1、北京阜外医院北京阜外医院ICU 张海涛张海涛呼吸道感染占院内感染的首位呼吸道感染占院内感染的首位下呼吸道下呼吸道 33.1%33.1%上呼吸道上呼吸道 11.6%11.6%泌尿道泌尿道 19.6%19.6%手术部位手术部位 9.2%9.2%胃肠道胃肠道 8.7%8.7%皮肤软组织皮肤软组织 5.6%5.6%血液血液 4.2%4.2%中枢神经中枢神经 0.6%0.6%其他其他 7.8%7.8%中国抗感染化疗杂志 2019年6月第2卷第2期院内肺部感染的发生率院内肺部感染的发生率0 00.50.51 11.51.52 22.52.5神经内神经内血液病血液病神经外神经外心血管心血管肾病肾病内分泌内分
2、泌呼吸呼吸消化消化心胸外心胸外普外普外感染例数感染例数/1000/1000床日床日中国抗感染化疗杂志 2019年6月第2卷第2期围术期肺部并发症的原因围术期肺部并发症的原因肺作为机体的过滤器，同时又是与外界相通的器官肺作为机体的过滤器，同时又是与外界相通的器官肺部感染是机体的一个表象，是机体各种矛盾的最终汇集肺部感染是机体的一个表象，是机体各种矛盾的最终汇集多脏器功能不全必然伴随肺部感染多脏器功能不全必然伴随肺部感染社会进步，基础疾病社会进步，基础疾病COPD、糖尿病、高血压、糖尿病、高血压 手术风险手术风险手术适应症的拓宽，加重了术后脏器功能不全的发生手术适应症的拓宽，加重了术后脏器功能不全
3、的发生 肥胖肥胖COPD 肺顺应性下降、肺顺应性下降、气道阻力增加气道阻力增加肺肺通气换气通气换气功能减退功能减退腹内脂肪多，膈肌抬高腹内脂肪多，膈肌抬高低氧血症和高碳酸血症低氧血症和高碳酸血症 气流阻塞性气流阻塞性气道高反应性气道高反应性老年老年吸烟吸烟长期卧床长期卧床 心肺功能减退心肺功能减退 肺膨胀不全肺膨胀不全 抵抗力低下抵抗力低下 纤毛摆动功能紊乱纤毛摆动功能紊乱 分泌物增加分泌物增加 吸烟者术后吸烟者术后并发症并发症 发生率增加发生率增加2-6倍倍术后肺部并发症的危险术后肺部并发症的危险因素因素6术后肺部并发症的危险术后肺部并发症的危险因素因素术中术中l 麻醉剂麻醉剂l 机械通气机
4、械通气l 高浓度氧高浓度氧l 体外循环体外循环l 手术类型手术类型l 手术持续时间手术持续时间术后术后l 止痛不完善止痛不完善l 呼吸机辅助不当呼吸机辅助不当l 胃管留置过久胃管留置过久l 排痰不充分排痰不充分l 肺膨胀不良肺膨胀不良l 卧床卧床手术导致粘液手术导致粘液-纤毛系统的损害纤毛系统的损害失失 水水气道干燥气道干燥粘液分泌过多粘液分泌过多麻醉剂麻醉剂阿托品阿托品吸烟吸烟 沐舒坦对危重患者肺功能的保护沐舒坦对危重患者肺功能的保护中华急救医学中华急救医学20192019年年1 1月第月第2121卷第卷第1 1期期肺不张肺不张肺炎肺炎支气管炎支气管炎支气管痉挛支气管痉挛呼吸衰竭、呼吸衰竭、
5、ARDS 基础慢性肺病加重基础慢性肺病加重围术围术期肺部并发症的种类期肺部并发症的种类最有效肺部炎症的控制最有效肺部炎症的控制1.整体功能整体功能完整完整财富财富的多少，各个系统运转的状态、的多少，各个系统运转的状态、情报情报整体功能正常、各脏器功能有效支持。整体功能正常、各脏器功能有效支持。2.国防国防：对外、对内（皮肤屏障、胃肠屏障）：对外、对内（皮肤屏障、胃肠屏障）3.局部控制：痰液引流，沐舒坦促进痰液排出局部控制：痰液引流，沐舒坦促进痰液排出4.有效的打击有效的打击：抗生素的合理应用。：抗生素的合理应用。是控制治疗是控制治疗感染的一感染的一小部分，所起作用不应超过小部分，所起作用不应超
