1、2018/10/12 1 2 0 1 8/1 0/1 2 1 例：服用某降压药治疗高血压病人例：服用某降压药治疗高血压病人 病人服用病人服用给定降压药给定降压药，同时服用同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。其他药物，锻炼，低盐食物，。病人年龄，病程，病情，依从性病人年龄，病程，病情，依从性 不同，。不同，。如果治疗结果有效，是否就是如果治疗结果有效，是否就是该药物有效该药物有效？2018/10/12 2?例：服用某降压药治疗高血压病人 病人服用给定降压药，同时服设计总结设计总结?三要素：三要素：受试对象，处理因素，效应受试对象，处理因素，效应?四原则：四原则：对照，随机，重复，均衡对照，随机，
2、重复，均衡?偏倚控制：偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。选择，主观，脱失，校正。2018/10/12 3 设计总结?三要素：受试对象，处理因素，效应?四原则：对目录?一、概述?二、数据核查?三、统计分析集?四、病例入组与试验完成情况?五、基线特征描述?六、有效性评价?七、安全性评价?八、结论2018/10/12 4 目录?一、概述?二、数据核查?三、统计分析集?四、病例入组一、概述 数据分析基于临床试验方案（注册）数据分析基于临床试验方案（注册）要点：要点：?试验完成情况总结试验完成情况总结?药物药物/器械试验结果的有效性、安全性评价器械试验结果的有效性、安全性评价 2018/10/12 5
3、一、概述 数据分析基于临床试验方案（注册）统计分析报告的主要内容?试验目的试验目的?总体设计总体设计?评价指标及评价方法评价指标及评价方法?统计分析方法统计分析方法?统计分析集统计分析集?有效性评价有效性评价?安全性评价安全性评价?结论结论 2018/10/12 6 统计分析报告的主要内容?试验目的?总体设计?评价指标及 报告撰写流程 数据核查数据核查 统计分析集定义统计分析集定义 病例入组与试验完成情况病例入组与试验完成情况 基线描述基线描述 有效性评价有效性评价 安全性评价安全性评价 结论结论 2018/10/12 7 报告撰写流程 数据核查 统计分析集定义 病例入组与试验完二、数据核查
4、1.核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等 2.SAS程序核查后，人工校对（程序核查后，人工校对（主要指标主要指标）3.盲态审核后，锁定数据、揭盲盲态审核后，锁定数据、揭盲 数据锁定时数据锁定时 组别（组别（A/B组组）二次揭盲二次揭盲 分析结束时分析结束时 组别（组别（试验试验/对照对照）2018/10/12 8 二、数据核查 1.核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等三、统计分析集 统计分析集确定原则统计分析集确定原则:ITT(Intent to Treatment):意向性治疗原则意向性治疗原则 PP(Per-Protocol):符合方案原则符
5、合方案原则 *数据集定义在揭盲前数据集定义在揭盲前 2018/10/12 9 三、统计分析集 统计分析集确定原则:I T T(I n t FAS/PPS/SS?全分析集（全分析集（Full Analysis Set，FAS）：指尽可能）：指尽可能接近符合意向性治疗原则的受试者集接近符合意向性治疗原则的受试者集?符合方案集（符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依从）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集于试验方案的受试者集，全分析集的子集?安全性数据集（安全性数据集（Safety Set，SS）：包括所有随机）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集化后至少接
6、受一次治疗的受试者集 2018/10/12 10 F A S/P P S /S S?全分析集（F u l l A n a l?所有疗效指标分别用所有疗效指标分别用FAS和和PPS分析分析 -一般以一般以FAS的结论为主的结论为主?安全性分析采用安全性分析采用SS 2018/10/12 11?所有疗效指标分别用F A S 和P P S 分析 四、病例入组与试验完成情况?各中心入组及完成试验的病例数各中心入组及完成试验的病例数?各数据集（各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述）的构成描述?脱落、剔除病例清单脱落、剔除病例清单?观测指标缺失清单观测指标缺失清单 2018/10/12 12 四、病
7、例入组与试验完成情况?各中心入组及完成试验的病例数 例例 入组病例及安全性、有效性分析集入组病例及安全性、有效性分析集 随机入组随机入组 完成试验完成试验 试验期间脱落试验期间脱落 脱落原因脱落原因 不良事件不良事件 失访失访 其它其它 安全性分析集安全性分析集 有效性分析集有效性分析集 FAS PPS 试验组（试验组（%）120(100.0)114(95.00)6(5.00)对照组（对照组（%）120(100.0)110(91.67)10(8.33)合计合计(%)240(100.0)224(93.33)16(6.67)5(2.08)9(3.75)2(0.83)236(98.33)233(97
