1、癫痫的医学1癫痫的医学2癫痫癫痫 大脑局部大脑局部N N元异常高频放电，并向周元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。发病率约占人群的常脑电图。发病率约占人群的0.5%0.5%。癫痫的医学3癫痫的医学4根据发作时的症状主要分为以下几种类型根据发作时的症状主要分为以下几种类型局限性发作局限性发作大脑局部异常放电且扩散大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作，只至大脑半球某个部位所引起的发作，
2、只表现大脑局部功能紊乱的症状。表现大脑局部功能紊乱的症状。全身性发作全身性发作异常放电涉及全脑，导致异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。突然意识丧失。癫痫的医学5局限性发作局限性发作（1 1）单纯性局限性发作单纯性局限性发作（局灶性癫痫）：为大脑（局灶性癫痫）：为大脑 皮层局部神经细胞群受病理刺激而引起，表现皮层局部神经细胞群受病理刺激而引起，表现 为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽 搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。（2 2）综合性局限性发作综合性局限性发作（精神运动性发作）：主要（精神运动性发作）：
3、主要 表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。（3 3）部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，也部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，也 称先兆。称先兆。癫痫的医学6全身性发作全身性发作1 1、失神性发作失神性发作：分典型和非典型发作。典型发作也称：分典型和非典型发作。典型发作也称小发作小发作，突然意识丧失，动作中断，但不抽搐倒地，突然意识丧失，动作中断，但不抽搐倒地，持续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见持续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见于儿童。非典型者
4、意识丧失发生和休止缓慢，肌张力于儿童。非典型者意识丧失发生和休止缓慢，肌张力改变明显。改变明显。2 2、强直强直-阵挛性发作阵挛性发作（大发作）：病人突然意识丧失，（大发作）：病人突然意识丧失，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，持续数分钟，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，持续数分钟，最后疲劳性昏睡。最后疲劳性昏睡。如连续发作，持续昏迷者，称为如连续发作，持续昏迷者，称为癫痫持续状态癫痫持续状态。3 3、肌阵挛性发作肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于局部。可能遍及全身，也可能限于局部。癫痫的医学7癫痫的医学8抗癫痫药物的作用方式
5、：抗癫痫药物的作用方式：药物作用药物作用抑制放电抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主稳定膜、抑制放电扩散（主要的）要的）用药目的：减少或防止发作。需长期服药。用药目的：减少或防止发作。需长期服药。癫痫的医学9常用抗癫痫药常用抗癫痫药抗癫痫药（抗癫痫药（antiepileptic drugsantiepileptic drugs）发）发展较慢，自发现苯巴比妥后，直到展较慢，自发现苯巴比妥后，直到19381938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。用至今。19641964年发现了丙戊酸钠。近年年发现了丙戊酸钠。近年来，又合成了很多新的药物，仍停留在来，又合成了很
6、多新的药物，仍停留在对症治疗水平。对症治疗水平。癫痫的医学10苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodium）又名大仑丁又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲，为二苯乙内酰脲的钠盐，的钠盐，19081908年合成，开始作为镇静催年合成，开始作为镇静催眠药，眠药，19381938年发现具有抗癫痫作用，是年发现具有抗癫痫作用，是目前常用的抗癫痫药。目前常用的抗癫痫药。癫痫的医学11【药理作用及临床用途】【药理作用及临床用途】抗癫痫抗癫痫 在不引起中枢全面抑制的剂量就能起到在不引起中枢全面抑制的剂量就能起到抗癫痫作用，阻止惊厥症状的发生。抗癫痫作用，阻止惊厥症状的发生。大发作（强直阵挛