6、过20屏障完整控制感染最屏障完整控制感染最重要部分重要部分 外屏障：国家的边防 皮肤屏障完整、各种管道（深静脉导管、气管插管、胃管）是导致外源获得性感染的基础。内屏障（胃肠屏障）内部的人民 胃肠道本身功能受限，危重病期间进食明显改变；机体免疫功能下降，屏障作用降低（胃肠导粘膜完整性下降，对细菌和毒素的通透性增加）。大量广谱抗生素（尤其是针对G-杆菌的抗生素）导致菌群失调，各种条件致病菌增加，致病毒素增加。胃肠道是人体“内屏障”机体“医源性获得性感染的根源”。内屏障稳定是危重病治疗核心内屏障院内获得性感染内屏障院内获得性感染的根源的根源 致病菌的特点：低毒力、高耐药、胃肠道固有寄生菌致病菌的特点
7、：低毒力、高耐药、胃肠道固有寄生菌（人群中的坏人）（人群中的坏人）胃肠道血供胃肠道血供差，屏障功能下降（人民差，屏障功能下降（人民生活条件越低生活条件越低，对于坏人打击不力、便趁机浮出）对于坏人打击不力、便趁机浮出）正常菌群的破坏正常菌群的破坏（抗生素双刃剑、同时损伤胃肠道正（抗生素双刃剑、同时损伤胃肠道正常菌群、极常菌群、极少数坏人的相对比例的增加）少数坏人的相对比例的增加）真正真正 的长城在的长城在“老百姓的心坎上老百姓的心坎上”胃肠道屏障的巩固对于肺炎是胃肠道屏障的巩固对于肺炎是“釜底抽薪釜底抽薪”的作用。的作用。恢复内屏障功能恢复内屏障功能-“釜底抽薪釜底抽薪”的作用的作用胃肠道（内屏
8、障）：人体的老百姓，是胃肠道（内屏障）：人体的老百姓，是“战争战争”中的最大利益中的最大利益牺牲者，贡献最多的，但忍耐是在限度内。牺牲者，贡献最多的，但忍耐是在限度内。一切治疗的目的：是应该让一切治疗的目的：是应该让“老百姓过好日子老百姓过好日子”。保障胃肠道保障胃肠道充分的血供（充分的血供（减少所有应激和儿茶酚胺减少所有应激和儿茶酚胺应用）应用）充分充分休息休息（紧张，休息不利，均胃肠道（紧张，休息不利，均胃肠道的功能下降）的功能下降）全身运动全身运动、有利于胃肠道饮食、和功能的恢复、有利于胃肠道饮食、和功能的恢复菌群正常菌群正常（双刃剑的抗生素导致胃肠道菌群失调）（双刃剑的抗生素导致胃肠道
9、菌群失调）胃肠道营养：如谷氨酰胺促进胃肠道粘膜屏障的更新胃肠道营养：如谷氨酰胺促进胃肠道粘膜屏障的更新外屏障控制感染的重要因素外屏障控制感染的重要因素 特点：院外获得性感染、高毒力、低耐特点：院外获得性感染、高毒力、低耐药药 存在于皮肤、空气中的菌群。存在于皮肤、空气中的菌群。随着机体外屏障的破坏，迅速入侵。随着机体外屏障的破坏，迅速入侵。外屏障：所有与外界相关屏障，迅速恢外屏障：所有与外界相关屏障，迅速恢复，保持严格无菌操作。复，保持严格无菌操作。整体功能完整最终胜利的保证整体功能完整最终胜利的保证 全身营养状况全身营养状况:脏器功能脏器功能：强调重要脏器功能的支持。：强调重要脏器功能的支持