8、.08)215(89.58)3(2.50)2(1.67)1(0.83)118(98.33)2(1.67)7(5.83)1(0.83)118(98.33)117(97.50)108(90.00)116(96.67)107(89.17)2018/10/12 13 例 入组病例及安全性、有效性分析集 随机试验期间脱落病例清单试验期间脱落病例清单 中心号中心号 1 2 2 5 5 2 3 5 2018/10/12 药物号药物号 096 023 101 156 160 112 048 235 治疗分组治疗分组 A组组 A组组 A组组 A组组 A组组 B组组 B组组 B组组 入组时间入组时间 200205
9、26 20020430 20020424 20020423 20020514 20020522 20020517 20020507 中止试验时间中止试验时间 20020721 20020529 20020522 20020618 20020802 20020607 20020518 20020521 脱落原因脱落原因 失访失访 不良事件不良事件 不良事件不良事件 失访失访 其它其它 失访失访 不良事件不良事件 失访失访 14 试验期间脱落病例清单 中心号 1 2 2 5 未进入未进入FAS、PPS人群者清单人群者清单 中心号中心号 药物号药物号 治疗分组治疗分组 未入未入PPS人群原因人群原因
10、 未入未入FAS人群原因人群原因 1 9 A组组 基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失 基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失 1 96 A组组 未完成试验未完成试验 2 18 A组组 访视时间间隔过长访视时间间隔过长 2 101 A组组 未完成试验未完成试验 2 183 A组组 合并用药违背方案合并用药违背方案 3 114 A组组 未完成试验未完成试验 5 76 A组组 Cr133,符合排除标准符合排除标准 2 19 B组组 未完成试验未完成试验 2 112 B组组 未完成试验未完成试验 无用药记录及用药后评无用药记录及用药后评 5 70 B组组 用药时间不足用药时间不足 11周周 5
11、 225 B组组 访视时间间隔过长访视时间间隔过长 2018/10/12 15 未进入F A S、P P S 人群者清单 中心号 药物号 治疗分组 五、基线特征描述?基线定义为随机入组时间基线定义为随机入组时间?病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等况等?分中心分中心/处理处理组别进行描述组别进行描述?基线描述分析采用基线描述分析采用FAS数据集数据集 2018/10/12 16 五、基线特征描述?基线定义为随机入组时间?病例特征一般基线描述的统计指标?定量资料：定量资料：正态正态-均数、标准差、最小、最大值均数、标准差、最小、
12、最大值 非正态非正态-中位数、四分位数间距、最小、最大值中位数、四分位数间距、最小、最大值?定性资料：定性资料：各分类频数各分类频数(阴性数、阳性数阴性数、阳性数)、构成比、构成比?等级资料：等级资料：各等级频数、构成比各等级频数、构成比 2018/10/12 17 基线描述的统计指标?定量资料：正态-均数、入组病例人口学特征 性别性别 男男n(%)女女n(%)合计合计 N(Missing)mean(SD)median Min,Max 低分化低分化n(%)中分化中分化n(%)高分化高分化n(%)合计合计 FAS 对照组对照组 试验组试验组 20(64.52)11(35.48)31 31(0)5
13、1.63(12.63)51.20 18.16,69.79 8(25.80)15(48.39）8（25.81）31 39(59.09)27(40.91)66 66(0)51.59(11.32)51.64 19.56,71.57 18(27.27)30(45.45)18（27.27）66 对照组对照组 19(63.33)11(36.67)30 30(0)52.14(12.51)51.21 18.16,69.79 8(26.67)15(50.00)7（23.33）30 PPS 试验组试验组 年龄年龄 39(59.09)27(40.91)66 66(0)51.59(11.32)51.64 19.56,
14、71.57 18(27.27)30(45.45)18(27.27)66 18 瘤瘤肿肿 化化分分程度程度 2018/10/12 入组病例人口学特征 性别 六、有效性分析?6.1 概述概述?6.2 有效性分析内容有效性分析内容?6.3 中心效应中心效应?6.4 亚组分析亚组分析 2018/10/12 19 六、有效性分析?6.1 概述?6.2 有效性分析内容?6.1 概述 分别分析分别分析主要、次要主要、次要疗效指标疗效指标 分别对分别对FAS数据集和数据集和PPS数据集作分析数据集作分析 包括统计包括统计描述描述和统计和统计推断推断 2018/10/12 20 6.1 概述 分别分析主要、次要