7、性发作）和局限性大发作（强直阵挛性发作）和局限性 发作首选发作首选。小发作无效，甚至使病情恶化。小发作无效，甚至使病情恶化。由于作用缓慢，对由于作用缓慢，对癫痫持续状态癫痫持续状态先用苯先用苯巴比妥或地西泮等控制症状，再用苯妥巴比妥或地西泮等控制症状，再用苯妥英钠预防发作及维持治疗。英钠预防发作及维持治疗。癫痫的医学12治疗外周神经痛治疗外周神经痛 对三叉神经痛疗效较对三叉神经痛疗效较好，服药后好，服药后1-21-2天见效，疼痛减轻，发天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对舌咽神作次数减少直至完全消失；对舌咽神经痛也有疗效。该作用与稳定神经细经痛也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜有关。胞
8、膜有关。抗心律失常抗心律失常 与影响心肌细胞膜的电生与影响心肌细胞膜的电生理特性有关，见第理特性有关，见第2222章。治疗室性心章。治疗室性心律失常。律失常。癫痫的医学13【作用机制】【作用机制】阻止异常放电的扩散阻止异常放电的扩散1 1、抑制突触传递的强直后增强（抑制突触传递的强直后增强（PTP PTP）2 2、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如 中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻 止病灶放电向正常组织扩散（阻滞止病灶放电向正常组织扩散（阻滞NaNa+通道，抑制通道，抑制NaNa+内流，导致动作电位不内流，导致动作电位不 易产生）
9、易产生）强直后增强：是指反复高强直后增强：是指反复高频电刺激突触前神经纤维频电刺激突触前神经纤维后，引起突然传递后易化，后，引起突然传递后易化，使突触后膜纤维反应增强使突触后膜纤维反应增强的现象。的现象。癫痫的医学14膜稳定作用膜稳定作用阻断电压依赖性钠通道阻断电压依赖性钠通道 使钠依赖性使钠依赖性 动作电位不能形成，降低兴奋性。动作电位不能形成，降低兴奋性。（主要机制主要机制）阻断电压依赖性钙通道阻断电压依赖性钙通道 阻断阻断L L型和型和N N 型钙通道，抑制型钙通道，抑制Ca2Ca2+内流，阻断突触内流，阻断突触 传递；对传递；对T T型无作用（失神发作无效）。型无作用（失神发作无效）。
10、癫痫的医学15popo吸收慢而不规则（约吸收慢而不规则（约6 61010天起效），天起效），刺激性强，不作肌注；静注用于癫痫持续刺激性强，不作肌注；静注用于癫痫持续 状态。状态。血浆蛋白结合率高（血浆蛋白结合率高（85859090）。）。肝脏代谢，约肝脏代谢，约5%5%原形由肾脏排泄。原形由肾脏排泄。t t1/21/2与血药浓度相关。低于与血药浓度相关。低于10g/ml10g/ml时，时，按恒比消除，按恒比消除，t t1/21/2约约2020小时，超过此浓度小时，超过此浓度 按恒量消除，按恒量消除，t t1/21/2达达6060小时。小时。【体内过程】【体内过程】癫痫的医学16【不良反应】【不
11、良反应】1.1.局部刺激局部刺激碱性强，刺激性大，不肌碱性强，刺激性大，不肌注。口服刺激胃肠道，与食物同服可减注。口服刺激胃肠道，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。选用较粗大的血管。癫痫的医学172.2.与剂量有关的毒性反应与剂量有关的毒性反应 静注过快致心律失常、血压下降。静注过快致心律失常、血压下降。过量致急性中毒，影响小脑过量致急性中毒，影响小脑-前庭功能。前庭功能。10ug/ml 有效控制有效控制;20ug/ml 眩晕、眼球震颤、共济失调等眩晕、眼球震颤、共济失调等;40ug/ml 精神错乱精神错乱;50ug/ml 昏睡
12、、昏迷昏睡、昏迷【不良反应】【不良反应】癫痫的医学183.3.慢性毒性反应慢性毒性反应（1 1）神经系统反应）神经系统反应 眩晕、精神紧张、头痛等。眩晕、精神紧张、头痛等。（2 2）齿龈增生）齿龈增生 长期应用发生率长期应用发生率20%，为胶原代谢，为胶原代谢 改变引起结缔组织增生的结果。口服改变引起结缔组织增生的结果。口服Vc可减轻。可减轻。（3 3）造血系统反应）造血系统反应 久用叶酸缺乏久用叶酸缺乏巨细胞性贫巨细胞性贫 血，抑制叶酸吸收和代谢（抑制二氢叶酸还原血，抑制叶酸吸收和代谢（抑制二氢叶酸还原 酶）。甲酰四氢叶酸预防。酶）。甲酰四氢叶酸预防。（4 4）骨骼系统）骨骼系统 加速加速V