10、。内环境稳定：稳定高于一切，平衡一旦被打破内环境稳定：稳定高于一切，平衡一旦被打破，代价非常大，原来很少的力量就可以维持的，代价非常大，原来很少的力量就可以维持的平衡。机体的主要任务之一，就是平衡。机体的主要任务之一，就是努力维持努力维持这这种平衡。种平衡。免疫功能正常：全身免疫，胃肠道免疫。免疫功能正常：全身免疫，胃肠道免疫。引流、清创引流、清创抗感染的重要措施抗感染的重要措施 局部致病菌增加局部致病菌增加1倍，倍，需要的抗生素的需要的抗生素的MIC需要增加需要增加16倍。倍。清创：局部坏死组织，或供血较差的组织清创：局部坏死组织，或供血较差的组织，其抗生素的有效浓度明显不足，其抗生素的有效
11、浓度明显不足。沐舒坦促进肺内分泌物中抗生素的浓度沐舒坦促进肺内分泌物中抗生素的浓度抗生素精确打击的有力武器抗生素精确打击的有力武器 情报准确。情报准确。既往的经验经验性的用药。既往的经验经验性的用药。目的性用药根据得到的致病菌的培养结果。目的性用药根据得到的致病菌的培养结果。尽量减少伤及无辜。尽量减少伤及无辜。打击的范围越小越好。打击的范围越小越好。肺部感染肺部感染机体机体潜在潜在矛盾激化的矛盾激化的“表象表象”治标：治标：应用抗生素，消灭致病菌应用抗生素，消灭致病菌沐舒坦：多方面肺保护。沐舒坦：多方面肺保护。治本治本：维护好胃肠道：维护好胃肠道沐舒坦多方面促进肺功能恢复沐舒坦多方面促进肺功能
12、恢复调节浆液与粘液分泌调节浆液与粘液分泌，促进痰液稀释、融解，促进痰液稀释、融解增增加、促进加、促进纤毛纤毛功能功能摆动摆动功能，促进痰液排出功能，促进痰液排出抗炎、抗氧化作用抗炎、抗氧化作用，减少肺功能损伤，减少肺功能损伤增加肺分泌物中抗生素的浓度增加肺分泌物中抗生素的浓度，促进感染控制，促进感染控制促进肺促进肺II型细胞活性，型细胞活性，表面活性物质的分泌表面活性物质的分泌增加，增加，利于利于ARDS的恢复的恢复活化粘液活化粘液-纤毛运输系统纤毛运输系统 抑制气道内皮细胞对抑制气道内皮细胞对Na+吸收吸收，增加气道表面增加气道表面水含水含量，稀释痰液量，稀释痰液 裂解二硫键，分解和解聚痰液
13、糖蛋白纤维裂解二硫键，分解和解聚痰液糖蛋白纤维 增加支气管分泌中性粘多糖增加支气管分泌中性粘多糖分泌，使之与分泌，使之与水水分的结合分的结合，利于痰排出，利于痰排出调节浆液调节浆液与粘液分与粘液分泌泌 促进纤毛上皮再生促进纤毛上皮再生 恢复纤毛正常功能恢复纤毛正常功能 加速粘膜纤毛的摆动运动加速粘膜纤毛的摆动运动增强纤增强纤毛摆动毛摆动粘液粘液-纤毛纤毛运输系统的功能运输系统的功能粘液粘液-纤系统将呼吸道内纤系统将呼吸道内吸入的小微粒或其它物质吸入的小微粒或其它物质由下呼吸道靠纤毛的波由下呼吸道靠纤毛的波运动推向上呼吸道运动推向上呼吸道由咳嗽动作排出由咳嗽动作排出 沐沐舒坦增加肺舒坦增加肺组织
14、中抗生素组织中抗生素浓度浓度抗生素增加的幅度*出处阿莫西林23%-65%Current Therapeutic Research 1988红霉素24%-30%Current Therapeutic Research 1988头孢呋辛47%-66%Current Therapeutic Research 1988氧氟沙星2倍Biopharmaceutics&Drug Disposition.Vol.16.393-401(2019)头孢哌酮/舒巴坦32%-165%中国新药杂志 2019年第12卷第1期增加增加舒普深向肺内舒普深向肺内转运、延长转运、延长其作用时间其作用时间0123450.50.51