15、疗效指标 分别对F A S 数据集6.2 有效性分析内容?统计描述：按统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值组别、中心、时间点、前后差值等描述等描述?统计推断：按统计推断：按组别、中心、时间点组别、中心、时间点等比较等比较?结果报告：结果报告：假设检验类型（假设检验类型（等效等效/优效优效/非劣效，单侧非劣效，单侧/双侧双侧）统计分析方法统计分析方法 参数估计、置信区间、参数估计、置信区间、P值值 2018/10/12 21 6.2 有效性分析内容?统计描述：按组别、中心、时间点、假设检验类型?优效优效(Superiority):“试验组试验组(E)优于优于对照组对照组(C)”?等效等效(E
16、quivalence):“试验组试验组(E)与对照组与对照组(C)相当相当”?非劣效非劣效(Non-inferiority):“试验组试验组(E)比对照组比对照组(C)差差但但不多不多”2018/10/12 22 假设检验类型?优效(S u p e r i o r i t y):不同假设检验类型的结论?非劣效性检验：非劣效性检验：97.5%CI（试验药（试验药-阳性对照药）阳性对照药）P 0.025，无法判断无法判断试验药是否不差于阳性对照药试验药是否不差于阳性对照药 注：注：代表有临床意义的差异代表有临床意义的差异 2018/10/12 -23 不同假设检验类型的结论?非劣效性检验：?等效性
17、检验：等效性检验：-95%CI（A药疗效药疗效-B药疗效）药疗效）P1 0.025且且P2 0.025（单侧检验），（单侧检验），A药等效于药等效于B药药 95%CI（A药疗效药疗效-B药疗效）药疗效）P1 0.025或或 P1 0.025 无法判断无法判断A药是否等效于药是否等效于B药药 2018/10/12 24?等效性检验：?优效性检验：优效性检验：97.5%CI（试验药（试验药-阳性对照药）阳性对照药）P 0.025（单侧检验），（单侧检验），试验药试验药优于优于阳性对照药阳性对照药 97.5%CI（试验药（试验药-阳性对照药）阳性对照药）0.025，无法判断无法判断试验药是否优于阳性
18、对照药试验药是否优于阳性对照药 2018/10/12 25?优效性检验：注意?疗效的判断标准必须与试验方案一致疗效的判断标准必须与试验方案一致?疗效的比较应该考虑协变量影响疗效的比较应该考虑协变量影响 (年龄年龄,性别性别,病情病情,病程病程,中心效应中心效应)2018/10/12 26 注意?疗效的判断标准必须与试验方案一致?疗效的比较应该常用统计分析方法?2018/10/12 27 常用统计分析方法?2 0 1 8/1 0/1 2 2 7 平行对照资料分析思路 1）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较 定量资料用定量资料用 t 检验检验 定性资料用定性
19、资料用?2 检验检验,或确切概率或确切概率 等级资料用等级资料用Wilcoxon检验检验 2018/10/12 28 平行对照资料分析思路 1）试验组与对照组疗前各指标的同质性2）各指标疗前与疗后的比较）各指标疗前与疗后的比较 定量资料用配对定量资料用配对 t 检验检验 定性资料用定性资料用?2 检验或确切概率检验或确切概率 等级资料用符号秩和检验等级资料用符号秩和检验 2018/10/12 29 2）各指标疗前与疗后的比较 定量资料用配对3）各组各指标疗前与疗后差值的比较）各组各指标疗前与疗后差值的比较 定量资料用定量资料用t检验检验 等级资料用等级资料用Wilcoxon检验检验 2018/
20、10/12 30 3）各组各指标疗前与疗后差值的比较 定量资有效性评价举例(定量指标)?基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值标准差、中位数、最小值、最大值?协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、基线、分组、中心分组、中心的作用的作用,计算各组均数计算各组均数、95%CI?各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项?对每组各指标治疗前后变化采用对每组各指标治疗前后变化采用配对配对t
21、检验检验比较比较 2018/10/12 31 有效性评价举例(定量指标)?基线和不同访视点及其变化进例?评价某治疗糖尿病新药的有效性，评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模采用随机、双盲双模拟、非劣效、多中心临床研究拟、非劣效、多中心临床研究?整个试验过程历时整个试验过程历时18周，其中药物治疗周，其中药物治疗16周周?以以16周测定的周测定的HbA1c 相对基线相对基线(0周周)变化值变化值作为主要疗效指作为主要疗效指标。标。?根据临床经验规定，如果试验组根据临床经验规定，如果试验组HbA1c不比阳性对照药差不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效，即可判定试验药有效 2018/
