1、受体阻滞剂临床应用的新视点B受体阻滞剂临床应用的新视点1n早在早在19451945年，著名学者年，著名学者LevyLevy在在JAMAJAMA杂志发表的文章指出：杂志发表的文章指出：心心率增快与死亡危险的增加高度率增快与死亡危险的增加高度相关相关n心率心率100100次次/分者分者死亡率远远高于死亡率远远高于心率心率10080bpm，并经常或长期存在的临床，并经常或长期存在的临床情况。情况。n其与窦性心动过速（其与窦性心动过速（100bpm）不同，）不同，后者常有明显症状及病因，易被发现，后者常有明显症状及病因，易被发现，并得到相应治疗。并得到相应治疗。n慢性心率增快多是患者交感神经兴奋性慢性
2、心率增快多是患者交感神经兴奋性长期处于高水平状态长期处于高水平状态 引 言B受体阻滞剂临床应用的新视点4慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害B受体阻滞剂临床应用的新视点51.1.缩短寿命，缩短寿命，增加死亡增加死亡2.2.增加增加心血管病心血管病发病率发病率3.3.增加增加心血管病心血管病死亡率死亡率Really?Really?慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害B受体阻滞剂临床应用的新视点6一一.缩短寿命，增加死亡缩短寿命，增加死亡 人一生的心率总数相对恒定，人一生的心率总数相对恒定，用得越快，完结得越早用得越快，完结得越早慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害人体：平均心率人体：平均心率70
3、bpm 寿命寿命80岁岁 降到降到60bpm 寿命寿命93岁岁B受体阻滞剂临床应用的新视点7Figure 6.Incidence of sudden death(SD)during a 26-year follow-up period in individuals enrolled in the Framingham Study,divided into baseline heart rate quintiles(Q1=heart rate 87 bpm).Among the men,risk increased progressively with increasing heart rate
4、,while the trend among the women was much less clear and statistically insignificant.Modified from Kannel W.B.et al.(1985).Am Heart J 109,876.6420女性女性男性男性p=NSP0.001心脏性猝死率心脏性猝死率/1.000 cases1th 87bpm一一.缩短寿命，增加死亡缩短寿命，增加死亡慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害B受体阻滞剂临床应用的新视点8（1 1）健康）健康中年中年男性男性45304530例例 观察观察5 53636年年 A.HRA.
5、HR84bpm84bpm时，时，死亡率与心率死亡率与心率 增快相关增快相关 B.HRB.HR90bpm90bpm者者 比比60bpm60bpm者者 死亡率高死亡率高3 3倍倍慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害一一.缩短寿命，增加死亡缩短寿命，增加死亡B受体阻滞剂临床应用的新视点9 (2)(2)老年人老年人：心率每增加心率每增加5bpm5bpm慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害心梗心梗猝死猝死危险性危险性增加增加14%14%(3)(3)任何年龄组：任何年龄组：都存在上述关系都存在上述关系(4)(4)男性高于女性男性高于女性一一.缩短寿命，增加死亡缩短寿命，增加死亡B受体阻滞剂临床应用的新视点