15、 12 24 46 61212h hmg/Lmg/L舒普深舒普深+沐舒坦组沐舒坦组舒普深组舒普深组0 05 510101515202025250.50.51 12 24 46 61212mg/Lmg/L h h舒普深舒普深+沐舒坦组沐舒坦组舒普深组舒普深组舒普深浓度（痰）舒普深浓度（痰）舒普深浓度（血清）舒普深浓度（血清）中国新药杂志 2019年第12卷第1期00.511.522.5血浆支气管活检肺泡细胞肺泡灌洗液试验组对照组试验组：氧氟沙星试验组：氧氟沙星0.2 Bid+0.2 Bid+沐舒坦沐舒坦 30mg tid 30mg tid 1010天。天。对照组：氧氟沙星对照组：氧氟沙星0.2
16、Bid 0.2 Bid 1010天天 P 0.05P 0.05P 0.05沐舒坦提高肺组织氧氟沙星的浓度沐舒坦提高肺组织氧氟沙星的浓度BIOPHARMACEUTICS&DRUG DISPOSITION.Vol.16.393-401(2019)沐舒坦增加肺内抗生素的机理沐舒坦增加肺内抗生素的机理 抗生素本身在肺内转运浓度就比较高。沐舒坦通过改变粘液毯的厚度，促使抗生素向肺内的运转加快，肺循环加速后，抗生素在肺内和支气管内的浓度增高流变学流变学 电镜显示，用沐舒坦后纤毛运动增加30%-50%，且朝同一方向摆动 与抗生素协同之后，纤毛运动的增加可加速抗生素进入肺循环纤毛纤毛运转运转 无炎症介质刺激时
17、，钙与氯离子通道处于一种平衡状态。肺感染时，沐舒坦氨离子与氯离子通道结合更快，加速了离子转运，使抗生素在肺内和支气管内沉积浓度增高。抗生素的生物利用度提高，是沐舒坦本身所有的特性，与大剂量无关，30mg，tid，也具有此效应。离子通道离子通道30炎症与氧化应激致肺损伤的机制炎症与氧化应激致肺损伤的机制各种应激因素：过各种应激因素：过敏原、细菌、病毒敏原、细菌、病毒、免疫复合、免疫复合）肺内初级效应系统活化肺内初级效应系统活化（上皮细胞、肺泡巨噬（上皮细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞等）细胞、肥大细胞等）炎症反应炎症反应多种炎性介质：组多种炎性介质：组胺、白三烯胺、白三烯B4、C4、D4、E4、PG
18、D2、血栓素、血清素等血栓素、血清素等次级效应次级效应系统活化系统活化（中性粒（中性粒细胞、嗜细胞、嗜酸性粒细酸性粒细胞、嗜碱胞、嗜碱性粒细胞性粒细胞、单核细、单核细胞、淋巴胞、淋巴细胞等）细胞等）氧化剂负荷增加氧化剂负荷增加肺损伤肺损伤Pneumologie,1992,46:461-7531乙 酰 转 移 酶花花 生生 四四 烯烯 酸酸磷磷 脂脂 酶酶 A2O2NADPHNADPH氧化酶氧化酶O2H2O2.OHOCl 白白 三三 烯烯前前 列列 腺腺 素素血血 栓栓 素素沐舒坦沐舒坦通过双重作用通过双重作用-抑制磷脂酶抑制磷脂酶A A2 2-活化乙酰转移酶活化乙酰转移酶来减少游离的花生四烯酸