22、10/12 32 例?评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、非1）主要疗效指标治疗前后变化 2018/10/12 33 1）主要疗效指标治疗前后变化 2 0 1 8/1 0/1 2 3 3 2）各中心主要疗效指标治疗前后变化 各试验中心主要疗效指标的基线和差值1086HbAlc(%)420-2-4试验中心1234562018/10/12 基线(试验组)基线(对照组)差值(试验组)差值(对照组)34 2）各中心主要疗效指标治疗前后变化 各试验中心主要疗效指标的3）主要疗效指标中心效应分析 2018/10/12 35 3）主要疗效指标中心效应分析 2 0 1 8/1 0/1 2 3
23、5 36 4）主要疗效指标有效性分析 2018/10/12 3 6 4）主要疗效指标有效性分析 2 0 1 8/1 0/1 2 有效性判定:试验组 对照组差值的 95%CI()不支持非劣()支持优效-0.37(-0.14-0.2-0.1 0.09)支持非劣 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5-0.5-0.4-0.3 0 试验组好 2018/10/12?对照组好 37 注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好 有效性判定:试验组 对照组差值的 9 5%C I (6.3 中心效应?定义：试验效应在不同中心存在差异定义：试验效应在不同中心存在差异?检验是否存在中心效应检验是否存在中
24、心效应?校正中心效应：校正中心效应：定量定量-协方差分析协方差分析 定性定性-CMH检验检验 生存分析资料生存分析资料-Cox比例风险模型比例风险模型2018/10/12 38 6.3 中心效应?定义：试验效应在不同中心存在差异?检例 2018/10/12 39 例 2 0 1 8/1 0/1 2 3 9 有效率的评价?中心间有效率一致性中心间有效率一致性-Breslow-Day检验检验 DF=4,P=0.7037，各中心有效率差异无统计学意义。，各中心有效率差异无统计学意义。?校正中心效应校正中心效应-CMH检验检验 DF=1,P0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组的，扣除中心效应后，
25、试验组和对照组的有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂对照组。对照组。2018/10/12 40 有效率的评价?中心间有效率一致性-B r e s l o w-D6.4 亚组分析?探索性：事先无计划探索性：事先无计划?验证性：方案中预先计划验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据方可做为申报注册依据?常见亚组：病情轻重、疾病亚型等常见亚组：病情轻重、疾病亚型等?注意事项：事先明确计划注意事项：事先明确计划 保证检验功效保证检验功效 检验水准检验水准适当调整（多次比较适当调整（多次比较)2018/10/12 41 6.4 亚组分析?探
26、索性：事先无计划?验证性：方案中预七、安全性分析?不良事件清单：与不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归治疗关系，严重程度，时间，转归等等?比较不良事件比较不良事件发生率发生率?包含因不良事件而包含因不良事件而退出的病例退出的病例 2018/10/12 42 七、安全性分析?不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间不良反应清单不良反应清单 编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周 112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极
27、可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周 .2018/10/12 43 不良反应清单 编号 年龄 性别 中心 组别 不良事件发生率比较不良事件发生率比较 时间 组别 病例数 发生数 发生率%确切概率 2周 安慰剂 112 12 10.71 0.029 试验药 110 3 2.73 4周 安慰剂 110 8 7.27 0.376 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 105 7 6.25 0.338 试验药 102 3 2.94 包括因不良事件而退出试验的病例数.2018/10/12 44 不良事件发生率比较 时间 组别 病例数 发生八、研究结论?研究病例概述研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特：对试验完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述征和病例基本特征做概述?疗效评价疗效评价：对处理方法在不同处理组是否有差异给出：对处理方法在不同处理组是否有差异给出结论。结论。2018/10/12 45 八、研究结论?研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学总结 核查数据确保核查数据确保3个一致个一致 CRF 数据库 统计分析报告 严格遵循试验方案的规定严格遵循试验方案的规定 结果完整真实准确结果完整真实准确2018/10/12 46 总结 核查数据确保3 个一致 C R F 数据库 统计分析