13、it D代谢，长期应用可致低血代谢，长期应用可致低血 钙。必要时应用钙。必要时应用Vit D预防。预防。（5 5）其它反应偶见男性乳房增大，女性多毛症，）其它反应偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结肿大。淋巴结肿大。【不良反应】【不良反应】癫痫的医学194.4.过敏反应及肝功异常过敏反应及肝功异常 皮疹、粒皮疹、粒CC、再、再障、肝损（障、肝损（2-5%2-5%），定期做血常规及肝功），定期做血常规及肝功能检查。如有异常，及早停药。能检查。如有异常，及早停药。5.5.致畸反应致畸反应 孕妇服用可偶致畸胎。如：孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭小头症、智能障碍、斜视、眼
14、距过宽、腭裂等，称裂等，称“胎儿妥因综合征胎儿妥因综合征”。【不良反应】【不良反应】癫痫的医学20【药物相互作用】【药物相互作用】与苯妥英钠竞争血浆蛋白结合部位的药物与苯妥英钠竞争血浆蛋白结合部位的药物：丙戊酸钠、保泰松、磺胺药、水杨酸类、苯二氮卓丙戊酸钠、保泰松、磺胺药、水杨酸类、苯二氮卓类、口服抗凝血药等。类、口服抗凝血药等。肝药酶抑制剂能提高苯妥英钠的血浓度肝药酶抑制剂能提高苯妥英钠的血浓度：氯霉素、：氯霉素、异烟肼等。异烟肼等。肝药酶诱导剂可加速苯妥英钠的代谢肝药酶诱导剂可加速苯妥英钠的代谢：苯巴比妥、：苯巴比妥、卡马西平。卡马西平。本身具有肝药酶诱导作用，能加速皮质类固醇、避本身具有
15、肝药酶诱导作用，能加速皮质类固醇、避孕药等的代谢。孕药等的代谢。癫痫的医学21苯巴比妥苯巴比妥 (phenobarbital)抗癫痫作用的机制与加强中枢内抗癫痫作用的机制与加强中枢内GABA能神经的抑制能力有关能神经的抑制能力有关。选择性选择性抑制病灶的放电抑制病灶的放电，提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，阻止放电向周围脑组织的扩散。阻止放电向周围脑组织的扩散。癫痫的医学22苯巴比妥，又名鲁米那苯巴比妥，又名鲁米那(luminalluminal)对大发作及癫痫持续状态（临床主张用戊对大发作及癫痫持续状态（临床主张用戊巴比妥）效果好，对巴比妥）效果好，对单纯性局限性
16、发作单纯性局限性发作及及神神经运动性发作有效经运动性发作有效，对小发作和婴儿痉挛效对小发作和婴儿痉挛效果差果差。优点起效快，疗效好，毒性低，价格低优点起效快，疗效好，毒性低，价格低廉。廉。缺点缺点 中枢抑制明显中枢抑制明显癫痫的医学23扑米酮扑米酮在体内代谢转化为在体内代谢转化为苯巴比妥苯巴比妥和和苯乙苯乙基丙二酰胺基丙二酰胺。药物原型和。药物原型和2 2个代谢产物均个代谢产物均有抗癫痫作用。有抗癫痫作用。对大发作和局限性发作疗效较好，对精神对大发作和局限性发作疗效较好，对精神运动性发作也有效，但运动性发作也有效，但对小发作无效对小发作无效。不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调不良反应为镇静、
17、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少、血小板减少。减少、血小板减少。扑米酮扑米酮 (primidone)癫痫的医学24卡马西平卡马西平(Carbamazepine)又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂-抑抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。癫痫的医学25【药理作用和临床应用】【药理作用和临床应用】1.1.抗癫痫作用抗癫痫作用：广谱抗癫痫：广谱抗癫痫（1 1）大发作和单纯局限性发作首选）大发作和单纯局
18、限性发作首选（2 2）复合性局限性发作）复合性局限性发作 效好效好（3 3）小发作，效差）小发作，效差（4 4）癫痫并发的精神症状，有效）癫痫并发的精神症状，有效癫痫的医学26【药理作用和临床应用】【药理作用和临床应用】2.2.抗躁狂抑郁作用抗躁狂抑郁作用 锂盐无效的躁狂、抑锂盐无效的躁狂、抑 郁病人应用，副作用少而疗效好。郁病人应用，副作用少而疗效好。3.3.抗中枢性疼痛抗中枢性疼痛 优于苯妥英钠。与稳定优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。细胞膜有关。4.4.抗利尿抗利尿 促进抗利尿激素分泌，用于神促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。经性尿崩症。癫痫的医学27l阻滞阻滞N aN a通道，提高放