19、的释放来减少游离的花生四烯酸的释放 沐舒坦抗炎沐舒坦抗炎-抗氧化机制抗氧化机制N HH2NBrBrHO-.HCl抗氧化靶位抗氧化靶位32沐舒坦的抗氧化作用沐舒坦的抗氧化作用作用作用剂量剂量条件条件清除活性氧清除活性氧OH清除剂清除剂10-3-10-1 M体外体外HOCL清除剂清除剂2.5-7.5 10-5M体外体外抑制下列物质产生脂质过氧化抑制下列物质产生脂质过氧化OH2.510-4-510-3 M体外体外H2O2i.p.370mg/kg体内体内温度温度,500CMi.p.370mg/kg体内体内内毒素（内毒素（LPS）i.p.370mg/kg体外体外阿霉素阿霉素i.v.370mg/kg体外体
20、外33沐舒坦的抗炎作用沐舒坦的抗炎作用作用剂量条件*抑制吞噬细胞*抑制IL-1和TNF释放2.410-5-2.410-4 M体外*趋化作用10-5 M体外 自发迁移9.6-3.810-5 M体内 发光反应1.910-4 M体外 调节细胞内Ca2+10-4 M体外*抑制磷脂酶AIC50=200-500mol/l 体外*抑制血小板聚集200-500mol/l 体外Respiratory Medicine,2019,92:609-2334沐沐舒坦的剂量舒坦的剂量依赖性依赖性 沐舒坦仅有化痰、排痰作用沐舒坦仅有化痰、排痰作用常规剂量常规剂量 抗炎、抗氧化、促进表面活性物质生抗炎、抗氧化、促进表面活性物
21、质生成，明显剂量依赖性成，明显剂量依赖性 其效果与皮质激素相当，可明显减少其效果与皮质激素相当，可明显减少围术期肺不张的发生围术期肺不张的发生 MIMS-2019版呼吸疾病指南中：版呼吸疾病指南中：ARDS可使用沐舒坦可使用沐舒坦1g，IV是安全的是安全的大剂量大剂量炎性反应在肺损伤中的作用炎性反应在肺损伤中的作用氧自由基、脂质过氧化、花生四烯酸代谢产物，氧自由基、脂质过氧化、花生四烯酸代谢产物，细胞因子：细胞因子：IL-6、IL-8及及TNF-共同参与了共同参与了COPD急性发作、急性发作、ARDS的病理过的病理过程、气道局部及全身炎症反应。程、气道局部及全身炎症反应。氨溴索抑制氨溴索抑制C
22、OPD急性发作、急性发作、ARDS等局部及等局部及血液细胞因子的合成和释放，纠正其在氧化血液细胞因子的合成和释放，纠正其在氧化/抗抗氧化过程中的失衡。氧化过程中的失衡。围术期的肺保护策略围术期的肺保护策略 围术期肺部并发症逐年增多，已围术期肺部并发症逐年增多，已成为严峻挑战成为严峻挑战严峻的挑战严峻的挑战 重视患者的术前戒烟、肺功能训练重视患者的术前戒烟、肺功能训练 手术中的肺保护、做好手术、减少手术中的肺保护、做好手术、减少手术导致手术导致的的器官功能不全器官功能不全 术后保护好内、外屏障、保持内环境稳定术后保护好内、外屏障、保持内环境稳定 合理合理、准确的、准确的应用抗生素应用抗生素 有效、可靠的脏器功能支持有效、可靠的脏器功能支持 早期、积极、足量应用沐舒坦早期、积极、足量应用沐舒坦综合治疗，减综合治疗，减少肺部并发症少肺部并发症 沐舒坦在五大方面同时促进肺功能恢复。沐舒坦在五大方面同时促进肺功能恢复。对肺功能恢复起着越来越重要的作用对肺功能恢复起着越来越重要的作用沐舒坦沐舒坦多方面的多方面的促进肺功能促进肺功能Thanks
