1、常见引起凝血障碍的抗菌药物常见引起凝血障碍的抗菌药物及其处理措施及其处理措施1五、对策五、对策四、抗感染药引起血小板减少症的影响因素四、抗感染药引起血小板减少症的影响因素三、致凝血功能障碍的抗菌药物三、致凝血功能障碍的抗菌药物二、抗菌药物致凝血功能障碍机制二、抗菌药物致凝血功能障碍机制一、概述一、概述2 患者，女，患者，女，86岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入院。入院实验室检查院。入院实验室检查:血浆凝血酶原时间（血浆凝血酶原时间（PT）15.4 s，凝，凝 血血 酶酶 原原 活活 动动 度（度（PTA）82%，国际，国际 标标 准准
2、 化化 比比 值（值（INR）1.23，活化部分，活化部分凝血凝血 活活 酶酶 时时 间（间（APTT）36.4 s，血小板，血小板123109L-1。给予头孢哌。给予头孢哌酮酮/舒巴坦钠舒巴坦钠1.5 g ivgtt tid。用药至第。用药至第7天，实验室检查：天，实验室检查：PT 105.8 s，PTA 13%，INR 3.82，APTT 49.7 s，血小板，血小板123109L-1。患者。患者凝血凝血功能出现严重异常功能出现严重异常，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约2 cm3 cm瘀斑瘀斑1处。立即停用头孢哌酮处。立即停用头孢哌酮/舒巴坦钠
3、，输注新鲜冰冻血浆舒巴坦钠，输注新鲜冰冻血浆400 mL，之后每日输注，之后每日输注200 mL，并同时给予维生素，并同时给予维生素K1 10 mg im bid；卡络磺钠卡络磺钠60 mg ivgtt qd。至第。至第15天，患者血尿消失，皮肤未见有新出天，患者血尿消失，皮肤未见有新出血点。复查凝血功能恢复正常。血点。复查凝血功能恢复正常。举举 例例3 患儿，男，患儿，男，56 d，患儿母亲口服阿莫西林，患儿母亲口服阿莫西林0.5 g，tid，用药期间未，用药期间未停止哺乳，患儿母亲服药停止哺乳，患儿母亲服药4次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出血点，以双
4、下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，PLT 4109L-1，诊断为，诊断为血小板减少血小板减少性紫癜，入住儿科重症监护室。急输入血小板性紫癜，入住儿科重症监护室。急输入血小板支持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中支持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中未见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第未见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第12天天PLT上升至上升至469109L-1，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。举举 例例4 患者，男性，患者，男性，74岁，因胸腔积液和慢性阻塞性
5、肺疾病给予左氧氟沙岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙星星0.3 g，静脉滴注，静脉滴注，qd。用药前查。用药前查PLT 108 109L-1，用药至，用药至13 d时时PLT降至降至10109L-1，立即停用左氧氟沙星，连续，立即停用左氧氟沙星，连续3 d输注血小板，输注血小板，同时给予其他支持治疗，治疗同时给予其他支持治疗，治疗12 d后患者血小板恢复至后患者血小板恢复至105 109L-1。目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、氟沙星、加替沙星
6、、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、环丙沙星。环丙沙星。举举 例例5 患者，男性，患者，男性，74岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤，予岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤，予庆大霉素、眼宁肌注，每日庆大霉素、眼宁肌注，每日2次；次；50%葡葡 萄萄 糖注糖注 射射 液液40ml 加加 维维 生生 素素 C lg、地塞米松、地塞米松5mg静脉推注，每日静脉推注，每日1次；次；0.25%氯霉素滴眼液点氯霉素滴眼液点眼，眼，4小时小时1次。治疗第次。治疗第5天患者天患者 出现氯霉素点眼后刺痛感加重，双上出现氯霉素点眼后刺痛感加重，双上肢出现多处红紫色片状的引致血小板减少症的抗菌药
7、物斑块，并有疼肢出现多处红紫色片状的引致血小板减少症的抗菌药物斑块，并有疼痛。查血小板痛。查血小板 90 109L-1，出凝血，出凝血 时间正常。停用氯霉素滴眼液，时间正常。停用氯霉素滴眼液，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐变小，色泽变浅，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐变小，色泽变浅，10天天 后后 疲疲 斑斑 消消 失，失，血血 小板计数小板计数 200109L-1。举举 例例6 患者，女性，患者，女性，38 岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后 予青霉素予青霉素800万万 U 及及 0.2%甲硝唑注射液静脉滴注，术后甲硝唑注射液静脉滴注，术后3天患者乏力、头晕，查天患者乏