19、电兴奋阈值，通道，提高放电兴奋阈值，抑制癫痫灶及其周围神经元放电；抑制癫痫灶及其周围神经元放电；l增强增强GABAGABA在突触后的作用在突触后的作用【作用机制】【作用机制】癫痫的医学28 常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失 调、手指震颤、皮疹、粒细胞减少及血小调、手指震颤、皮疹、粒细胞减少及血小 板减少。板减少。严重时出现骨髓抑制、肝损害。严重时出现骨髓抑制、肝损害。【不良反应】【不良反应】癫痫的医学29乙琥胺乙琥胺(Ethosuximide)失神小发作首选失神小发作首选，其疗效不及氯硝西泮。但，其疗效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性产生少。对其他癫痫无效。
20、副作用少，耐受性产生少。对其他癫痫无效。机制机制抑制抑制T T型钙通道，从而抑制型钙通道，从而抑制3Hz3Hz异常放异常放电的发生。高于治疗浓度时还可抑制电的发生。高于治疗浓度时还可抑制NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，抑制酶，抑制GABAGABA转氨酶。转氨酶。副作用副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，严心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，严重者出现再障。重者出现再障。癫痫的医学30丙戊酸钠丙戊酸钠(Sodium valproate)早年作有机溶剂用，后发现其本身即具早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而
21、且对大多数动物惊厥有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。模型都有效。癫痫的医学31丙戊酸钠丙戊酸钠(Sodium valproate)广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药 是大发作合并小发作时的首选药是大发作合并小发作时的首选药 大发作不及苯妥英钠大发作不及苯妥英钠 小发作优于乙琥胺小发作优于乙琥胺 复杂部分发作似卡马西平复杂部分发作似卡马西平 非典型小发作不及氯硝西泮非典型小发作不及氯硝西泮 对顽固性癫痫可能有效对顽固性癫痫可能有效癫痫的医学32机制：机制：(1)增强脑内增强脑内GABA功能。功能。增强脱羧酶活性，抑制转氨酶活性增强脱羧酶活性，抑制转氨酶活性 +-脱羧酶脱羧酶 转氨酶转氨酶谷氨酸
22、谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛琥珀酸半醛 提高突触后膜对提高突触后膜对GABA 的敏感性的敏感性 稳定细胞膜：抑制稳定细胞膜：抑制Na+通道，阻断通道，阻断T型型 Ca2+通道。通道。丙戊酸钠丙戊酸钠(Sodium valproate)癫痫的医学33较轻，如轻微的胃肠道反应。近年发较轻，如轻微的胃肠道反应。近年发现有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，现有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，已有肝衰竭的死亡少数有肝炎发生，已有肝衰竭的死亡报告。报告。注意丙戊酸钠的药物相互作用问题。注意丙戊酸钠的药物相互作用问题。【不良反应】【不良反应】癫痫的医学34苯二氮卓类苯二氮卓类1.1.地西泮地西泮：
23、是治疗癫痫持续状态的首选药物，：是治疗癫痫持续状态的首选药物，具有显效快、较其他药物安全的优点。静注偶具有显效快、较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。致呼吸抑制。2.2.氯硝西泮氯硝西泮：是这类药物中抗癫痫谱比较广：是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，的药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。性发作、婴儿痉挛也有效果。3.3.硝西泮硝西泮：主要用于癫痫小发作，肌阵挛性：主要用于癫痫小发作，肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。发作及婴儿痉挛等。癫痫的医学35氟桂利嗪氟桂
