逆的结合螯合作用是指胃肠道中的药物发生不可逆的结合，生成了不溶解和难以吸收的络合，生成了不溶解和难以吸收的络合(包括螯合包括螯合)物和物和复合物。复合物。例如含有二、三价金属离子例如含有二、三价金属离子(Ca(Ca2+2+、FeF

34、e2+2+、MgMg2+2+、A1A13+3+、FeFe3+3+、BiBi3+3+)的药物可与四环素类、喹的药物可与四环素类、喹诺酮类抗菌药发生络合反应而严重影响其吸收。使诺酮类抗菌药发生络合反应而严重影响其吸收。使后者的血药浓度后者的血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)减少减少7575以以上。上。这类相互作用可通过间隔这类相互作用可通过间隔2 2小时以上先后给药的小时以上先后给药的措施加以避免，而不必换药或增加目标药的剂量措施加以避免，而不必换药或增加目标药的剂量。类型类型 实实 例例胃肠道胃肠道pHpH值改变值改变 抗酸药、抗酸药、H2H2受体阻断剂、质子泵抑制剂减少

35、酮康受体阻断剂、质子泵抑制剂减少酮康 唑、伊曲康唑的吸收。唑、伊曲康唑的吸收。影响胃肠运动影响胃肠运动 甲氧氯普胺和西沙必利促进环孢素、甲氧氯普胺和西沙必利促进环孢素、地西泮、锂盐地西泮、锂盐 和对乙酰氨基酚的吸和对乙酰氨基酚的吸 收；阿片类镇痛剂减慢对乙酰收；阿片类镇痛剂减慢对乙酰 氨基酚吸收速率；抗胆碱药减慢地西泮、左旋多氨基酚吸收速率；抗胆碱药减慢地西泮、左旋多 巴、对乙酰氨基酚吸收速率。巴、对乙酰氨基酚吸收速率。复合物生成复合物生成 抗酸药减少某些抗菌药的吸收，如：阿奇霉素、喹抗酸药减少某些抗菌药的吸收，如：阿奇霉素、喹 诺酮类、利福平、四环素类。诺酮类、利福平、四环素类。考来烯胺减少

36、地高考来烯胺减少地高 辛、甲状腺素、辛、甲状腺素、华法林的吸收；硫糖铝减少苯妥华法林的吸收；硫糖铝减少苯妥 英英、喹诺酮类、喹诺酮类、甲状腺素甲状腺素的吸收。的吸收。对胃肠道的毒性作用对胃肠道的毒性作用 顺铂等细胞毒性化疗药减少苯妥英的吸收顺铂等细胞毒性化疗药减少苯妥英的吸收肠道菌群变化肠道菌群变化 广谱抗生素广谱抗生素(如四环素类如四环素类)破坏肠道菌群导致：血浆破坏肠道菌群导致：血浆 地高辛浓度升高；减少口服避孕药的肠肝循环而地高辛浓度升高；减少口服避孕药的肠肝循环而 降低其药效。降低其药效。v双双膦膦酸酸盐盐类类 如如依依替替膦膦酸酸钠钠、氯氯膦膦酸酸钠钠及及阿阿仑仑膦膦酸酸钠钠在在治治

37、疗疗骨骨质质疏疏松松症症时时常常与与钙钙剂剂一一同同处处方方。有有研研究究显显示示，当当这这二二种种药药物物同同时时服服用用时时，二二者者的的生生物物利利用用度度均均显显著著降降低低，可可导导致致治治疗疗失失败败。这这种种影影响响可可通通过过在在二二药药间间留留下下足足够够长长的的治治疗疗间间隔隔而而加加以以避避免免。比比如如可可在在1 12 2周周的的疗疗程程中中先先服服用用2 2周周的的依依替替膦膦酸酸钠钠，再再服服1 10 0周周钙钙剂剂。2)2)影响药物分布的相互作用影响药物分布的相互作用 药物一旦被吸收，将分布到药物一旦被吸收，将分布到其作用部位其作用部位引起效应。引起效应。在这一过

38、程中与其他药物发生相互作用的主要在这一过程中与其他药物发生相互作用的主要机制是药物从蛋白结合位点上被置换下来，使游离机制是药物从蛋白结合位点上被置换下来，使游离型药物的浓度增加。型药物的浓度增加。此外，一个药物也可通过影响另一药物在组织中的此外，一个药物也可通过影响另一药物在组织中的分布量，从而影响它的消除。分布量，从而影响它的消除。方式：方式：v A A竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合部位v B B改变组织分布量：改变组织分布量：v 组织结合位点上的竞争置换；组织结合位点上的竞争置换；v 改变组织血流量改变组织血流量3)3)影响药物代谢的相互作用影响药物代谢的相互作用 v 影响药物代谢的相互作用

