1、 新药研发思路与新药研发思路与新剂型的药理毒理设计新剂型的药理毒理设计 程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心（仅代表个人观点）一、概述一、概述二、研究思路二、研究思路三、试验设计要点三、试验设计要点四、应注意的问题四、应注意的问题主要内容主要内容新药剂型研究的目的新药剂型研究的目的 省时、节约的二次开发途径省时、节约的二次开发途径充分挖掘和发挥可能的优势充分挖掘和发挥可能的优势提高安全、有效、可控潜能提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命延长药品的专利和市场寿命剂型研究目的剂型研究目的三小：三小：毒性、用量、体积毒性、用量、体积三定：三定：定时、定位、定量定时、定位、定量 四
2、效：四效：高效、速效、长效、靶效高效、速效、长效、靶效便于：便于：生产、贮存、运输生产、贮存、运输剂型研究目的剂型研究目的 改变药物本身的特性改变药物本身的特性 增加理化稳定性增加理化稳定性 增加药物的表面积和溶解度增加药物的表面积和溶解度 加快溶出速度或改善药物的代谢特征加快溶出速度或改善药物的代谢特征 提高疗效提高疗效 延长延长T T1/21/2、维持有效血浓、提高生物利用度、维持有效血浓、提高生物利用度 增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、剂型研究目的剂型研究目的 减低毒性减低毒性 降低剂量、控制峰浓度和降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度或组织
3、浓度 减轻对靶组织或器官的剌激性减轻对靶组织或器官的剌激性 提高顺应性提高顺应性 便于给药便于给药-给药次数、种类和漏药率给药次数、种类和漏药率 便于服用便于服用-矫味、体积矫味、体积剂型研究目的剂型研究目的 临床的考虑临床的考虑 用药人群用药人群 成人、老人、儿童、孕妇成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人正常人与病人 临床适应证临床适应证 局部与全身、急症与慢性病局部与全身、急症与慢性病 药物的相互作用药物的相互作用 疾病合并用药的可能性疾病合并用药的可能性多样性和复杂性多样性和复杂性 立题是否成立？立题是否成立？-增效增效 -减毒减毒 -临床依从性临床依从性 -新的潜在危险新的潜在危险 剂
4、型的考虑剂型的考虑 制剂本身特点制剂本身特点 主要成分的理化性质主要成分的理化性质 稳定性稳定性 制剂处方制剂处方 工艺、质量、辅料工艺、质量、辅料质量能否保证？质量能否保证？-安全安全 危险性增加危险性增加?-疗效疗效 靶向目标靶向目标?可能涉及的申报项目可能涉及的申报项目 试验设计基本思路试验设计基本思路 主要试验要求主要试验要求可能涉及的申报项目可能涉及的申报项目 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。17 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。18 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。19 19、急
5、性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。20 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。21 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全 身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。2222、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。的试验资料及文献资料。23 23、致突变试验资料及文
6、献资料。、致突变试验资料及文献资料。24 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。25 25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。26 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。27 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。视具体情况视具体情况 科学增减科学增减 试验设计基本思路试验设计基本思路研究思路：研究思路：药代先行，侧重比较药代先行，侧重比较-有效有效/毒成分毒成分 指标成分指标成分根据结果考虑增减其它研究：根据结果考虑增减其它研究：有明显特征改变有明显特征改变药效试验药效试验急毒试验急毒试验长
7、毒试验长毒试验其它试验其它试验无明显特征改变无明显特征改变提出充分的理由提出充分的理由申请减免申请减免研究思路：研究思路：药代无法进行药代无法进行-考虑比较研究考虑比较研究药效比较药效比较急毒比较急毒比较长毒比较长毒比较其它研究其它研究 涉及的主要试验涉及的主要试验 药代动力学（药代动力学（PKPK）主要药效学主要药效学 长期毒性长期毒性 急性毒性急性毒性 一般（安全）药理一般（安全）药理 试验药物：处方辅料、理化性质、配制试验药物：处方辅料、理化性质、配制试验动物：考虑剂型、动物敏感性试验动物：考虑剂型、动物敏感性给药途径：拟临床途径，替代说明理由给药途径：拟临床途径，替代说明理由给药方式：
8、特殊剂型详述给药方式：特殊剂型详述给药方案：临床拟用方案给药方案：临床拟用方案剂量设计：依不同试验要求剂量设计：依不同试验要求试验对照：根据试验要求试验对照：根据试验要求观察指标：针对特点观察指标：针对特点观察时间：能反映发挥剂型特征的过程观察时间：能反映发挥剂型特征的过程 试验对照试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型空白、溶媒、阳性药、模型 阳性对照阳性对照 首选原发厂家或高质量的首选原发厂家或高质量的 主要药效学主要药效学 最大耐受量试验最大耐受量试验LDLD5050试验试验 常用于剂型间的比较试验常用于剂型间的比较试验过敏性、溶血性、刺激性过敏性、溶血性、刺激性 试验资料及文献资料试验资料
9、及文献资料某些速、缓释制剂某些速、缓释制剂 的特殊考虑的特殊考虑 综合考虑综合考虑 权衡利弊权衡利弊 某些特殊药品剂型开发的利弊考虑某些特殊药品剂型开发的利弊考虑 同类药不同人群使用同类药不同人群使用 急救药急救药 治疗特殊疾病治疗特殊疾病 安全剂量范围窄安全剂量范围窄 可能影响生命体征可能影响生命体征 综合评价综合评价结合新剂型要达到的临床目的结合新剂型要达到的临床目的结合新剂型的释药特点结合新剂型的释药特点结合临床适应证和疾病的特点结合临床适应证和疾病的特点结合用药人群的特点、状况结合用药人群的特点、状况结合临床一般用药原则结合临床一般用药原则结合药物安全范围和严重不良反应结合药物安全范围和严重不良反应 OK
