1、乙肝指南下午（优选）乙肝指南下午数字指南数字指南1个目标2类药物，强调一线治疗无处不在3个终点：优选人群追求治愈4点注意（适应症、优化和耐药、副作用和监测）22条推荐：其中特和难占11条（孕、儿童为重点）10个待解决的问题1、术语 10、治疗目标2、流行病学和预防 11、抗病毒治疗适应症3、病原学 12、普通干扰素a和PegIFN-a治疗4、自然史及发病机制 13、NAs治疗和监测5、实验室检查 14、抗病毒治疗推荐意见及随访管6、肝纤维化非侵袭性诊断 理7、影像学诊断 15、特殊人群抗病毒治疗推荐意见8、病理诊断 16、待解决的问题9、临床诊断指南内容指南内容慢性慢性HBVHBV感染感染(c
2、hronic HBV infection)HBsAg(chronic HBV infection)HBsAg和（或）和（或）HBV DNAHBV DNA阳性阳性6 6个月以上。个月以上。慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)(chronic hepatitis B,CHB)由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可分为性炎症性疾病。可分为HBeAgHBeAg阳性阳性CHBCHB和和HBeAgHBeAg阴性阴性CHBCHB。HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chroni
3、c hepatitis B)(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清血清HBsAgHBsAg阳性、阳性、HBeAgHBeAg阳性、阳性、HBV DNAHBV DNA阳性，阳性，ALTALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)(HBeAg negative chronic hepatitis B)血清血清HBsAgHBsAg阳阳性，性，HBeAgHBeAg阴性，阴性，HBV DNAHBV D
4、NA阳性，阳性，ALTALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者(inactive HBsAg carrier)(inactive HBsAg carrier)血清血清HBsAgHBsAg阳性，阳性，HBeAgHBeAg阴性，阴性，HBV HBV DNADNA低于检测下限，低于检测下限，1 1年内连续随访年内连续随访3 3次以上，每次至少间隔次以上，每次至少间隔3 3个月，个月，ALTALT均在正常范围均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)(HAI
5、)评分评分 42 000 IU/mL2 000 IU/mL。临床复发临床复发(clinical relapse)(clinical relapse)病毒学复发并且病毒学复发并且ALTALT2 2ULNULN，但应排除其他因素引，但应排除其他因素引起的起的ALTALT增高。增高。持续病毒学应答持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)(sustained off-treatment virological response)停止治疗后血停止治疗后血清清HBV DNAHBV DNA持续低于检测下限。持续低于检测下限。耐药耐药(drug
6、 resistance)(drug resistance)检测到和检测到和NAsNAs相关的相关的HBVHBV耐药基因突变，称为基因型耐药耐药基因突变，称为基因型耐药(genotypic resistance)(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药，称为表型耐药(phenotypic resistance)(phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药另
7、外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(cross resistance)(cross resistance)。至少对。至少对两种不同类别的两种不同类别的NAsNAs耐药，称为多药耐药耐药，称为多药耐药(multidrug resistance)(multidrug resistance)。术术 语语1992年乙肝疫苗免疫接种定量评价在中国人群中乙肝疫苗接种效果Liu H,et al.Vaccine,30(23)：3483-3487.中国的肝脏疾病现状中国的肝脏疾病现状乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎目标人数：32,670,000，,年全国乙肝流行病学调查流行病学和预防流行病学和预防接种乙
8、型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象：主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群 高危人群：如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员 男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内 注射毒品者等 无HBV感染的育龄期妇女流行病学和预防流行病学和预防推荐意见推荐意见1 1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h内）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎
9、疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）推荐意见推荐意见2 2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20g CHO重组乙型肝炎疫苗（A1）推荐意见推荐意见3 3：新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见推荐意见4 4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。流行病学和预防流行病学和预防实
10、验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断病原学检测：HBV-M、HBV DNA、基因型和耐药变异分析为实施精准（个体化）治疗，需要基线、治疗12周、24周定量检测乙肝病毒标志物，以预测疗效、制定个体化治疗方案预测指标：HBsAg定量测定、HBeAg定量测定（雅培、罗氏）高敏感的HBV DNA测定：上限108 IU/ml、下线10 20 IU/ml 抗HBc定量测定（夏宁邵教授）肝癌诊断标志物：维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-，PIVKA-），又名脱羧基凝血酶原（des-gamma-c
11、arboxyprothrombin,DCP），是诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互为补充无创性（非侵袭性）肝纤维化和肝硬化诊断 1.APRI评分：APRI=AST/ULNAPRI=AST/ULN100/PLT(109/L)100/PLT(109/L)。成人APRI评分2分，预示患者已经发生肝硬化。2.FIB-4 指数：FIB4=（年龄AST）（血小板ALT的平方根）3.瞬时弹性成像（瞬时弹性成像（transient elastographytransient elastography，TETE）：转氨酶及胆红素均正常者：LSM12.0 kPa诊断肝硬化，LSM9.0 kPa诊断进展性肝纤
12、维化，LSM9.0 kPa排除肝硬化，LSM6.0 kPa排除进展性肝纤维化，LSM在者如难以临床决策，考虑肝穿刺活组织检查实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断慢性HBV携带、非活动性HBsAg携带、HBeAg(+）和（-）乙型肝炎、隐匿性慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况，1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为60%1 期：无静脉曲张，无腹水；2期：有静脉曲张，无出血及腹水；3 期：有腹水，无出血，
13、伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：脓毒血症。代偿性肝硬化失代偿性肝硬化慢性乙肝抗病毒药物发展史慢性乙肝抗病毒药物发展史Sun J.Hou JL.et al.Management of chronic hepatitis B:experience from China.Journal of Viral Hepatitis.17(suppl.1):10-17.治治 疗疗Fig.1.Rates of HBe seroconversion,undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy With PEG-IFN、L
14、AM、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg-positive patients with CHB in randomizedclinical trials.治治 疗疗Fig.2.Rates of undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg-negative patients with CHB in randomized clinical trials.治治 疗疗ETV 5ETV 5年治疗能维持年治疗能维持94%94%患者患者HBV DN
15、AHBV DNA不可测不可测*纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBV DNA不可测患者比例*5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBV DNA检测Chang TT,et al.Hepatology ;51:422-430治治 疗疗ETVETV长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%100%获得纤维化改善获得纤维化改善Schiff ER,et al.Clin Gastroenterol Hepatol ;9:274-276治治 疗疗实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗
16、1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。主要是新生儿，Journal of Viral Hepatitis.HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。慢性乙肝抗病毒药物发展史22条推荐：其中特和难占11条（孕、儿童为重点）抗病毒治疗过程中的患者随访病毒学突破(virological breakthrough)NAs治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个lo
17、g值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。Chang TT,et al.推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：0 kPa诊断进展性肝纤维化，推荐意见16：对HBV DNA阳性的HCC患者建议应