39、约占药动学相互作用的影响药物代谢的相互作用约占药动学相互作用的4040，是临床意义最为重要的一类相互作用是临床意义最为重要的一类相互作用。这。这类相互作用主要涉及类相互作用主要涉及细胞色素细胞色素P450P450酶酶(CYP)(CYP)的诱导的诱导与抑制。与抑制。v下表列出了常见的各种细胞色素下表列出了常见的各种细胞色素P450P450酶的底物、酶的底物、抑制剂和诱导剂。通过该表有助于推测涉及细胞抑制剂和诱导剂。通过该表有助于推测涉及细胞色素色素P450P450酶的药物相互作用。酶的药物相互作用。表主要的细胞色素表主要的细胞色素450450酶的常见底物与抑制剂、诱导剂酶的常见底物与抑制剂、诱导

40、剂各种细胞色素各种细胞色素P450酶的底物、抑制剂和诱导剂酶的底物、抑制剂和诱导剂表主要的细胞色素表主要的细胞色素450450酶的常见底物与抑制剂、诱导剂酶的常见底物与抑制剂、诱导剂 大多数影响药物排泄的相互作用发生在肾脏。大多数影响药物排泄的相互作用发生在肾脏。当一个药物改变了肾小管液的当一个药物改变了肾小管液的pHpH值、干扰了肾值、干扰了肾小管的主动转运过程或影响到肾脏的血流量时，就能小管的主动转运过程或影响到肾脏的血流量时，就能影响其他一些药物的排泄。影响其他一些药物的排泄。途径：途径：v改变尿液改变尿液pHpH值值 v干扰肾小管分泌干扰肾小管分泌 v改变肾脏血流量改变肾脏血流量 4)

41、影响药物排泄的相互作用影响药物排泄的相互作用 v 药效学相互作用一般包括作用在同一受体药效学相互作用一般包括作用在同一受体或生理系统上的药物间产生的相加、协同或生理系统上的药物间产生的相加、协同或拮抗作用。或拮抗作用。4.2 4.2 药效学相互作用药效学相互作用v相加或协同作用相加或协同作用 具有相似药理作用的药物联合使用，可出现具有相似药理作用的药物联合使用，可出现相加或协同作用。在临床上，这种相加或协同作用。在临床上，这种 相互作用可增相互作用可增加药物不良反应的风险。加药物不良反应的风险。例如，某些抗心律失常药、精神安定剂、三例如，某些抗心律失常药、精神安定剂、三环类抗抑郁药和能引起电解

42、质平衡紊乱的药物环类抗抑郁药和能引起电解质平衡紊乱的药物（如利尿剂）均有诱发心律失常的倾向，若合用，（如利尿剂）均有诱发心律失常的倾向，若合用，则可导致严重的室性心律失常。则可导致严重的室性心律失常。相互作用药物相互作用药物 药理效应药理效应非甾体抗炎药与华法林非甾体抗炎药与华法林 增加出血的风险增加出血的风险 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 增加高血钾的风险增加高血钾的风险维拉帕米与维拉帕米与-受体拮抗剂受体拮抗剂 心动过缓和停搏心动过缓和停搏 呋塞米与氨基糖苷类呋塞米与氨基糖苷类 增加耳、肾毒性增加耳、肾毒性氯氮平与复方新诺明氯氮平与复方新诺明 增加骨髓抑制的风险增加骨髓抑制

43、的风险乙醇与苯二氮草类乙醇与苯二氮草类 增强镇静作用增强镇静作用表表 某些相加或协同作用某些相加或协同作用 的药物的药物v拮抗作用拮抗作用 同一受体的拮抗剂与激动剂合用将产生竞争性同一受体的拮抗剂与激动剂合用将产生竞争性拮抗作用，拮抗作用，利用该拮抗作用，纳络酮可用于抢救利用该拮抗作用，纳络酮可用于抢救吗啡过量中毒。吗啡过量中毒。作用于不同受体但效应相反的药物合用可出现作用于不同受体但效应相反的药物合用可出现功能性拮抗。苯海索可减轻氯丙嗪的锥体外系反功能性拮抗。苯海索可减轻氯丙嗪的锥体外系反应。应。1.1.机体方面的因素机体方面的因素（1 1）生理状态：包括年龄、性别、营养状态、精）生理状态：

44、包括年龄、性别、营养状态、精神状态、遗传因素。神状态、遗传因素。（2 2）病理状态）病理状态：疾病可影响机体对药物的敏感性：疾病可影响机体对药物的敏感性，也可改变药物的体内过程，从而影响药物的效应。，也可改变药物的体内过程，从而影响药物的效应。其中包括肝肾功能、胃肠功能、免疫功能、神经与精其中包括肝肾功能、胃肠功能、免疫功能、神经与精神状态等。神状态等。（3 3）耐受性：患者在连续用药后出现药效逐渐降）耐受性：患者在连续用药后出现药效逐渐降低，需加大剂量才能达到原有药效的现象，称为耐受低，需加大剂量才能达到原有药效的现象，称为耐受性。性。（4 4）个体差异个体差异：个体之间对同一药物的反应可以