6、10二、二、增加心血管病的发病率增加心血管病的发病率 近年来，大量资料证实：近年来，大量资料证实：慢性心率增快慢性心率增快是心血管病的独立是心血管病的独立危险因素危险因素 在心血管病多种危险因素中，在心血管病多种危险因素中，仅次于吸烟而位于仅次于吸烟而位于第二位第二位 慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害B受体阻滞剂临床应用的新视点11Paolo Palatini:Heart Rate P6心率心率 (次次/分分 )1000010000例例以色列男性公务员随访以色列男性公务员随访5 5年年808070706060505040400 06161719090100100心梗发生例数心梗发生例数(1
7、0000(10000人人/5/5年年)慢性心率增快的危害二、增加二、增加心血管病心血管病发病率发病率急性心梗急性心梗B受体阻滞剂临床应用的新视点12稳定性心绞痛稳定性心绞痛证据：证据：A.A.增加心绞痛发作次数增加心绞痛发作次数 PrattPratt：无症状性心肌缺血：无症状性心肌缺血 结论：结论：80bpm80bpm比比70bpm83bpm.83bpm是死亡率强预测因素是死亡率强预测因素 慢性心率增快的危害B受体阻滞剂临床应用的新视点13心率增快在冠心病的整个疾病链中都起到不良作用心率增快在冠心病的整个疾病链中都起到不良作用斑块斑块破裂破裂健康人健康人冠心病冠心病危险因素危险因素粥样粥样斑块
8、斑块慢性心肌慢性心肌缺血综合征缺血综合征急性心肌急性心肌缺血综合征缺血综合征不稳定性心绞不稳定性心绞痛痛急性急性心梗心梗猝死猝死稳定性稳定性心绞痛心绞痛无症状性无症状性心肌缺血心肌缺血心率增快心率增快慢性心率增快的危害B受体阻滞剂临床应用的新视点14Palatini P et al.Hypertension 1997;30;1267Stamler J et al.Epidemiology and control of Hypertension.Miami,Fla:Symposium Specialists;pp 307-352.加快的心率加快的心率正常心率正常心率p=0.0001p=0.04p
9、=0.00021801601401201000Tecumseh 79.51.6Belgian 82.51.3Harvest 94.90.6收缩压收缩压(mmHg)慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害发生率增加发生率增加高血压高血压二、增加二、增加心血管病心血管病发病率发病率B受体阻滞剂临床应用的新视点15u4 4个流行病学调查发现，在总数个流行病学调查发现，在总数3500035000名名25-6425-64岁的人群岁的人群中，中，窦性心率偏快为高血压最强的预测因素之一窦性心率偏快为高血压最强的预测因素之一u也有研究发现也有研究发现心率与血压之间存在线性关系心率与血压之间存在线性关系（40-40
10、-100bpm100bpm范围内）范围内）心率与心血管疾病B受体阻滞剂临床应用的新视点16Gillman MW et al.Am Heart J.1993 Apr;125(4):1148-54.Framingham Framingham一项持续一项持续3636年的前瞻性研究表明：心率增快年的前瞻性研究表明：心率增快可可增加各种心血管死亡，是死亡和猝死的独立危险因素增加各种心血管死亡，是死亡和猝死的独立危险因素心率心率 (bpm)(bpm)656565-7465-7475-8475-8485+85+冠心病冠心病心血管心血管所有原因所有原因6060505040403030202010100 0发生
11、例数发生例数(1000(1000人人/2/2年年)心率增快心率增快增加各种心血管死亡增加各种心血管死亡三、增加心血管病的死亡率三、增加心血管病的死亡率慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害B受体阻滞剂临床应用的新视点17生存率生存率心率范围心率范围 总死亡率总死亡率-83 bpm 1.32(1.19-1.47)(p-value0.0001)0.005.0010.0015.0020.00随访时间随访时间Priel Diaz：European Heart Journal(2005)26,967（n=24 913）1.00.90.80.70.60.5冠心病患者冠心病患者总死亡率总死亡率升高升高慢性心率