18、用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗（A1）。HBeAg（-）慢乙肝患者治疗药物选择2、流行病学和预防 11、抗病毒治疗适应症治治 疗疗治治 疗疗*进行了基线和5年肝穿的患者；其中344例进行了基线、1年、5年的肝穿Patrick M,et al.Lancet.,381(9885):468-75治治 疗疗*逆转肝硬化（regression ofcirrhosis）定义为基线肝硬化患者治疗后Ishark评分下降1分且组织学检测已无肝硬化Patrick M,et al.Lancet.,381(9885):468-75治治 疗疗HBeAg（-）慢乙肝患者治疗药物选择（A1）。慢性乙肝抗病
19、毒药物发展史HBeAg（-）者，HBV DNA 2000 IU/mL（相当于104copies/m L)7、影像学诊断 15、特殊人群抗病毒治疗推荐意见实验、影像、病理和临床诊断高敏感的HBV DNA测定：上限108 IU/ml、*进行了基线和5年肝穿的患者；推荐意见13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。慢性乙肝抗病毒药物发展史应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response
20、)NAs抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度2 log10IU/mL，但仍然可以检测到。Vaccine,30(23)：3483-3487.对于已经开始服用LAM、LdT治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。乙型肝炎疫苗的接种对象：推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20g CHO重组乙型肝炎疫苗（A1）最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在
21、治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg 消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。治疗目标治疗目标EASL.J Hepatol ;57:167-85.治疗终点治疗终点推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：（1）HBV DNA水平：HBeAg(+)者，HBV DNA 20000 IU/mi（相当于105 copies/mL）；HBeAg（-）者，HBV DNA 2000 IU/mL（相当于104copies/m L)（2）ALT水平：一般要求ALT持续升高2ULN；如用干扰素治疗,一般情况下ALT 应10ULN，血清总胆红素应2
22、ULN对持续HBV DNA（+）、达不到上述标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较 大，可考虑给可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。（2）ALT持续处于1ULN至2 ULN之间，特别是年龄30岁者，建议行肝组织活 检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。（3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗 （A1）。治疗指征治疗指征HBe
23、AgHBeAg（+）慢乙肝患者治疗药物选择）慢乙肝患者治疗药物选择推荐意见推荐意见5 5：对初治患者优先推荐选用：对初治患者优先推荐选用ETVETV、TDFTDF或或PeglFNPeglFN（A1A1）。对）。对于已经开始服用于已经开始服用LAMLAM、LdTLdT治疗的患者，如果治疗治疗的患者，如果治疗2424周后病毒定量周后病毒定量300copies/ml300copies/ml，改用，改用TDFTDF或加用或加用ADVADV治疗（治疗（A1A1）。）。推荐意见推荐意见6 6：NAsNAs的总疗程建议至少的总疗程建议至少4 4年，在达到年，在达到HBV DNAHBV DNA低于检测下限低于
24、检测下限、ALTALT复常、复常、HBeAgHBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少血清学转换后，再巩固治疗至少3 3年（每隔年（每隔6 6个月复个月复查查1 1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发143-146143-146（B1B1）推荐意见推荐意见7 7：IFN-IFN-和和PegIFN-PegIFN-的推荐疗程为的推荐疗程为1 1年，若经过年，若经过2424周治疗周治疗HBsAgHBsAg定量仍定量仍20,000 IU/mL20,000 IU/mL，建议停止治疗。（，建议停止治疗。（B1B1）HBeAgHBeAg（-）慢乙肝患者治
25、疗药物选择）慢乙肝患者治疗药物选择推荐意见推荐意见8 8：对初治患者优先推荐选用：对初治患者优先推荐选用ETVETV、TDFTDF或或PeglFNPeglFN（A1A1）。对）。对于已经开始服用于已经开始服用LAMLAM、LdTLdT治疗的患者：如果治疗治疗的患者：如果治疗2424周后病毒定量周后病毒定量300copies/ml300copies/ml，改用，改用TDFTDF或加用或加用ADVADV治疗（治疗（A1A1）推荐意见推荐意见9 9：NAsNAs治疗建议达到治疗建议达到HBsAgHBsAg消失且消失且HBV DNAHBV DNA检测不到，再巩固检测不到，再巩固治疗治疗1 1年半（经过