8、力、头晕，查血小板血小板100109L-1，第，第 4 天查血小板天查血小板 106109L-1，即停用甲硝唑，即停用甲硝唑，改用卡那霉素，改用卡那霉素，2天后患者头晕症状减轻，血小板升至天后患者头晕症状减轻，血小板升至218109L-1。举举 例例7 29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，10例有严重出血，面例有严重出血，面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。10例患者中还有胃肠道出血例患者中还有胃肠道出血2例，例，肺内出血肺内出血2例，肉眼血尿例，肉眼血尿1例。在万古霉素治疗开始后例。在万古霉素治疗开始后8 d，血小板计血小
9、板计数数平均平均下降下降93%。平均最低值计数为。平均最低值计数为13.6109L-1。停用万古霉素。停用万古霉素1周周后血小板恢复至正常值。后血小板恢复至正常值。举举 例例8 利奈唑胺用于治疗利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，例革兰阳性菌感染的老年患者中，24例出现血例出现血小板减少症，小板减少症，血小板计数显著下降血小板计数显著下降，平均出现在治疗的第，平均出现在治疗的第7天，最低天，最低值出现在停药后值出现在停药后1 2 d。3例男性患者，年龄例男性患者，年龄46 91岁，给予利奈唑胺岁，给予利奈唑胺600 mg，静脉滴注，静脉滴注，bid。给药前。给药前PLT正常，治疗
10、正常，治疗3 17 d后均出现后均出现血小板减少血小板减少。PLT分别分别为为95109L-1、74109L-1、86109L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺。停用利奈唑胺，改用亚胺培南培南/西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2 9 d后后PLT恢复正常。恢复正常。举举 例例9致凝血功能障碍的药物涉及各大类：致凝血功能障碍的药物涉及各大类：-内酰胺类内酰胺类 氟喹酮类氟喹酮类糖肽类糖肽类唑烷酮类唑烷酮类氯霉素氯霉素磺胺类磺胺类利福霉素类利福霉素类 概概 述述10抗菌药物引起凝血障碍抗菌药物引起凝血障碍 抗菌药物是临床常用药物，相
11、关报道表明抗菌药物是临床常用药物，相关报道表明,在药物引起血小板减少的在药物引起血小板减少的患者中，抗感染药在其中所占的品种和几率都很大。其所引起血小板患者中，抗感染药在其中所占的品种和几率都很大。其所引起血小板减少、凝血因子生成障碍、甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。减少、凝血因子生成障碍、甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。当人体内血小板计数（当人体内血小板计数（PLTPLT）10010010109 9LL-1-1时，可确诊为血小板减少时，可确诊为血小板减少症。症。出血性不良反应的临床表现出血性不良反应的临床表现 皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑皮肤黏膜出血
12、（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血导致死亡。出血导致死亡。概概 述述11抗菌药物致凝血功能障碍抗菌药物致凝血功能障碍机制机制12ABC D抗菌药物致凝血功能障碍机制抗菌药物致凝血功能障碍机制13免疫性PLT减少影响谷氨酸-羧基化反应 骨髓抑制作用影响VitK合成抗菌药物致凝血功能障碍可能机制抗菌药物致凝血功能障碍可能机制14骨髓抑制作用（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。代表：氯霉素、两性霉素B。严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。应常规监测PLT。及时停药多可恢复）免疫性PLT减少（药物自身免疫性（磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产
13、生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。药物的半抗原性（-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。）影响VitK合成广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。影响谷氨酸-羧基化反应（拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干
14、扰维生素K参与谷氨酸-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。抗菌药物致凝血功能障碍机制抗菌药物致凝血功能障碍机制15致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物16根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：一、减少血小板一、减少血小板二、抗血小板聚集二、抗血小板聚集三、抑制肠道菌群，减少维生素三、抑制肠道菌群，减少维生素K K吸收吸收四、干扰维生素四、干扰维生素K K循环、阻抑凝血因子生成循环、阻抑凝血因子生成五、凝血酶原时间延长等其他机制五、凝血酶原时间延长等其他机制致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物17
15、一、减少血小板一、减少血小板 大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。以下为无血小板减少不良反应报道的药物：以下为无血小板减少不良反应报道的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷霉素、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷霉素、多粘菌素、多粘菌素、去甲万