12、增快的现代观点三、增加心血管病的死亡率三、增加心血管病的死亡率B受体阻滞剂临床应用的新视点18-83 bpm 1.31(1.19-1.47)(p-value1009590858075706560555045平均心率（平均心率（bpm）INVEST研究研究慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害nHR增加增加 5 bpm与心血管事件风险提高与心血管事件风险提高6%相关相关nHR 75 bpm与心血管事件增加相关与心血管事件增加相关Kolloch et al.Eur Heart J.2008;29:1327-34B受体阻滞剂临床应用的新视点20u对对45304530例高血压患者随访观察显示，例高血压患
13、者随访观察显示，心率心率85bpm85bpm者死亡率比者死亡率比65bpm65bpm者高一倍，者高一倍，且与有无且与有无传统冠心病危险因素无关传统冠心病危险因素无关三、增加心血管病的死亡率三、增加心血管病的死亡率B受体阻滞剂临床应用的新视点21Kjekshus&Gullestad.Eur Heart J,1999,1:6469 心率变化与心力衰竭死亡率的关系心率变化与心力衰竭死亡率的关系心率的变化心率的变化(bpm)*慢性心率增快的危害慢性心率增快的危害B受体阻滞剂临床应用的新视点22结论：结论：1.1.应当像关注血压高低一样关注心率的快慢应当像关注血压高低一样关注心率的快慢2.2.减慢心率的
14、治疗已成为一般人群及心血管病一般预防和二级预防减慢心率的治疗已成为一般人群及心血管病一般预防和二级预防的重要目标的重要目标3.3.心率增快：心率增快：一个独立的危险因素一个独立的危险因素 一个独立的预后因素一个独立的预后因素 一个独立的治疗指标一个独立的治疗指标慢性心率增快的害处慢性心率增快的害处B受体阻滞剂临床应用的新视点23慢性心率增快的药物治疗慢性心率增快的药物治疗B受体阻滞剂临床应用的新视点24心率增快的药物治疗心率增快的药物治疗n静息心率静息心率 80bpm80bpm考虑治疗考虑治疗 85bpm85bpm应该治疗应该治疗n运动后心率运动后心率轻中度运动后轻中度运动后心率增加心率增加2
15、0bpm 20bpm 需要干预治疗的心率需要干预治疗的心率B受体阻滞剂临床应用的新视点25Palatini P.Heart Rate:A Major cardiovascular risk factors P59受体阻滞剂控制心率最有效受体阻滞剂控制心率最有效药物类别药物类别对心率的影响对心率的影响IfIf离子流抑制剂离子流抑制剂 血管扩张剂血管扩张剂 非二氢砒啶类非二氢砒啶类CCBCCBACEACE抑制剂抑制剂=ATAT1 1受体结抗剂受体结抗剂=心率增快的药物治疗心率增快的药物治疗.降低心率的治疗药物降低心率的治疗药物TeoTeo：MetaMeta分析分析方法：方法：受体阻滞剂受体阻滞剂5
16、.35.3万例，万例，钙拮抗剂钙拮抗剂万例，万例，结论结论：两者均有益、有效：两者均有益、有效证据证据B受体阻滞剂临床应用的新视点26 受体阻滞剂的治疗学基础1.1.抑制交感：抑制交感：抑制异常、过度、持续的交感神经活性增高抑制异常、过度、持续的交感神经活性增高2.2.防止心肌毒性：儿茶酚胺的心脏毒性作用是基本机制防止心肌毒性：儿茶酚胺的心脏毒性作用是基本机制3.3.抑制交感激活与抑制交感激活与RASRAS的相互作用的相互作用4.4.降压，延缓、逆转心肌重构（基于交感神经活性的降低）降压，延缓、逆转心肌重构（基于交感神经活性的降低）5.5.减慢心率（基于交感神经活性降低）减慢心率（基于交感神经
17、活性降低）A.A.即刻作用即刻作用 减少耗氧，增加舒张期灌注，减少耗氧，增加舒张期灌注，改善心肌缺血改善心肌缺血 B.B.长期作用改善预后，心率是独立的心血管长期作用改善预后，心率是独立的心血管危险因素危险因素 C.C.抗心律失常作用抗心律失常作用 自律性、折返激动、触发激动自律性、折返激动、触发激动6.6.升高室颤阈值、升高室颤阈值、防止猝死防止猝死(独有的作用独有的作用)B受体阻滞剂临床应用的新视点275.5.控制心率的目标控制心率的目标（）绝对心率（）绝对心率 静息：静息：505060bpm60bpm 提示受体已获充分阻滞提示受体已获充分阻滞（）相对心率（）相对心率 中等量活动心率增快中