26、至少年半（经过至少3 3次复查，每次间隔次复查，每次间隔6 6个月）仍保持不变时，可个月）仍保持不变时，可考虑停药（考虑停药（B1B1）。但）。但HBeAgHBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长推荐意见推荐意见1010：IFN-aIFN-a和和PegIFN-a PegIFN-a 的推荐疗程为的推荐疗程为1 1年。若经过年。若经过1212周治疗周治疗未发生未发生HBsAgHBsAg定量的下降，且定量的下降，且HBV DNAHBV DNA较基线下降较基线下降 2 Log10 2 Lo
27、g10，建议停，建议停用用IFN-a,IFN-a,改用改用NAsNAs治疗。（治疗。（B1B1）。）。肝硬化患者抗病毒治疗的药物选择肝硬化患者抗病毒治疗的药物选择对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。推荐意见推荐意见1111：对初治患者优先推荐选用：对初治患者优先推荐选用ETVETV或或TDFTDF（A1A1）。）。IFN-IFN-有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（A1A1）。）。慢性慢性HBVHBV感染者管理流程图感染者管理流程图
28、抗病毒治疗过程中的患者随访抗病毒治疗过程中的患者随访NAsNAs耐药挽救治疗推荐耐药挽救治疗推荐治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效，监测疾病的进展以及的长期疗效，监测疾病的进展以及HCCHCC的发生。的发生。不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答，在停药后3个月内应每月检测1次肝功能，HBV血清学标志物及HBV DNA；之后每3个月检测1次肝功能，HBV血清学标志物及HBV DNA，至少随访1年时间，以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。对于持续ALT正常且HBV DNA低于检测下限者，建议至少每年进
29、行一次HBV DNA、肝功能、AFP和超声影像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每6个月进行1次HBV DNA和ALT，AFP和超声影像检查。对于肝硬化患者，应每3个月检测AFP和腹部超声显像，必要时做CT或MRI以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每l2年进行胃镜检查，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。治疗结束后的患者随访治疗结束后的患者随访推荐意见推荐意见1212：经过规范的普通：经过规范的普通IFN-IFN-或或PegIFN-PegIFN-治疗无应答的患者，可治疗无应答的患者，可以选用以选用NAsNAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的再治疗。在依从
30、性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAsNAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。（。（A1A1）推荐意见推荐意见1313：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查，在起始治疗前都应常规筛查HBsAgHBsAg、抗、抗-HBc-HBc和和HBV DNAHBV DNA，在开始免疫抑，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETVETV或或TDFTDF。
31、对。对HBsAgHBsAg阴性、抗阴性、抗HBcHBc阳性者，若使用阳性者，若使用B B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。（用抗病毒药物。（A1A1）推荐意见推荐意见1414：对于：对于HBVHBV合并合并HIVHIV感染者，若感染者，若CD4+TCD4+T淋巴细胞淋巴细胞500/L500/L时，时，无论无论CHBCHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ARTART），优先选用含有，优先选用含有TDFTDF加加LAMLAM，或，或TDFTDF加恩曲他滨（加恩曲他滨（FTCFTC）的方案
32、（）的方案（A1)A1)特殊人群抗病毒治疗推荐意见特殊人群抗病毒治疗推荐意见特殊人群抗病毒治疗推荐意见特殊人群抗病毒治疗推荐意见推荐意见推荐意见1515：对：对HBsAgHBsAg阳性或阳性或HBV DNAHBV DNA阳性的急性、亚急性和慢加急性阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用肝功能衰竭患者应尽早应用NAsNAs抗病毒治疗，建议选择抗病毒治疗，建议选择ETVETV或或TDFTDF（A1A1）。）。推荐意见推荐意见1616：对：对HBV DNAHBV DNA阳性的阳性的HCCHCC患者建议应用患者建议应用NAsNAs抗病毒治疗，并抗病毒治疗，并优先选择优先选择ETVETV或
33、或TDFTDF治疗（治疗（A1A1）。）。推荐意见推荐意见1717：对于移植前患者：对于移植前患者HBVDNAHBVDNA不可测的不可测的HBVHBV再感染低风险患者再感染低风险患者，可在移植前予，可在移植前予ETVETV或或TDFTDF治疗，术后无需使用治疗，术后无需使用HBIGHBIG（B1B1）。对于移植）。对于移植肝肝HBVHBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAsNAs联合低剂量联合低剂量HBIGHBIG，其中选择，其中选择ETVETV或或TDFTDF联合低剂量联合低剂量HBIGHBIG能更好地抑制肝移植术后乙能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎型肝炎谢谢观看！