45、：个体之间对同一药物的反应可以有先天性的差异，称为药物作用的个体差异。有先天性的差异，称为药物作用的个体差异。（四）其他影响因素（四）其他影响因素2.2.药物方面的因素药物方面的因素（1 1）药物剂型和给药途径药物剂型和给药途径：给药途径对药效会产给药途径对药效会产生明显影响。生明显影响。（2 2）药物相互作用和联合用药：药物相互作用和联合用药：药物相互作用致药物相互作用致使药物的作用和效应发生改变，包括治疗作用与不良使药物的作用和效应发生改变，包括治疗作用与不良反应增强或减弱，甚或出现不应有的效应。反应增强或减弱，甚或出现不应有的效应。3.3.药物治疗的依从性药物治疗的依从性药物治疗的依从性

46、是指患者对医生开具的药物应用的服从程度，药物治疗的依从性是指患者对医生开具的药物应用的服从程度，是药物发挥疗效的重要保证。是药物发挥疗效的重要保证。（1 1）患者因素患者因素：患者的性别、年龄、职业、文化程度、心理素：患者的性别、年龄、职业、文化程度、心理素质、社会地位、经济状况及所患疾病种类均可影响其药物依从性质、社会地位、经济状况及所患疾病种类均可影响其药物依从性。老人因健忘老人因健忘而漏服，而漏服，小儿因任性小儿因任性而拒服。而拒服。（2 2）药物因素药物因素：药物的口味、复杂的治疗方案和使用方法、用：药物的口味、复杂的治疗方案和使用方法、用药种类多和频率高以及药物的疗效和药种类多和频率

47、高以及药物的疗效和ARDARD等也影响治疗依从性。等也影响治疗依从性。（3 3）医护因素医护因素：医护人员对患者在用药前未与患者进行有效沟：医护人员对患者在用药前未与患者进行有效沟通、发药时交代不清或交代错误、对患者的用药情况观察不够仔通、发药时交代不清或交代错误、对患者的用药情况观察不够仔细和及时，以及不良的服务态度等，均可导致药物治疗的不依从细和及时，以及不良的服务态度等，均可导致药物治疗的不依从性。性。v时间时间药动学药动学药物的生理利用度、血浓度、代谢和药物的生理利用度、血浓度、代谢和排泄，均有其自身的昼夜节律性改变。排泄，均有其自身的昼夜节律性改变。v时间时间感受性感受性生物体各组织

48、、细胞或受体对外界各生物体各组织、细胞或受体对外界各种化学刺激的敏感度所呈现的周期性改变。种化学刺激的敏感度所呈现的周期性改变。v时间时间效应性效应性生物体对药物的效应，包括作用和副生物体对药物的效应，包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。作用等，也呈现生物周期性改变。时间因素时间因素时间因素时间因素临床相关时间药理学临床相关时间药理学v皮质激素的时间疗法皮质激素的时间疗法v胰岛素的时间疗法胰岛素的时间疗法v时间化疗时间化疗v时间免疫时间免疫遗传因素（基因组学）遗传因素（基因组学）个体差异和基因多态性个体差异和基因多态性v个体差异：是指人群中不同个体对同一剂量的同一药物所产个体差异：是指人

49、群中不同个体对同一剂量的同一药物所产生的不同反应。生的不同反应。v药品相关的基因多态性以及患者的基因变异，是导致个体差药品相关的基因多态性以及患者的基因变异，是导致个体差异的重要原因。异的重要原因。研究个体化研究个体化 给药，从基因差异入手，分析患给药，从基因差异入手，分析患者对某些药物的疗效反应与基因亚型之间的相关性，者对某些药物的疗效反应与基因亚型之间的相关性，通过基因通过基因和转运体检测，实现和转运体检测，实现“量体裁衣量体裁衣”，为特定人群设计理想的个，为特定人群设计理想的个体化治疗方案，体化治疗方案，从而达到提高疗效、减少或避免不良反应、减从而达到提高疗效、减少或避免不良反应、减低医

50、疗费用的目的，实现真正意义的药物个体化治疗。低医疗费用的目的，实现真正意义的药物个体化治疗。v药物基因组学的研究为个体化和合理化用药提供了研药物基因组学的研究为个体化和合理化用药提供了研究方向。究方向。v给药方案个体化是提高临床疗效的一个重要保证。在给药方案个体化是提高临床疗效的一个重要保证。在用药过程中，对于用药过程中，对于药理作用强、反应较大和治疗窗窄药理作用强、反应较大和治疗窗窄的的药物应加强用药监测。必要时进行血药浓度测定药物应加强用药监测。必要时进行血药浓度测定与基因与基因检测，检测，实现给药方案个体化。实现给药方案个体化。如指导氯吡格雷用药如指导氯吡格雷用药特殊人群的用药特殊人群的