18、等量活动心率增快20bpm8bpm8bpm为宜为宜 14bpm14bpm死亡率显著降低死亡率显著降低心率增快的药物治疗心率增快的药物治疗B受体阻滞剂临床应用的新视点28受体阻滞剂的选择受体阻滞剂的选择B受体阻滞剂临床应用的新视点291.心脏保护性口服药物口服药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值心脏心脏选择性选择性内在的拟内在的拟交感活性交感活性膜稳膜稳定性定性亲脂性亲脂性美托洛尔美托洛尔135:1-+阿替洛尔阿替洛尔135:1-+-比索洛尔比索洛尔175:1-+卡维地洛卡维地洛10 7:1-+普萘洛尔普萘洛尔1 1:1.8-+如何选择受体阻滞剂B受体阻滞剂临床应用的新视点30-阻滞剂的亲脂性和长
19、期心脏保护阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）（一级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔美托洛尔中中有有Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J如何选择受体阻滞剂B受体阻滞剂临床应用的新视点31-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）（二级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护BHAT普萘洛尔高有
20、Hjalmarson et al美托洛尔中有Julian et al索他洛尔低无Norwegian Study Group噻吗洛尔中有Olsson et al(五项试验汇总五项试验汇总)美托洛尔中有Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J如何选择受体阻滞剂B受体阻滞剂临床应用的新视点32时间时间理想的理想的 1 1阻滞阻滞血药浓度血药浓度如何选择受体阻滞剂理想的理想的治疗窗治疗窗 1受体的有效阻滞受体的有效阻滞 2受体的效应不受干扰受体的效应不受干扰超过理想的超过理想的治疗窗（选择性下降）治疗窗（选择性下降）1受体的过度阻滞（使重要不可缺少的作用被
21、阻滞）受体的过度阻滞（使重要不可缺少的作用被阻滞）2受体的效应受到干扰（气道阻力、血糖代谢、外周血管阻力）受体的效应受到干扰（气道阻力、血糖代谢、外周血管阻力）2.达到达到 1 受体阻滞的受体阻滞的理想理想作用作用低于理想的低于理想的治疗窗治疗窗不能达到不能达到 1受体的有效阻滞受体的有效阻滞B受体阻滞剂临床应用的新视点333.有效抑制晨峰现象有效抑制晨峰现象交感神经的活性变化的特征：交感神经的活性变化的特征：（1）白天较夜间高）白天较夜间高 （2）交感神经兴奋的）交感神经兴奋的两个自然高峰两个自然高峰：最显著的是凌晨最显著的是凌晨3am5am，其次是在下午的其次是在下午的2pm3pm，如何选
22、择受体阻滞剂B受体阻滞剂临床应用的新视点34Cohen MC et al.Am Heat J 1997;79:1512-5心肌梗死的晨峰现象心肌梗死的晨峰现象每每6 6个小时内急性个小时内急性心肌梗死发作人数心肌梗死发作人数0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59心梗发作时间心梗发作时间+40%30000250002000015000100005000083,929例急性心肌梗死患者，例急性心肌梗死患者，29项关于项关于MI发生节律的荟萃研究发生节律的荟萃研究清晨的心肌梗死的危险较清晨的心肌梗死的危险较 2424小时平均高小时平均高40%40%p
23、0.0001p0.0001晨峰现象晨峰现象B受体阻滞剂临床应用的新视点35受体阻滞剂受体阻滞剂高血压高血压非心脏手术非心脏手术围手术期围手术期拮抗心血管事件链每一个环节拮抗心血管事件链每一个环节阻断恶性循环阻断恶性循环慢性心衰慢性心衰急、慢性冠心病急、慢性冠心病心原性猝死心原性猝死一线药一线药物地位物地位无改变无改变改善生活改善生活质量延长质量延长生命生命改善心肌缺血，改善心肌缺血，减少并发症，延减少并发症，延长生命长生命中流砥柱，使中流砥柱，使猝死下降猝死下降30%40%降低高危病人降低高危病人心脏性死亡与心脏性死亡与心梗发生率心梗发生率B受体阻滞剂临床应用的新视点36小 结抑制交感神经系统激活B受体阻滞剂临床应用的新视点37谢 谢！B受体阻滞剂临床应用的新视点38