16、古霉素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗氟沙星、依诺沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗氟沙星、依诺沙星、替硝唑、奥硝唑、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。倍他米隆等。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物18 利巴韦林无血小板减少不良反应报道。利巴韦林无血小板减少不良反应报道。影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔
17、洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。板减少性紫癜）最为严重。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物19二、二、抗血小板聚集抗血小板聚集 拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药物物 7 位碳原子的取代基中有位碳原子的取代基中有-COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。但影响较轻。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物20三、三、抑制肠道菌群，减少维生素抑制肠道菌群，减少维生素 K 吸收吸收
18、 所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素 K 合成合成受阻。受阻。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物21四、四、干扰维生素干扰维生素 K 循环、阻抑凝血因子生成循环、阻抑凝血因子生成 头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。此类药物具有此类药物具有 N-甲基硫化四氮唑侧链
19、，可与维生素甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素 K 竞争，从而竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。血。肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。的药物（如华法林）时，影响较为显著。以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物22五、五、凝血酶原时间延长等其他机制凝血酶原时间延长等其他机制
20、 青霉素青霉素 G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日剂量一日 300mg/kg，减量至，减量至 200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子减少）。减少）。此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮
21、康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物23抗感染药引起血小板减抗感染药引起血小板减少症的影响因素少症的影响因素24用药剂量用药剂量剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。用药时间用药时间因药物及其作用机制不同而异。时间短者用药因药物及其作用机制不同而异。时间短者用药后数小时出现血小板减少，一般在用药后后数小时出现血小板减少，一般在用
22、药后1 2周发病，时间长者数周甚至数月发病。周发病，时间长者数周甚至数月发病。肝肾功能肝肾功能肝肾功能不全的患者，往往药物代谢和排泄减肝肾功能不全的患者，往往药物代谢和排泄减慢，血药浓度增高，发生血小板减少的概率慢，血药浓度增高，发生血小板减少的概率增加。增加。联合用药联合用药联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障碍的发生率增加。碍的发生率增加。抗感染药引起血小板减少症的影响因素抗感染药引起血小板减少症的影响因素其他其他年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。年龄、疾病状态、饮食、个
23、体差异等因素。25对对 策策26对对 策策治疗时注意预防和处理相关不良反应治疗时注意预防和处理相关不良反应避免进一步出血的发生避免进一步出血的发生一般可自行恢复一般可自行恢复 严重者可使用糖皮质激素、严重者可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白、输血小板或人免疫球蛋白、输血小板或血浆置换，必要时输血血浆置换，必要时输血减少活动，避免饮食、生活刺激减少活动，避免饮食、生活刺激一旦发现，及时停药一旦发现，及时停药重视凝血功能障碍重视凝血功能障碍ADRADR，预防为主，预防为主注意监护，尤其高危人群，注意监护，尤其高危人群，长期用广谱抗菌药必要时长期用广谱抗菌药必要时可予可予VitK1并监测并监测27推进临床药学工作中推进临床药学工作中DUR/DUEDUR/DUE的开展，促进药物的开展，促进药物利用评价工作的推广应用，建立医院合理用药利用评价工作的推广应用，建立医院合理用药持续改进机制，更好地为患者的生命健康服务持续改进机制，更好地为患者的生命健康服务提高医生处方质量，提高医生处方质量，合理利用医疗资源合理利用医疗资源小小 结结2829