24、利嗪（flunarizine)钙拮药；各型癫痫钙拮药；各型癫痫，尤大发作、局限性，尤大发作、局限性发作，安全有效；困倦、体重发作，安全有效；困倦、体重抗痫灵抗痫灵（antiepilepsirin)广谱广谱 大发作明显；大发作明显；5HT，少肝、肾、，少肝、肾、造血毒性造血毒性癫痫的医学36拉莫三嗪拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英钠、卡马西平似苯妥英钠、卡马西平阻止阻止VDC-Na+阻止放电阻止放电用于：成人局限性发作的辅助治疗用于：成人局限性发作的辅助治疗与他药合用于难治癫痫。与他药合用于难治癫痫。癫痫的医学37托吡酯托吡酯(topiramate)1995新药新药广谱广谱 局限性发作
25、和大发作局限性发作和大发作动物致癌动物致癌 孕妇慎用孕妇慎用癫痫的医学38癫痫的医学39癫痫的医学40抗癫痫药应用注意抗癫痫药应用注意1.1.根据发作类型选药根据发作类型选药单纯局限性发作单纯局限性发作卡马西平、苯妥英卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠钠、丙戊酸钠失神发作失神发作首选乙琥胺、次选氯硝首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠西泮、丙戊酸钠大发作大发作苯妥英、丙戊酸钠、苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥卡马西平、苯巴比妥癫痫的医学412 2、是否联合用药？、是否联合用药？3 3、长期用药不得突然停药；不随意换药，、长期用药不得突然停药；不随意换药，过渡式换药过渡式换药!；4 4、定期查血象、
26、肝功；、定期查血象、肝功；5 5、致畸、死胎、致畸、死胎抗癫痫药应用注意抗癫痫药应用注意癫痫的医学42抗惊厥药抗惊厥药(Anticonvulsion drugs)惊厥惊厥(convulsion)是由于各种原因（高热、是由于各种原因（高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物中子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物中毒等）引起的中枢神经系统过度兴奋的一毒等）引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，为一临床收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，为一临床急症，需紧急处理。急症，需紧急处理。常用药物：巴比妥类、苯二氮卓类、水合常
27、用药物：巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛、硫酸镁。氯醛、硫酸镁。癫痫的医学43硫酸镁（硫酸镁（magnesium sulfate)特点：特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。给药途径不同，作用性质、用途不同。1.口服：下泻、利胆口服：下泻、利胆 泻药（驱虫、排毒）泻药（驱虫、排毒）十二指肠胆汁引流；十二指肠胆汁引流；2.注射：抗惊厥、降压、注射：抗惊厥、降压、中枢抑制中枢抑制 主要用于子痫（首选）、破伤风等引起主要用于子痫（首选）、破伤风等引起 的惊厥及高血压危象等。的惊厥及高血压危象等。3.局部外用：局部外用：50%高渗溶液湿敷高渗溶液湿敷 消炎消肿。消炎消肿。癫痫的医学44作用机制作用机制
28、神经化学传递和骨骼肌收缩均需神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与。参与。Mg2+与与Ca2+由于化学性质相似，可以特异由于化学性质相似，可以特异性地竞争性地竞争Ca2+受点，拮抗受点，拮抗Ca2+的作用，抑的作用，抑制神经化学递质和骨骼肌收缩，从而使肌制神经化学递质和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛（主要减少了肉松弛（主要减少了Ach的释放的释放)。作用于。作用于血管平滑肌，导致血压下降。同时作用于血管平滑肌，导致血压下降。同时作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。中枢神经系统，引起感觉和意识消失。癫痫的医学45不良反应及防治不良反应及防治静脉注射速度过快或过量致血镁过高，静脉注射速度过快或过量致血镁过高，抑制呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼抑制呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压剧降和心脏停跳而死亡。吸抑制、血压剧降和心脏停跳而死亡。腱反射消失常为呼吸抑制的先兆，因此，腱反射消失常为呼吸抑制的先兆，因此，连续用药时应经常检查腱反射。连续用药时应经常检查腱反射。中毒解救中毒解救：钙剂，：钙剂，iv 慢注。慢注。癫痫的医学46癫痫的医学47
